Epstein–Barr virüsü ile ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar - Epstein–Barr virus-associated lymphoproliferative diseases

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar
Diğer isimler	EBV ile ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar
uzmanlık	Hematoloji , onkoloji , Bulaşıcı hastalık , viroloji
nedenler	Epstein Barr Virüsü

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar ( EBV ile ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar veya EBV+ LPD olarak da adlandırılır ), bir veya daha fazla lenfoid hücre türünün (bir tür beyaz kan hücresi ), yani B hücreleri , T hücreleri , NK hücreleri ve histiositik-dendritik hücreler , Epstein-Barr virüsü (EBV) ile enfekte olur . Bu, enfekte olmuş hücrelerin aşırı derecede bölünmesine neden olur ve çeşitli kanserli olmayan, kanser öncesi ve kanserli lenfoproliferatif bozuklukların (LPD'ler) gelişimi ile ilişkilidir . Bu LPD'ler, EBV ile ilk enfeksiyon sırasında meydana gelen iyi bilinen bozukluğu, enfeksiyöz mononükleozu ve daha sonra meydana gelebilecek çok sayıda müteakip bozukluğu içerir. Virüs genellikle bu LPD'lerin gelişiminde ve/veya ilerlemesinde rol oynar, ancak bazı durumlarda "masum" bir seyirci olabilir , yani hastalıkta bulunur, ancak hastalığa katkıda bulunmaz.

EBV ile ilişkili LPD'ler, EBV ile ilişkili hastalıkların bir alt kategorisidir . EBV enfeksiyonu ile ilişkili vakaların önemli yüzdelerine sahip olan LPD olmayanlar (bkz. Epstein-Barr virüs enfeksiyonu ) , multipl skleroz ve sistemik lupus eritematozusun immün bozukluklarını ; mide kanserleri , yumuşak doku sarkomları , leiomyosarkom ve farklılaşmamış nazofaringeal kanser gibi maligniteler ; Alice Harikalar Diyarında sendromunun çocukluk çağı bozuklukları ; ve akut serebellar ataksi .

Dünya nüfusunun yaklaşık %95'i EBV ile enfektedir. İlk enfeksiyon sırasında virüs, enfeksiyöz mononükleoza neden olabilir, yalnızca küçük , spesifik olmayan semptomlara neden olabilir veya hiçbir semptom göstermeyebilir . Bundan bağımsız olarak, virüs , konakçısında bir gecikme aşamasına girer ve enfekte olmuş birey, ömür boyu asemptomatik bir EBV taşıyıcısı haline gelir . Haftalar, aylar, yıllar veya on yıllar sonra, bu taşıyıcıların küçük bir yüzdesi, özellikle immün yetmezliği olanlar , bir EBV+ LPD geliştirir. Dünya çapında, EBV enfeksiyonu tüm kanserlerin %1 ila %1.5'i ile ilişkilidir. Bu EBV ile ilişkili kanserlerin büyük çoğunluğu LPD'dir. EBV+ LPD'nin malign olmayan, premalign ve malign formlarının dünya sağlığı üzerinde büyük etkisi vardır.

Burada bildirilen LPD sınıflandırması ve isimlendirmesi, 2016 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan revizyonları takip etmektedir . Bu sınıflandırma, EBV+ LPD'yi beş kategoriye ayırır: EBV ile ilişkili reaktif lenfoid proliferasyonlar, EBV ile ilişkili B hücre lenfoproliferatif bozukluklar, EBV ile ilişkili NK/ T hücresi lenfoproliferatif bozukluklar, EBV ile ilişkili immün yetmezlik ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar ve EBV ile ilişkili histiositik-dendritik bozukluklar.

patofizyoloji

EBV+ LPD'de yer alan lenfoid hücreler

B hücrelerinin normal olgunlaşması için "germinal merkez modelinde", saf B hücreleri , lenf düğümlerinin ve diğer lenfoid dokuların germinal merkezlerine girer ve fonksiyonel antikorlar üretmek için yetkin hale gelme sürecinde, lenfoblastlara , sentroblastlara , sentrositlere , hafızaya olgunlaşır. B hücreleri ve nihayetinde plazma hücreleri . Bu olgunlaşma sırasında, B hücreleri, immünoglobulin genlerini birçok bölgede yeniden düzenler . EBV tarafından istila edilen ilk lenfoid hücre tipi, naif B hücresidir. Bu istilayı takiben virüs, bu hücrenin bu olgunlaşma aşamaları boyunca ilerlemesini kontrol eden genleri ifade eder; enfekte ettiği saf B hücresini: bu aşamalardan herhangi birinde olgunlaşmayı durdurmaya; konakçının bağışıklık sistemi tarafından enfekte hücre olarak saptanamaz hale gelir ; aşırı çoğalmak; ve B hücre tabanlı bir LPD'ye dönüşür. Virüs ayrıca başlangıçta enfekte ettiği B hücresinden de çıkabilir; T- veya NK hücrelerini istila eder; ve bu hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmesini önlemesine, çoğalmasına ve T veya NK hücre bazlı bir LPD'ye ilerlemesine neden olur. EBV ile enfekte olabilen T hücreleri, doğal öldürücü T hücreleri (NK hücreleri), Gamma delta T hücreleri (γδ T hücreleri), sitotoksik T hücreleri (CTL), yardımcı T hücreleri ( _Th hücreleri) ve foliküler B yardımcı T hücreleridir. hücreler (T _FH hücreleri). EBV'nin bir dendritik-histiyositik hücre (yani foliküler dendritik hücre ) enfeksiyonunu nasıl oluşturduğu belirsizdir. Foliküler dendritik hücreler, lenfoid hücrelerden ziyade bağ dokusudur. Bununla birlikte, EBV'nin B hücrelerine girmek için kullandığı CD21 (kompleman reseptörü tip 2 olarak da bilinir) olan bir yüzey membran reseptörüne sahiptirler. EBV, bu CD21 giriş yolu yoluyla foliküler dendritik hücreleri istila etmek için enfekte B hücrelerinden kaçabilir. Bununla birlikte, EBV'nin, enfekte olmuş lenfoid hücresini, belirgin bir foliküler dendritik hücreye olgunlaşmaya yönlendirebileceği de düşünülmektedir.

Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu

Epstein-Barr virüsü (insan herpes virüsü 4 olarak da adlandırılır) , Grup I çift sarmallı DNA virüslerinin Herpes ailesine aittir . Enfekte bir bireyin ağız/burun salgılarından enfekte olmayan bir bireyin ağız boşluğuna transfer yoluyla yayılır . Ağız boşluğuna girdikten sonra, virüs yeni enfekte olmuş bireyin ağız mukozasını kaplayan epitel hücrelerini istila eder, çoğalır, litik fazını onda kurar ve parçalar (yani açılır) . Serbest kalan virüs daha sonra submukozal lenfoid dokuda, örneğin bademcikler veya adenoidlerde bulunan saf B hücrelerini istila eder . Burada, ya diğer lenfoid hücreleri enfekte etmesine izin veren bir litik faz kurar ya da litik döngüyü baskılayan ve dört gecikme fazından birini empoze eden genleri ifade eder. Başlangıçta virüs , EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A ve -2B ve BART genleri tarafından kodlanan nükleer proteinleri eksprese ederek gecikme III'ü oluşturur ; LMP-1, -2A ve 3A genleri tarafından kodlanan hücre yüzeyi membran proteinleri ; ve EBER-1 ve EBER-2 genleri tarafından kodlanan mikroRNA'lar . Bu genlerin ürünleri ölümsüzleşir, büyümeyi ve hayatta kalmayı destekler ve enfekte B hücresinin olgunlaşmasını düzenler. Bununla birlikte, bazı gecikme III genlerinin ürünleri (özellikle viral hücre yüzeyi proteinleri), enfekte olmuş hücreyi, konağın bağışıklık sistemi tarafından saldırıya açık hale getirir. Virüs, gecikme genlerinin ekspresyonunu EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , bazı BART'lar ve iki EBER ile sınırlayarak bunu önler. Gen ekspresyonunun bu Latency II modeli, enfekte olmuş hücrelerin ölümsüzleşmesini ve çoğalmasını sürdürür, hücrelerin bağışıklık gözetiminden kaçmasına yardımcı olur ve onları hafıza B hücrelerine farklılaşmaya (yani olgunlaşmaya) zorlar . EBV, yalnızca EBNA1 ve iki EBER genini eksprese ederek enfekte olmuş bellek B hücrelerinde bir Gecikme I durumu oluşturabilir ve sürdürebilir . İkinci genlerin ürünleri, virüsü çoğunlukla uyku halinde tutar. Son olarak, EBV sadece EBER genlerini ifade ederek bir Gecikme 0 fazı kurabilir ve sürdürebilir . Gecikme 0'da EBV, tamamen uykuda, üremeyen virüsler olarak bellek B hücrelerindedir, ancak bunda, diğer tüm gecikme evrelerinde olduğu gibi, litik evresine dönebilir. Aşağıdaki tablo, EBV gecikme genlerinin eylemleri hakkında daha fazla bilgi verir.

EBV ürünü	gecikme	İşlev
EBNA-1	III, II, ben	Viral genomun replikasyonunu teşvik edin; enfekte olmuş hücrenin, virüsün gecikme aşamalarını düzenleyen nükleer ve yüzey zar proteinlerinin ifadesini kontrol eder.
EBNA-2	III	Virüsün LMP geninin ve enfekte hücrenin ~300 geninin (örneğin MYC proto-onkogen ) ekspresyonunu indükler ve bu hücrenin proliferasyonunu, hayatta kalmasını ve malignitesini destekler; Bu hücrenin malign transformasyonu için gereklidir .
EBNA-3A	III	Enfekte hücrenin p16 INK4a proteininin ekspresyonunu baskılayarak çoğalmasını teşvik eder; enfekte olmuş hücrenin BCL2L11 proteininin ekspresyonunu baskılar, böylece bu hücrenin hayatta kalmasını desteklemek için apoptozu inhibe eder.
EBNA-3B	III	Enfekte hücrenin çoğalmasını engeller; lenfoid hücreleri enfekte hücresine çeker ; enfekte olmuş hücrenin genlerinin promotörlerini etkisiz hale getirir, böylece bu hücrenin konakçının bağışıklık sisteminden daha fazla kaçmasına ve habis hale gelmesine neden olur.
EBNA-3C	III	Enfekte hücrelerin malign transformasyonu için gereklidir; EBNA-3A ile birlikte, enfekte olmuş hücrenin p16 INK4a ve BCL2L11 proteinlerini baskılayarak sırasıyla bu hücrenin proliferasyonunu teşvik eder ve apoptozunu baskılar ; Sorununuz hücre döngüsü kontrol noktası , enfekte hücre içinde proliferasyonunu veya üretken olmayan hücre döngüsü durumunda kilitleme teşvik etmek için G 1 .
EBNA-LP	III	Virüsün hayatta kalmasını desteklemek için enfekte olmuş hücrelerin doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin üstesinden gelir ; EBNA-2 ile enfekte olmuş hücrelerinin malign dönüşümünü teşvik etmek için hareket eder.
LMP-1	III, II	Enfekte hücrenin NF-κB ve BCL2 proteinlerinin ekspresyonunu indükler, böylece bu hücrelerin apoptozunu bloke eder ve proliferasyonunu uyarır; enfekte hücrenin olgunlaşmasını düzenler.
LMP-2A	III, II	EBV'nin litik döngüsünün oluşmasını engeller; enfekte hücrenin AKT ve B hücresi reseptör proteinlerini uyarır, böylece bu hücrenin apoptozunu bloke eder ve hayatta kalmasını ve çoğalmasını teşvik eder.
LMP-2B	III, II	Virüsün LMP-2A proteininin EBV'nin litik döngüsünü oluşturma yeteneğini inhibe eder; enfekte olmuş konakçı hücrenin AKT ve B hücresi reseptör proteinlerini uyarır, böylece bu hücrenin apoptozunu bloke eder ve hayatta kalmasını ve çoğalmasını teşvik eder.
BART mikroRNA'ları	III, II, ben	Bol miktarda ifade edilse de, BART mikroRNA'ların işlevleri belirsizdir; enfekte olmuş hücrenin enfekte olmamış T ve NK hücreleri tarafından saldırıdan kaçınmasına yardımcı olabilir veya enfekte olmuş hücrenin çoğalmasını teşvik etmek için çentik sinyal yolunu değiştirebilir; EBV ile indüklenen B hücresi ölümsüzleştirme veya malign transformasyon için gerekli değildir.
EBER1/2 nükleer RNA'lar	III, II, I, 0	Tüm gecikme aşamalarında EBV ile enfekte olmuş hücreler tarafından bol miktarda eksprese edilir; enfekte hücrenin interlökin 10 üretmesine neden olur , bu hücrenin çoğalmasını ve konak sitotoksik T hücrelerinin saldırısından kaçınmasını teşvik edebilir; enfekte hücrede apoptozu bloke edebilir .

EBV ile ilişkili reaktif lenfoid proliferasyonlar

EBV ile ilişkili reaktif lenfoid proliferasyonlar, B hücrelerinin veya NK/T hücrelerinin EBV enfeksiyonuna açık bir reaksiyon olarak çoğaldığı bir dizi bozukluktur. Genellikle kendi kendini sınırlayan, habis olmayan bozukluklardır, ancak habis bir lenfoproliferatif hastalığa ilerleme olasılığı değişkendir.

Epstein-Barr virüsü pozitif reaktif lenfoid hiperplazi

EBV-pozitif reaktif lenfoid hiperplazi (veya EBV-pozitif reaktif lenfoid proliferasyon), iyi huylu bir lenfadenopati şeklidir , yani şişmiş, genellikle ağrılı lenf düğümleridir . Bozukluk, yıllar önce EBV ile enfekte olmuş yaşlı bireylerin lenfoid dokusunda ortaya çıkan histolojik bulgulara dayanmaktadır . Herhangi bir yaştaki immün yetmezlikli bireyler de bozukluğa maruz kalabilir. İmmünolojik olarak normal bireylerde histolojik bulgular, ekstrafoliküler veya nadiren normal veya minimal hiperplastik lenf nodlarının foliküler bölgesinde yer alan küçük B hücrelerinin varlığını içerir . Bu hücreler genellikle EBV+'dır, EBER viral genlerini eksprese eder ve virüsü gecikme I veya II fazında taşır. Bu hücreler kemik iliğinde de oluşabilir . Çünkü hastalığın immün yetmezliği, bireyler immünosüpresif ilaçlar veya yaşlılık immunosenescence etkilenen bir düğüm daha belirgin hiperplazi, EBV + hücrelerin yüksek sayılar gösterebilir ve daha dissemine bozukluk polimorfik lenfoproliferatif bozukluk olarak adlandırılan. Bu bozukluklar hemen hemen her zaman kendiliğinden düzelir, ancak çok nadir durumlarda aylar veya yıllar içinde ilerleyerek yaşlılarda EBV+ Hodgkin lenfoma veya EBV+ diffüz büyük B hücreli lenfoma gelişir .

Epstein-Barr virüsü pozitif bulaşıcı mononükleoz

Enfeksiyöz mononükleoz (IM), vakaların ~%90'ında EBV'den kaynaklanır; kalan vakalara insan sitomegalovirüsü , adenovirüs veya toksoplazma neden olur . HIV , kızamıkçık ve Hepatit virüsleri A, B ve C, IM'ye benzeyen bir hastalık üretebilir. Akut EBV enfeksiyonu, <5 yaşındaki çocuklarda genellikle asemptomatik veya hafiftir, oysa ergenlerin ve yetişkinlerin %25-75'inde enfeksiyondan sonra belirgin IM gelişir. IM'nin belirti ve semptomları EBV enfeksiyonundan sonraki haftalar içinde ortaya çıkar. Çoğu vaka, kendi kendini sınırlayan grip benzeri bir hastalık veya hafif ila orta dereceli ateş, boğaz ağrısı, baş ve boyundaki genişlemiş, ağrılı lenf düğümleri ve/veya genişlemiş bir dalak hastalığını içerir . Bu belirtiler genellikle 6 hafta içinde azalır. Daha ciddi vakalar 6 haftadan uzun sürer ve hepatit , anemi , trombositopeni , hemofagositoz , meningoensefalit , miyokardit , perikardit , pnömonit , parotit , pankreatit gibi nadir fakat ciddi komplikasyonlara eşlik edebilir ve nadir fakat aşırı derecede ciddi vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar olabilir. gibi kopma veya dalak veya hemofagositik lymphohisiocytosis (HLH) gibi diğer LPD, hastalığa geçişler, kronik aktif EBV (CAEBV) veya lenfoma.

Enfeksiyonun akut fazı sırasında, bireyler genellikle ağız/burun salgılarında yüksek düzeyde enfektif EBV'ye ve ayrıca yüksek kan seviyelerine sahip EBV'ye, atipik lenfositlere, CD8 T hücrelerine ve hafıza B hücrelerine sahiptir (ikinci hücrelerin %50'ye kadarı EBV+'dır) . Bademcikler , bu durumlarda, servikal lenf bezi hiperplazik ve normal görünen lenfositlerin karışımlarını içeren aktif lenfositler , plazma hücreleri ve Reed-Sternberg benzeri hücrelerin . Bu normal görünen ve aktive edilmiş B hücrelerinin çoğu ve dokunun T ve NK hücrelerinin küçük bir yüzdesi EBV+'dır ve virüs latent fazlardan ziyade çoğunlukla litik döngüsündedir. Hafif İM vakalarının tanısı sıklıkla gözden kaçmakta veya klinik ve rutin laboratuvar bulgularına dayanılarak konulmaktadır. Bu vakaların yanı sıra asemptomatik ve daha şiddetli EBV enfeksiyonu vakaları, ilk enfeksiyon döneminde Epstein-Barr virüsü, EBV viral-kapsid antijenine karşı IgM antikoru (VCA-IgM), IgG antikoru bulunarak kesin olarak EBV ile ilişkili olarak teşhis edilir. Kanda VCA (IgG-VCA) ve EBV viral-kapsid antijenine (EBNA1-IgG) karşı IgG antikoru ve/veya ağız/burun salgılarında EBV bulunması. Komplike olmayan EBV+ IM tedavisine ilişkin kontrollü çalışma yoktur. Kısa süreli kortikosteroid ilaçları genellikle solunum yolu tıkanıklığı, otoimmün reaksiyonlar (örn. otoimmün anemi veya trombositopeni ) veya hastalığın diğer komplikasyonları olan hastalara reçete edilir . Bunların ve en şiddetli IM vakalarının tedavisi genellikle her bir komplikasyon tipinin spesifik özelliklerine yönelik rejimleri kullanır.

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili hemofagositik lenfohistiyositoz

Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), sistemik bir inflamatuar veya aşırı durumlarda baskın sitokin fırtınası durumu ile karakterize nadir bir hastalıktır . Benign histiyositlerin , makrofajların ve lenfositlerin patolojik proliferasyon ve aktivasyonu ile birlikte bu hücreler tarafından proinflamatuar sitokinlerin aşırı salınımından kaynaklanır . HLH'nin iki farklı türü vardır. Birincil HLH (aynı zamanda genetik veya ailesel HLH olarak da adlandırılır), sitotoksik T ve/veya NK hücrelerinin EBV ile enfekte olanlar gibi hedeflenen hücreleri öldürmek için kullandığı genlerdeki fonksiyon kaybı (yani inaktive edici) mutasyonlardan kaynaklanır . Bunlar, UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 ve LYST genlerindeki, bu hücrelerin toksik proteinleri hedeflenen hücrelere boşaltması için gereken elementleri kodlayan mutasyonları; bu toksik proteinlerden birini, perforin 1'i kodlayan PFP genindeki mutasyonlar ; ve sitotoksik T ve/veya NK hücrelerinin gelişimi, hayatta kalması ve/veya diğer hücre öldürme işlevleri için gerekli proteinleri kodlayan SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 ve MAGT1 genlerindeki mutasyonlar.

İkincil HLH , birincil HLH gibi, aynı zamanda bağışıklık sisteminin EBV ile enfekte hücrelere saldırma yeteneğini de zayıflatan habis ve habis olmayan hastalıklarla ilişkilidir ve bu hastalıklar tarafından desteklendiği düşünülmektedir . Sekonder HLH ile ilişkili malign bozukluklar arasında T hücreli lenfoma , B hücreli lenfoma , akut lenfositik lösemi , akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom bulunur . Sekonder HLH ile ilişkili habis olmayan bozukluklar şunları içerir: jüvenil idiyopatik artrit , jüvenil Kawasaki hastalığı , sistemik lupus eritematozus , Still hastalığının jüvenil başlangıçlı ve yetişkin başlangıçlı formları ve romatoid artrit gibi otoimmün bozukluklar ; şiddetli kombine immün yetmezlik , DiGeorge sendromu , Wiskott-Aldrich sendromu , ataksi telenjiektazi ve diskeratoz konjenita gibi immün yetmezlik bozuklukları ); ve EBV, sitomegalovirüs , HIV/AIDS , bakteri , protozoa ve mantarların neden olduğu enfeksiyonlar . Sekonder HLH ayrıca kemik iliği veya diğer organ transplantasyonu gibi iyatrojenik nedenlerden de kaynaklanabilir ; kemoterapi; veya bağışıklık bastırıcı maddelerle tedavi; Tüm HLH vakaların% 33, ~ Asya HLH vakaların% 75'inde ve mutasyonlardan kaynaklanır HLH vakaların yaklaşık% 100 Hakkında SH2D1A (bkz lymphoproliferatgive hastalık türünü 1 X'e bağlı ilişkilidir ve tetiklenir düşünce ya, EBV tarafından teşvik) enfeksiyon. Bu vakalara Epstein-Barr virüsü pozitif hemofagositik lenfohistiyositoz (EBV+ HLH) adı verilir. EBV+ HLH'de virüs B hücrelerinde bulunabilir, ancak esas olarak sitotoksik T hücreleri de dahil olmak üzere NK ve T hücrelerini enfekte eder. Virüs, sitotoksik T hücrelerinin diğer EBV ile enfekte olmuş hücreleri öldürme yeteneğinde kusurlara neden olur ve onların pro-inflamatuar sitokinleri aşırı üretmelerine neden olur. Bu sitokinler histiyosit ve makrofaj gelişimini, aktivasyonunu, çoğalmasını ve sitokin üretimini uyarır. Bu sitokinlerin aşırı salınımı (örn. tümör nekroz faktörü-α , interferon-y , Interlökin 1 beta , interlökin 18 ve CXCL9 ) sistemik ve sıklıkla ezici bir inflamatuar duruma neden olur.

Birincil HLH en sık 4 yaşın altındaki Asyalılarda görülürken, ikincil HLH en sık daha büyük çocuklarda ve çeşitli ırklardan yetişkinlerde görülür. Tipik olarak, bozukluk ateş, dolaşımdaki beyaz kan hücrelerinin ve/veya trombositlerin sayısında azalma , karaciğer ve/veya dalak büyümesi, hepatitin klinik kanıtı ve/veya sinirlilik, bilinç düzeyinde azalma, nöbetler gibi merkezi sinir sistemi rahatsızlıkları ile kendini gösterir. menenjit (yani boyun sertliği, fotofobi ve baş ağrısı), bozulmuş kraniyal sinir fonksiyonu, hemipleji , ataksi (yani karmaşık kas hareketlerinin zayıf koordinasyonu) ve azalmış kas tonusu. Laboratuvar çalışmaları anormal karaciğer fonksiyon testleri , düşük kan fibrinojen seviyeleri, bozulmuş kan pıhtılaşması ve yüksek seviyelerde kan ferritin , trigliseritler , çözünür interlökin-2 reseptörü ve EBV+ HLH vakalarında dolaşımdaki EBV'yi göstermektedir. Sonraki vakalarda, lenfatik , kemik iliği, karaciğer, nöronal ve diğer ilgili dokuların histolojik incelemesi, küçük EBV+ T hücrelerinin, dağınık küçük EBV+ B hücrelerinin, reaktif histiyositlerin, reaktif makrofajların ve vakaların ~%70'inde infiltrasyonlar gösterir. , hemofagositoz , yani eritrositlerin, lökositlerin, trombositlerin ve/veya bunların öncü hücrelerinin histiyositler ve makrofajlar tarafından yutulması. (HLH tanısı için hemofagositoz kanıtı kritik değildir.) Enfekte lenfositlerdeki EBV, herhangi bir latent fazdan ziyade litik döngüsündedir. Histiosit Derneği (2004) tarafından geliştirilen HLH tanısıyla uyumlu kriterler, aşağıdaki 8 belirti veya semptomdan 5'inin bulunmasını içerir: ateş ≥38.5 °C; splenomegali ; Aşağıdakilerden herhangi birinin düşük kan seviyeleri, hemoglobin (<10 mg/L), trombositler (<100.000/μL) veya nötrofiller <1.000/μl; Aşağıdakilerden biri veya her ikisi, kanda açlık trigliserit seviyeleri >265 mg/dL veya fibrinojen seviyeleri <150 mg/dL; lenfoid dokuda hemofagositoz; kan hücresi izolatları üzerinde in vitro test edildiği gibi düşük veya yok NK hücre aktivitesi; yüksek kan ferritin seviyeleri; ve yüksek kan seviyeleri veya çözünür IL-2 reseptörü. EBV-associatec hastalığını teşhis etmek için kan veya ilgili dokuların T hücrelerinde EBV bulgusu gereklidir.

1994'ten önce, HLH için kullanılan tedaviler, terapötik müdahalelere ~%10'luk ortalama yanıt oranları ve ~12 aylık medyan sağkalım süreleri ile genellikle başarısızdı. 1994 yılında Histiosit Derneği , yanıt oranını %70'e yükselten bir deksametazon + etoposid ilaç rejimi oluşturdu . Bu rejim, puls metilprednizolonun tercih edilen tedavi olduğu makrofaj aktivasyon sendromu olan hastalar dışında, EBV+ HLH için indüksiyon tedavisi olarak özellikle küçük çocuklarda primer HLH için şu anda önerilmektedir . Yanıt oranları, küçük çocuklarda yetişkinlerden ve ikincil hastalıktan ziyade birincil hastalıkta biraz daha yüksektir. İndüktif tedaviyi takiben , özellikle primer HLH'li vakalarda, düşük yoğunluklu şartlandırma rejiminden önce gelen allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu seçici olarak kullanılmıştır ve erken sonuçlar bir miktar başarı bildirmiştir. EBV+ HLH'nin yönetimi, ikincil HLH'nin diğer nedenlerine göre daha az başarılı olmuştur. Özellikle dirençli veya tekrarlayan hastalık durumlarında HLH'ye yönelik yeni yaklaşımlar arasında antitimosit globulin kullanımı , DEP rejimi (yani lipozomal doksorubisin , etoposid, metilprednizolon ), bir anti- interferon gama monoklonal antikor ve özellikle EBV+-HLH, rituksimab .

Kronik aktif Epstein-Barr virüs enfeksiyonu

Kronik aktif Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu (CAEBV) (T ve NK hücrelerinin kronik aktif EBV enfeksiyonu, sistemik form olarak da adlandırılır) çocuklarda ve daha az sıklıkla yetişkinlerde görülen nadir bir LPD'dir. CAEBV, şiddetli, kalıcı enfeksiyöz mononükleoz (IM) formu veya semptomatik (yani IM) veya asemptomatik bir EBV enfeksiyonundan aylar veya yıllar sonra gelen şiddetli bir LPD bozukluğu olarak ortaya çıkar. Bozukluğun tanı ölçütleri olan karakteristik bulgular şunlardır: 1) bulaşıcı mononükleozdakine benzer belirtiler ancak >3 ay sürer; 2) yüksek kan EBV DNA seviyeleri (yani toplam DNA'nın mg'ı başına >25 viral kopya); 3) organ hastalığının histolojik kanıtı; 4) etkilenen bir organ veya dokuda EBV RNA'nın (örneğin bir EBER ) varlığı; ve 5) bilinen bir immün yetmezlik, malignite veya otoimmün bozukluğu olmayan kişilerde bu bulguların ortaya çıkması. CAEBV'nin diğer semptomları arasında kalıcı veya aralıklı ateş, lenf düğümlerinde, dalakta ve/veya karaciğerde büyüme, şiddetli sivrisinek ısırığı alerjisi, döküntüler, herpes virüsü benzeri cilt kabarması, ishal ve üveit bulunur . Bozukluk, birkaç yıl içinde ilerleme olmaksızın uzayan bir seyir alabilir veya Hemofagositoz (yani kan hücrelerinin histiyositler tarafından yutulması ), miyokardit , karaciğer yetmezliği, interstisyel pnömoni veya bağırsak yırtılması gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonlarla birlikte fulminan bir seyir izleyebilir . CAEBV, agresif NK hücreli lösemi, NK/T hücreli lösemi veya periferik T hücreli lenfoma gibi kötü huylu bir EBV+ T hücreli LPD tipine ilerleyebilir.

Bozukluk EBV+ T, NK veya nadiren B hücrelerini içerebilir. EBV+ T ve NK hücre ile ilişkili hastalıkta, CAEBV'den etkilenen dokular genellikle maligniteyi düşündürmeyen bir histoloji sergiler: lenf düğümlerinde hiperplazi , fokal nekroz ve küçük granülom alanları bulunur ; Dalak Şekil atrofiye arasında , beyaz pulpa sıkışık olan kırmızı pulp ; karaciğer, portal vaskülatür ve sinüsler çevresinde küçük lenfositlerin infiltrasyonlarını içerir; akciğer ve kalpte sırasıyla interstisyel pnömonit ve viral miyokardit için tipik bulgular vardır . Eritrofagositoz (yani histiyositler tarafından kırmızı kan hücrelerinin yutulması ) sıklıkla kemik iliği, dalak ve/veya karaciğerde meydana gelir. Bu dokulardaki başlıca EBV+ hücreleri, vakaların ~%59'unda T hücreleri, ~%40'ında hem T- hem de NK hücreleri ve vakaların ~%2'sinde B hücreleridir. EBV+ B hücre vakalarında ilgili lenfoid dokular çoğalan İmmünoblastlar (yani aktive B hücreleri), plazma hücreleri ve Reed-Sternberg-lide hücreleri içerir . CAEB'deki EBV+ hücreleri öncelikle LMP1, LMP2 ve EBNA1 viral proteinlerini ve EBER mikroRNA'larını eksprese eder, bu da virüsün latans II fazında olduğunu gösterir. CAEBV gelişiminin altında yatan mekanizma belirsizdir. Bununla birlikte, CAEBV'li hastalarda , hemofagositik lenfohistiyositozda görülen aynı sitokinlerin (yani IL-1β , IL-10 ve IFNy ) yüksek kan seviyeleri ile hiperinflamatuar bir duruma sahiptir. Ayrıca, hastalık Doğu Asyalılar için güçlü bir ırksal tercihe sahiptir. Bu ilişkiler, hastalığın gelişiminde rol oynayan güçlü genetik yatkınlıklar olduğunu ve bu gelişmenin, inflamatuar sitokinlerin T- ve/veya NK hücre üretimi tarafından yönlendirildiğini düşündürür.

Başlangıçta, CAEBV alevlenmeler ve iyileşmelerle nispeten sakin bir seyir izleyebilir. Bununla birlikte, hastalık neredeyse her zaman tek veya çoklu organ yetmezliği gibi ölümcül komplikasyonlar geliştirir. Japonya'daki çalışmalara dayanan mevcut öneriler, CAEBV tanısı alan hastaların, yoğun 3 aşamalı ardışık rejimle hastalıklarının erken evrelerinde tedavi edilmesini önermektedir: 1) immünoterapi ( prednizolon , siklosporin A ve etoposid ; 2) sitoredüksiyon ( vinkristin , siklofosfamid , pirarubisin ve prednizolon veya alternatif olarak prednizolon ve siklosporin A); ve 3) yeniden yapılandırma: önce azaltılmış yoğunlukta ilaç koşullandırması (yani etoposid ve sitozin arabinosid, ardından fludarabin , melfalan , anti-timosit globulin , metilprednizolon ve etoposid) ile başlayan allojenik hematopoietik kök hücre nakli . Bu rejimi alan hastalar olağandışı yüksek 3 yıllık olaysız ve >%87'lik genel sağkalım oranları elde etti. Bu olaysız ve genel sağkalım oranlarının ne kadar sürdüğünü belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Şiddetli sivrisinek ısırığı alerjisi

Şiddetli sivrisinek ısırığı alerjisi (SMBA), esas olarak genç Doğu Asyalılarda (ortalama yaş 6.7) görülen nadir bir hastalıktır. Çoğu durumda, EBV+ NK hücre tipinin CAEBV enfeksiyonunun bir belirtisidir: CAEBV'li tüm bireylerin ~%33'ü bu alerjiyi geliştirir. SMBA'nın ayrıca nadir EBV pozitif Hodgkin hastalığı, hidroa aşı, agresif NK hücreli lösemi (agresif NK hücreli lösemi/lenfoma olarak da adlandırılır) ve ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tipte meydana geldiği bildirilmiştir. kronik lenfositik lösemi ve mantle hücreli lenfoma gibi EBV negatif LPD'de olduğu gibi . EBV+ SMBA bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur. En iyi çalışılan veya bozukluğa yatkınlık olan CAEV'de SMBA, sivrisinek ısırığı bölgesinde cilt kızarıklığı, şişme, ülser, nekroz ve/veya yara izi gelişimi ile karakterize edilir . Buna genellikle ateş ve halsizlik eşlik eder ; genişlemiş lenf düğümleri, karaciğer ve/veya dalak; karaciğer fonksiyon bozukluğu; hematüri; ve proteinüri. Etkilenen kişilerde kandaki immünoglobulin E ( cildin ve diğer dokuların tip I aşırı duyarlılık reaksiyonlarının gelişiminde önemli bir rol oynar ) ve EBV+ NK hücreleri artmıştır . Daha ciddi vakalarda, bozukluk hemofagositoz , NK/T hücreli lenfoma veya agresif NK hücreli lösemi ile komplike hale gelir . Teşhis olarak, deri lezyonları epidermiste ve deri altı dokuda sızan NK hücreleri gösterir ve bu hücrelerin küçük bir kısmı virüs latent II fazındayken EBV+'dır. Bu lezyonlarda çok yüksek yoğunlukta EBV+ NK hücreleri, bozukluğun NK/T hücreli lenfoma veya NK hücreli lösemiye ilerlediğini düşündürür. Bozukluğun etiyolojisi belirsiz olmakla birlikte, sivrisinek tükürük bezi alerjenik proteinlerinin, latent olarak enfekte olmuş NK hücrelerinde EBV'nin yeniden aktivasyonunu tetiklediği düşünülmektedir. Yeniden etkinleştirme üzerine, LMP1 gibi EBV genleri, ölümsüzleşmeyi, çoğalmayı ve bazı durumlarda EBV yeniden etkinleştirilen NK hücrelerinin malignitesini indükleyen ürünleri ifade eder. SMBA için en iyi tedavi belirsizliğini koruyor. Hafif ve açıkça komplike olmayan vakalar, cilt tahrişi, ateş ve halsizlik gibi semptomların giderilmesine odaklanarak konservatif olarak tedavi edilebilir. Bununla birlikte, hemofagositoz, NK/T hücreli lenfoma veya agresif NK hücreli lenfoma gelişimi gibi CAEFV'nin önemli komplikasyonlarının kanıtı olan vakalar, bu komplikasyonlara yönelik kemoterapötik rejimlerin kullanımını desteklemektedir. Eşzamanlı agresif CAEBV'nin açık kanıtı ile ilişkili EBV+ SMBA vakaları, CAEBV'yi tedavi etmek için kullanılan 3 aşamalı rejim tarafından göreceli başarı ile tedavi edilmiştir. Belirgin bir predispozan hastalığı olmayan ancak daha sonra CAEBV geliştiren kişilerde nadir SMBA vakalarının ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu tür vakalar, predispozan bir bozukluğun gelişmesi için dikkatli değerlendirme ve takip gerektirir.

Hydroa aşı benzeri lenfoproliferatif hastalık

Hydroa vacciniforme, güneş ışığının kaşıntılı cilt papüllerine ve kabuklar geliştiren ve sonunda yaralı dokuya dönüşen veziküllere neden olduğu nadir bir fotodermatit reaksiyonudur . Lezyonlar öncelikle yüzün güneşe maruz kalan cildinde ve elin arkasında görülür. Çoğu vakanın çocuklarda geliştiği, büyüyen ve azalan bir seyir izlediği ve erken yetişkinlikte düzeldiği bir EBV+ bozukluğudur. Bununla birlikte, bozukluk yetişkinlerde ortaya çıkabilir. Ayrıca, çocuklarda veya yetişkinlerde hastalık, güneş ışığına maruz kalma, yüzde ödem ve ateş, kilo kaybı ve lenf düğümleri, karaciğer ve/veya dalak büyümesi gibi sistemik belirtilerle ilişkili olmayan şiddetli, yaygın ve şekil bozukluğuna neden olan cilt lezyonlarına neden olacak şekilde ilerleyebilir. . Bu vakalar, T hücreli lenfoma , T hücreli lösemi , B hücreli lenfoma veya B hücreli lösemi gibi bir EBV+ LPD'ye ilerleyebilir . Hydroa vacciniforme'un daha hafif ve daha agresif formları başlangıçta sırasıyla klasik hydroa vacciniforme ve hydroa vacciniforme benzeri lenfoma olarak adlandırılıyordu, ancak iki hastalık türü arasındaki kapsamlı örtüşme, 2016 Dünya Sağlık Örgütü'nün onları Hydroa vacciniforme benzeri olarak adlandırılan tek bir hastalıkta yeniden sınıflandırmasına yol açtı. lenfoproliferatif hastalık ve CAEBV'nin bir alt kategorisi olmak. Deri lezyonlarının histolojik incelemesi, çoğu T hücreleri ve az bir kısmı NK- veya B- hücreleri olan infiltre lenfositleri ortaya çıkarır. Deri lezyonlarında EBV, esas olarak T hücrelerinde ve daha az ölçüde NK hücrelerinde oluşur. Marker çalışmaları, bu hücrelerdeki EBV'nin gecikme fazı II'de olduğunu göstermektedir.

Agresif olmayan hidroa aşı benzeri lenfoproliferatif hastalık vakalarının tedavisi, malign olmayan hastalıklar için standart dermatolojik uygulamaları takip eder. Hastalığın kötü huylu vakaları için, immünoterapötik ilaçlar prednizon , interferon-a , klorokin ve talidomid ) geçici remisyonlar ve iyileştirmeler sağlamıştır; Lenfoma ve lösemiyi tedavi etmek için kullanılan standart kemoterapi ve radyoterapi rejimleri, genellikle kabul edilemez toksisitelere neden olurken, yalnızca geçici faydalar sağlamıştır. Eşzamanlı CAEBV'nin açık kanıtı ile ilişkili EBV+ hidroa aşı benzeri lenfoproliferatif hastalık vakaları, CAEBV'yi tedavi etmek için kullanılan 3 aşamalı rejim ile göreceli başarı ile tedavi edilmiştir.

Epstein-Barr virüs pozitif mukokutanöz ülser

EBV+ mukokutanöz ülser, infiltre B hücrelerinin mukoza zarlarında ve deride soliter, iyi sınırlı ülserlere neden olduğu nadir bir lenfoproliferatif hastalıktır . Bu bozukluk, yaşlılık , bağışıklık sistemini baskılayan hastalıklar (örn. HIV/AIDS ), bağışıklık sistemini baskılayan ilaç tedavisi veya allojenik hematopoietik kök hücre nakli nedeniyle bağışıklık işlevi zayıf olan bireyleri etkiler . Bu ülserlerin gelişimiyle ilişkili immünosupresif ilaçlar arasında metotreksat (hastalığa neden olan en sık belirtilen ilaç), siklosporin A , azatioprin , mikofenolat , TNF inhibitörleri , takrolimus ve topikal steroidler bulunur . Bu predispozan koşullar veya tedaviler ile bağlantılı bağışıklık gözetiminin etkinliğinin azalmasının , EBV'yi sistemik olarak uyku halinde tuttuğu, ancak EBV+ B hücrelerinin yaygın olduğu yerlerde, yani mukoz membranlarda ve deride böyle olmadığı düşünülmektedir . Sonuç olarak, bu bölgelerdeki EBV+ hücreleri çoğalır ve dokuyu yok ederek ülsere lezyonlar oluşturur.

Bu ülserleri geliştiren kişiler genellikle yaşlıdır. Ülserleri tipik olarak izoledir, oral mukozada ve daha az yaygın olarak deri veya gastrointestinal sistem mukozasında görülür . Ülser bölgesinde ağrı ve lokal doku tahribatının (şiddetli olabilir) yanı sıra, EBV+ mukokutanöz ülseri olan bireyler semptomsuzdur ve lenfadenopati (yani genişlemiş ve ağrılı lenf düğümleri), diğer dokularda tutulum veya B semptomları yoktur. Bununla birlikte, gastrointestinal sistemdeki ülserler, akut acil perforasyonlar dahil olmak üzere çeşitli abdominal semptomlarla ortaya çıkabilir. EBV+LPD'nin diğer formlarının çoğundan farklı olarak, EBV ile ilişkili mukokütanöz ülserler genellikle saptanabilir EBV kan seviyeleri ile ilişkili değildir. Mikroskobik olarak ülserler, bazen diğer EBV+ lenfoid hücre tiplerinin bir saçılımı olan EBV+ B hücreleri de dahil olmak üzere lenfositlerden ve histiyositlerden , plazma hücrelerinden , eozinofillerden ve Hodgkin'de görülen Reed-Sternberg hücrelerine çok benzeyebilen ancak bunlar olmayan dağınık büyük immünoblastlardan oluşur. lenfoma. Bu Reed-Sternberg benzeri hücreler, tümör belirteç hücre yüzey membran proteini CD30 , B hücre yüzey membran belirteci CD20 ve EBV replikasyon döngüsü gecikme II veya III fazına özgü proteinleri eksprese eden EBV+ B hücreleridir .

İmmünsupresyon için başka bir nedeni olmayan yaşlı bireylerde, EBV+ mukokutanöz hastalık, ülserlerinin kötüleşmesi, ancak daha sonra kendiliğinden gerilemesi ile tekrarlayan ve düzelen bir seyir gösterebilir. Kalıcı ve/veya şiddetli semptomatik vakalar , B hücrelerinde bulunan CD20 proteinine karşı yönlendirilen ticari bir monoklonal antikor olan rituximab'a mükemmel tepkiler vermiştir . Diğer hastalıklar için immünosupresif tedavinin bir sonucu olarak bu ülserleri geliştiren kişiler, genellikle immünosupresif tedavi rejimlerinde kullanılan ilaçların dozları azaltıldıktan sonra remisyona girerler. Bu hastaların çoğunda nüks görülmez.

EBV+ B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar

B hücrelerine ilk girişinden sonra, Epstein-Barr virüsü diğer B hücrelerini enfekte eder ve bunu yaparken semptomatik bir hastalığa, yani enfeksiyöz mononükleoza neden olabilir veya olmayabilir. Her iki durumda da, virüs kısa bir süre sonra bellek B hücreleri içindeki uykuda, viral gecikme 0 fazına geçer ve enfekte birey asemptomatik, ömür boyu EBV taşıyıcısı olur. Bununla birlikte, bundan sonra herhangi bir zamanda virüs yeniden aktive olabilir, litik döngüsüne, gecikme fazı II'ye veya gecikme fazı III'e girebilir; diğer lenfoid hücrelere yayılır ve enfekte olmuş hücrelerini aşırı çoğalmaya, anormal bir şekilde hayatta kalmaya ve bir EBV+ LPD oluşturmaya yönlendirir.

Epstein-Barr virüsü pozitif Burkitt lenfoma

Burkitt lenfoma üç şekilde ortaya çıkar. Epidemik Burkitt lenfoma (eBL) Afrika, Orta Doğu, Brezilya, Papua Yeni Gine ve sıtmanın endemik olduğu diğer bölgelerde yaygındır . Genellikle 4-7 yaş arası çocuklarda görülür ve hemen hemen tüm vakalarda EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Sporadik Burkitt lenfoma (sBL) nadirdir. Çocuklarda ve daha seyrek olarak daha yaşlı (>60 yaş) yetişkinlerde görülür. Öncelikle Kuzey ve Doğu Avrupa, Doğu Asya ve Kuzey Amerika'da bulunur. ABD'de yılda ~ 1.200 vaka var. sBL vakalarının sadece %10-15'i EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Burkitt lenfomanın (iBL) immün yetmezlik ile ilişkili formu, HIV ile indüklenen AIDS'li bireylerin %30-40'ını ve kemik iliği veya başka organ nakli yapılan nadir hasta vakalarını etkiler ; sonraki durumlarda, bireyler hemen hemen her zaman yoğun kemoterapi almıştır ve bu nedenle bağışıklığı yetersizdir. iBL vakalarının yaklaşık %30'u EBV ile enfektedir.

eBL genellikle bir çene kitlesi ile kendini gösterir; yörünge tümörü nedeniyle periorbital şişme ; veya retroperiton , böbrek veya yumurtalıktaki bir tümörün neden olduğu karın kitlesi . Daha az sıklıkla, nöral dokuya tümör infiltrasyonu nedeniyle ani başlangıçlı parapleji veya üriner inkontinans olarak ortaya çıkar. sBL genellikle karın ağrısı, mide bulantısı, kusma ve/veya karın tümörünün büyümesinin neden olduğu gastrointestinal kanama ile kendini gösterir ; lenf düğümlerinde, bademciklerde, burunda, sinüslerde ve/veya orofarenkste bir baş veya boyun tümörü ); veya habis tümör hücreleri tarafından geniş kemik iliği infiltrasyonları. iBL genellikle ateş, diğer yapısal semptomlar ve gastrointestinal sistem, kemik iliği, karaciğer, akciğer ve merkezi sinir sistemindeki tümörlerle kendini gösterir. BL ile ilgili dokuların histolojik incelemesi, hızlı çoğalan (yani mitotik indeks %100'e yaklaşan) ve hızla dönen (yani hücreler sadece hızla çoğalmakla kalmayıp, aynı zamanda apoptoz nedeniyle hızla ölür ) tek tip bir popülasyon tarafından infiltrasyonlar gösterir ; sindirilmiş ölü hücreleri içeren makrofajlar , dokulara "yıldızlı gökyüzü" deseni izlenimi verir. Lenfositler esas olarak B hücreleridir (örn. CD20 ve CD10 belirteçlerini eksprese eder ) ve nadir T hücreleri yalnızca arka planda belirgindir. B hücreleri çoğunlukla germinal merkez B hücrelerinden türetilir, gecikme I fazında EBV içerir ve yüksek seviyelerde EBNA1 ve EBER viral ürünleri ifade eder. Bazı durumlar ayrıca diğer EBNA ve LMP2A ürünlerini de ifade eder. EBNA1 ve EBER proteinleri, enfekte ettikleri hücrelerin apoptoz yoluyla ölümünü inhibe ederek BL'nin gelişimine ve/veya ilerlemesine katkıda bulunabilirken, LMP2A ürünü, enfekte olmuş hücrenin PI3K hücre sinyal yolunu aktive ederek bu hücrenin proliferasyonunu uyarabilir.

BL'nin üç formundaki malign B hücreleri, yaygın olarak MYC genlerini içeren edinilmiş kromozomal translokasyonlara sahiptir . MYC , insan kromozomu 8'in uzun ("q") kolunda 24. pozisyonda (yani 8q24'te) bulunan bir proto-onkogendir (yani uygun şekilde mutasyona uğramış veya aşırı eksprese edilmişse kansere neden olan bir gen). ~ BL vakaların% 90, MYC olan transloke için IGH (örneğin immünoglobulin ağır zincir konumunda 14q32 de) gen lokusu, IGK (örneğin immünoglobulin kappa hafif zincir ) konumuna 2p12 gen ( "s" kısa kromozom kolu anlamına gelir), veya 22q11 pozisyonundaki IGL (yani immünoglobulin lambda hafif zincir ) geni. Bu translokasyonlar, MYC'yi bu antikor oluşturan lokusların transkripsiyonel kontrolü altına alır ve böylece MYC ürünü olan Myc'nin aşırı eksprese edilmesine ve enfekte olmuş hücrenin sürekli olarak çoğalmasına neden olur. Enfekte hücrenin diğer genlerindeki mutasyonlar, malignitesini destekleyebilir, örneğin BL vakalarının ~%30'u, hücrenin hayatta kalmasını teşvik edebilen B hücresi P53 gen mutasyonlarını barındırır. Maligniteye giden bu alternatif, potansiyel olarak EBV'den bağımsız yollar ve bazı BL vakalarının EBV'yi içermemesi gerçeği, birçok EBV+ BL vakasının EBV'den kaynaklanmamasına ve/veya teşvik edilmemesine izin verir: her yerde bulunan virüs, neredeyse tüm vakaların olası nedenidir. eBL, ancak birçok sBL ve iBL vakasında masum bir yolcu virüsü olabilir.

BL'nin üç formundan herhangi birine (EBV ile ilişkisi olan veya olmayan) sahip hastalar , çoklu ilaç kemoterapi rejimleri ile tedavi edilir . Geçmişteki çalışmalar, bu yaklaşımı kullanan çocuklarda yetişkinlere göre çok daha iyi sonuçlar bulmuşken, son çalışmalar , ilaçların intratekal uygulamasını içeren daha agresif kemoterapi rejimlerinin daha iyi sonuçlar verdiğini bildirmektedir . COCOX-M-IVAC rejimi (sistemik siklofosfamid , vinkristin , doksorubisin ve ifosfamid , etoposid ve sitarabin artı intratekal metotreksat ve sitarabin ile dönüşümlü olarak kullanılan yüksek doz metotreksat ), her iki çocukta da 2 yıllık >%90'lık olaysız yanıt oranları verir ve yetişkinler. B hücreleri üzerinde eksprese edilen CD20 antijenine karşı bir monoklonal antikor olan rituksimab ilavesi, bu veya diğer çoklu ilaç rejimlerine eklenebilir. Otolog kök hücre kemik iliği transplantasyonu bu tedavilerin sonuçlarını iyileştirmemiştir. HIV ile ilişkili iBL tedavisi, özellikle HIV'e yönelik tedavi ile birleştiğinde, 40 yaşından büyük yetişkinlerin bu rejimlere daha zayıf yanıt vermesine rağmen, HIV olmayan BL'ye benzer ve benzer başarı oranlarına sahiptir. Bu rejimlere yanıt vermeyen vakaların prognozu kötüdür ve ortalama 3 yıllık sağkalım oranları ~%7'dir.

Epstein-Barr virüsü pozitif lenfomatoid granülomatozis

EBV+ lenfomatoid granülomatozis (EBV+ LG, ayrıca lenfomatoid granülomatoz [LG] olarak da adlandırılır ) malign B hücrelerini ve reaktif, malign olmayan T hücrelerini içeren nadir bir hastalıktır; neredeyse her zaman EBV+'dır. Bu LPD esas olarak orta yaşlı erkeklerde görülür (erkek:kadın oranı 2:1). EBV+ LG genellikle (vakaların ~%90'ı) öksürük, hemoptizi , nefes darlığı ve göğüs röntgenlerinde her iki akciğerin tabanında çoklu nodüler lezyonlar gösteren bir akciğer hastalığı olarak ortaya çıkar . Deri, merkezi sinir sistemi, böbrek, karaciğer ve/veya periferik sinir sistemindeki nodüler veya infiltratif lezyonların neden olduğu belirti ve semptomları da gösterebilir . Nadir durumlarda akciğeri bile tutmayabilir. EBV+ LG'deki lezyonlar, çok sayıda reaktif CD4+ Helper T hücresi , plazma hücreleri , makrofajlar ve immünoblastlara , plazmablastlara veya Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen değişken sayıda büyük atipik lenfoid hücrelerin arka planında yer alan ara sıra büyük, atipik B hücrelerinden oluşur . Lezyonlar genellikle küçük kan damarlarının etrafında toplanır ve yıkımın kanıtıdır, ancak paradoksal olarak iyi oluşturulmuş granülomlar içermez . Sadece lezyonlardaki lenfoid B hücreleri EBV+'dır; bu hücreler LMP1 ve EBNA2 viral proteinlerini eksprese eder ve bu nedenle EBV'yi latent III fazında taşır.

Hastalığı olan bireyler, bağışıklık fonksiyonlarındaki belli belirsiz azalmalar nedeniyle veya bireysel vaka raporlarına göre , HIV/AIDS , yaygın değişken immün yetmezlik , X'e bağlı agamaglobulinemi , hipogamaglobulinemi , sarkoidoz , metotreksat ile tedavi edilen romatoid artrit gibi immün yetmezlik hastalıkları olabilir. veya Wiskott-Aldrich sendromu . Yine vaka raporlarına dayanarak, kronik hepatit , ülseratif kolit , retroperitoneal fibroz veya primer biliyer kolanjit gibi inflamatuar/otoimmün hastalık geçmişine sahip olabilirler . EBV+ LG, malign olmayan cilt hastalığı, lenfomatoid papüloz veya Hodgkin lenfoma, mikozis fungoides , CD30+ anaplastik büyük hücreli lenfoma , foliküler lenfoma , kronik lenfositik lösemi veya yaygın büyük B hücreli gibi ikinci bir lenfoid maligniteye ilerleyebilir veya bu hastalıkla komplike hale gelebilir. lenfoma. EBV+ LG, kısmen virüsün, enfekte B hücresinin çeken ve böylece T hücrelerini dokulara, özellikle kan damarlarına zarar vermesi için uyaran kemokinleri salmasına neden olan virüs nedeniyle ortaya çıkar . Bozulmuş konakçı bağışıklık fonksiyonu ve enfekte olmuş hücrelerin sitotoksik T hücreleri tarafından tanınan viral proteinleri ifade edememesi, EBV+ B hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçmasına ve çoğalmasına izin verir.

LG , biyopsi yapılan dokuların histolojisine dayalı üç sınıftan birini sunar : derece I (yüksek güçlü mikroskobik alan (hpf) başına <5 EBV+ hücre), atipik hücre/hpf yok ve minimal nekroz ; derece II (5–20 EBV+ hücre/hpf, ara sıra atipik hücreler/hpf ve orta derecede nekroz); ve derece III (>20 EBV+ hücre/hpf, atipik hücre/hpf baskınlığı ve yaygın nekroz). Derece I hastalık tedaviye ihtiyaç duymayabilir ve nadir durumlarda kendiliğinden geçer. Derece II ve şiddetli derece I hastalık, çeşitli interferonları ve/veya B hücre proteini CD20'ye karşı bir monoklonal antikor olan rituksimabı içeren bağışıklık rejimleriyle tedavi edilir . Derece III ve şiddetli derece II hastalık, ya yüksek doz glukokortikoidler ile tedavi edilir ; CHOP , ICE veya Hyper-CVAD gibi kemoterapi rejimleri ; veya bu tedavilerin kombinasyonları. Ancak interferon-α ve rituksimabın EBV+G'deki etkinliği tartışmalıdır.) EBV+ LG sıklıkla bu tedavilere yanıt verse de, bunların uzun vadeli terapötik değerlerini kanıtlayan kontrollü klinik çalışmalar yoktur. Hastalığın tüm vakaları için orta sağkalım süreleri ~ 4 yıldır ve birçok vaka, hayatta kalma sürelerini kısaltan diğer lenfoid malignitelere ilerlemektedir.

Epstein-Barr virüs pozitif Hodgkin lenfoma

Hodgkin lenfoma (HL) iki histolojik forma ayrılır , nodüler lenfosit baskın Hodgkin lenfoma (NLPHL) ve klasik Hodgkin lenfoma (cHL), cHL'nin nodüler skleroz (NSHD), karışık selülarite (MCHD), lenfositten zengin (LRHD) ve lenfosit tükenmiş (LDHD) alt tipleri. EBV, HL vakalarının %30 ila %50'sinde bulunur, ancak NSHD ve MCHD'nin ~%90'ında, ancak LRHD, LPHD veya NLPHD vakalarının ≤ %10'unda görülür. HL, T hücrelerinin, B hücrelerinin, makrofajların , eozinofillerin , fibroblastların ve Reed-Sternberg hücrelerinin (HRS hücreleri, Hodgkin Reed-Sternberg hücreleri olarak da adlandırılır) lenfoid ve diğer dokulara sızmasını içerir . HRS hücreleri, büyük mono- veya poli-nükleer hücrelerdir ve 1) lenf düğümü ve/veya dalak germinal merkez B hücrelerinden türemiştir ; 2) evre II gecikmeye işaret eden EBV ve viral ürünler içerebilir; ve 3) HD'deki tek malign hücreler ve HD'nin aracılarıdır. HRS hücrelerindeki EBV'nin, EBV+ HL'nin patogenezinde (yani gelişiminde) rol oynadığı düşünülmektedir . Bu hücreler, virüsün LMP1 geninin benzersiz yüksek seviyelerini ifade eder. Bu gen ürünü proteini LMP1, hücre proliferasyonunu, hayatta kalmasını ve baskılayabilen sitokinlerin üretimini destekleyen NF-KB , PI3K ve JAK-STAT sinyal yollarını sürekli olarak uyarmada aktive edilmiş insan TNF reseptörlerini (örneğin CD40 , CD40 ve RANK ) taklit eder. HRS hücrelerinin canlılığını korumak için EBV'nin litik döngüsü. HRS hücreleri ayrıca ana hücrelerinin hayatta kalmasını teşvik etmede virüsün insan BCR gen ürününü taklit eden LMP2A gen protein ürününü de ifade eder . Ve EBV, tanımlanmamış mekanizmalarla, HRS hücresinin yeniden düzenlenmiş immünoglobulin G genlerinde , immünoglobulinleri eksprese etmelerini önlemek ve onları, belirtilen diğer hücre tiplerini EBV+HL'nin patolojik infiltratlarına alan sitokinleri salgılamaya teşvik etmek için sakatlayıcı mutasyonlara neden olur . Bu, HRS hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçması ve çoğalması için elverişli bir yerel ortam yaratılmasına yardımcı olur.

EBV+ HL, küçük çocuklarda ve genç erişkinlerde daha yaygındır, ancak 80 yaşın üzerindekilerde, belki de bağışıklık sistemi işlevinde yaşlılığa bağlı bozulma, bulaşıcı hastalıklar veya yetersiz beslenme nedeniyle ortaya çıkabilir . HIV/AIDS'li bireylerde EBV+ HD'lerin insidansı da yüksektir, genel popülasyondan ~10 kat daha fazladır, ancak bunun nedenleri belirsizdir. EBV+ HL'nin sunumu EBV-HL'ye benzer, örneğin ateş, gece terlemesi, şişmiş lenf düğümleri durumunda kilo kaybı ve/veya diğer dokulara tümör invazyonu kanıtı. EBV+ HD'nin tedavisi de EBV-HD'ye benzerdir ve %90'a yaklaşan iyileşme oranları sunar, ancak bazı popülasyon temelli araştırmalar EBV+ HL'li yaşlı bireylerde nispeten olumsuz sonuçların daha yüksek insidansını bulmuştur.

Epstein-Barr virüsü pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamış

Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL), ikinci en yaygın lenfoma türüdür. Esas olarak yaşlı erişkinlerde, genç erişkinlerde çok daha az sıklıkta ve nadiren çocuklarda görülür. Yaşlı erişkinlerde B semptomları (yani ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı), şişmiş lenf düğümleri ve üst gastrointestinal sisteme , akciğerlere, üst solunum yollarına ve/veya diğer organlara malign hücre infiltrasyonlarına bağlı semptomlar bulunur . Daha genç bireyler şişmiş lenf nodları ile başvurur ancak sıklıkla B sınıfı semptomları veya ekstra nodal doku tutulumu yoktur. Yaşlılarda daha agresif bir hastalıktır. DLBCL'nin histolojik özellikleri, doku infiltratlarındaki hücre tiplerine bağlı olarak üç kalıba ayrılabilir; anplastik varyant (vakaların ~%3'ü) , histiyositler ve lenfositlerin arka planına gömülü belirgin Reed-Sternberg benzeri hücreler sergiler ; immünoblastik varyant (vakaların %8-10'u) %90 immünoblasta sahiptir ; ve sentroblastik varyant (vakaların %80'i) sentroblastların hakimiyetindedir . Bu histolojik özelliklere tipik olarak küçük kan damarlarının istilası ve yıkımı (yani nekroz ) eşlik eder . Alternatif bir sınıflandırma, hastalığın menşe hücresine dayanmaktadır: germinal merkez B hücresi DLBCL (GCB-DLBCL) ve aktive edilmiş B hücresi DLBCL (ABC-DLBCL). Nadiren DLBCL , kronik lenfositik löseminin (CLL) Richter dönüşümü olarak bilinen, aşırı agresif bir DLBCL formuna dönüşmesiyle oluşur . Bu dönüşümlerin çoğu EBV ile ilişkili KLL vakalarında gelişir (tüm KLL vakalarının ~ %10-15'i EBV ile ilişkilidir).

DLBCL vakalarının yaklaşık yüzde 10-15'i EBV+'dır. Epstein-Barr virüsü pozitif (EBV+) olarak adlandırılan bu vakalar, başka türlü belirtilmeyen (EBV+ DLBCL) diffüz büyük B hücreli lenfoma, ağırlıklı olarak Doğu Asya ve Meksika'da ve daha az yaygın olarak Avrupa ve ABD'de görülür. EBV+ DLBCL, DLBCL'den (sıklıkla diffüz büyük B hücreli lenfoma olarak adlandırılır, başka türlü tanımlanmaz, yani DLBCL, NOS) ayırt edilir, çünkü EBV+ hastalığı tipi doku infiltratlarındaki neredeyse tüm büyük B hücrelerinin, virüsün latansının karakteristiği olan EBV genlerini eksprese etmesidir. III (yaşlılarda yaygın) veya II (genç hastalarda yaygın) faz. EBV+ DLBCL'deki bu büyük B hücreleri, EBER'leri, LMP1, EBNA1, EBNA2 ve diğer viral proteinleri ifade eden sentroblastik (yani aktive edilmiş) B hücreleridir; vakaların >%50'sinde ayrıca CD20 , BCL6 ve CD15 gibi klasik B hücresi antijenik proteinlerini de ifade ederler . Viral proteinler, enfekte olmuş hücrelerin proliferasyonunu ve hayatta kalmasını teşvik etmek için hareket edebilen enfekte hücrelerinin NF-KB , STAT / JAK , NOD benzeri reseptör ve Toll benzeri reseptör hücre sinyal yollarını aktive etmekten sorumlu olabilir.

EBV+ DLBCL genellikle bağışıklığı yetersiz bireylerde görülür. EBV+ hücrelerinin büyümesini baskılama işlevi gören spesifik CD4+ ve CD8+ lenfosit tiplerinde yaşa bağlı bir düşüşle kendini gösteren immüno- yaşlanmalarından dolayı yaşlılarda ortaya çıktığı düşünülmektedir . EBV+ DLBCL ayrıca HIV/AIDS (HIV/AIDS vakalarının ~%33'ü EBV+'dır) veya katı organ transplantasyonunu takiben anti-red ilaç tedavisi (%30 ila %70 veya bu vakalar EBV+'dır) nedeniyle aşırı derecede bağışıklığı baskılanmış kişilerde de görülür . Benzer şekilde, EBV+ CLL'nin EBV+ DLBCL'ye Richter dönüşümü , öncelikle immünosupresan ilaçlarla tedavi edilen KLL vakalarında meydana gelir ve bu nedenle, kısmen bu CLL hücrelerini enfekte eden latent EBV'nin immünosupresyonla ilişkili yeniden aktivasyonundan dolayı görünür. EBV+ ve EBV-DLBCL için frenk üzümü tedavileri ya R-CHOP ( rituksimab , kimerik anti-CD20 monoklonal antikor, siklofosfamid , doksorubisin , vinkristin ve prednizon) ya da R-EPOCH [rituksimab, etoposid , prednizolon, EBV+ DLBCL'de (medyan sağkalım 2 yıl), özellikle CLL ile transforme edilmiş EBV+ DLBCL'de (medyan sağkalım 4 ay) bu rejimlere verilen yanıtlar zayıftır.

Kronik inflamasyon ile ilişkili Epstein-Barr virüsü ile ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma

Kronik inflamasyon (DLBCL-CI) ile ilişkili diffüz büyük hücreli lenfoma, genellikle vücut boşlukları veya dar alanlarda uzun süreli inflamasyon alanlarında bir kitle olarak ortaya çıkan oldukça nadir bir EBV-pozitif DLBCL'dir . Bildirilen DLBCL vakalarının neredeyse tamamı, pitoraksla ilişkili lenfoma (PAL) içerir. PAL, bir boşluğun etrafındaki bir lobu veya tüm akciğeri daraltmak veya başka türlü kontrol edilemeyen bir durumun, neredeyse her zaman akciğer tüberkülozu olan plöreziyi (plevral boşluğun iltihabı) tedavi etmek için bir pnömotoraksın tıbbi olarak indüklenmesinden yıllar sonra ortaya çıkar . Bununla ilgili raporlar öncelikle Japon yaşlı erkeklerde. Çok daha az yaygın olarak, DLBCL-CI, osteomiyelit, yabancı bir cismin tıbbi olarak yerleştirilmesi (rahim içi kontraseptif cihazlar, metalik implantlar, cerrahi ağ), cilt ülserleri ve venöz ülserler gibi diğer kronik inflamasyon durumları ile birlikte ortaya çıkar . DLBCL-CI'nin belirti ve semptomları, etkilenen bölgelerdeki malignitenin yıkıcı etkilerini yansıtır. İnfiltratif lezyonlar, çeşitli iyi huylu, EBV-negatif kronik inflamatuar beyaz kan hücrelerinin ortasında latans III'teki diffüz büyük EBV+ B hücrelerinden oluşur . Bu lezyonların EBV + büyük B hücrelerinin çoğu zaman, CD20 antijen ekspresyonunun azalmış ve bu mutasyonlarının genetik anormallikler içeren olan P53 , aşırı ifadesi Myc ve silinmesinin TNFAIP3 . Bu anormallikler, sıradan DLBCL'nin EBV+ büyük B hücrelerindekilerden farklıdır. Çalışmalar, hastalığın, büyük B hücrelerinin, onları immün sürveyanstan ayıran sınırlı bir anatomik alanda EBV'nin yönlendirdiği proliferasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıktığını göstermektedir . ve/veya anti-inflamatuar aktiviteye sahip (örneğin Interleukin 6 ve Interleukin 10 ) EBV'ye bağlı sitokin salınımını içerir ve bu da enfekte olmuş hücrelerin bu gözetimden kaçmasına yardımcı olabilir.

DLBCL-CI agresif bir malignite olsa da, özellikle lokalize hastalıkta tedavisi, altta yatan inflamatuar nedenleri ortadan kaldırma çabalarını içermelidir. Örneğin, PAL, DLBCL-CI'nin özellikle agresif bir formudur. Bununla birlikte, plevral tümörün cerrahi olarak çıkarılması, lokalize olduğu ve düşük dereceli olduğu birkaç vakayı etkili bir şekilde tedavi eder. Daha şiddetli PAL vakaları, CHOP gibi kemoterapi rejimleri ile tedavi edilmiştir, ancak bu rejimlerle toplam 5 yıllık sağkalım oranları zayıf olmuştur (~%21). DLBCL-CI'nin PAF dışı formlarının tedavisine ilişkin önerilerde bulunmak için çok az sayıda rapor bulunmaktadır.

Fibrin ile ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma

Fibrin ile ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma (FA-DLBCL), 2016 Dünya Sağlık Örgütü tarafından bir DLBCL-CI tipi olarak geçici bir giriş olarak dahil edilmiştir. İmmünolojik olarak yetkin bireylerde ortaya çıkan son derece nadir bir hastalıktır. Uzun süreli hamartomlar , psödokistler , kardiyak miksomlar , protez kalp kapakçıkları , endovasküler greftlerde trombüs yüklü, hematomlar içinde, üzerinde veya çevresinde gelişen uzun süreli, avasküler fibrin bazlı kitlelere büyük B hücrelerinin infiltrasyonundan kaynaklanır. , hydroceles ve prostetik emplantlar ile kalça. Sızmalar, avasküler doku içinde bol miktarda fibrin ile kaplanmış veya bunu içeren prolifere olan büyük B hücrelerinin tabakaları, şeritleri veya kümelerinden ve diğer inflamatuar hücre türlerinin eksikliğinden veya yokluğundan oluşur. Büyük B hücreleri, gecikme III'te EBV ile enfekte olur ve bu virüsün EBER, EBNA2 ve LMP-1 genlerini ifade eder. Sızmalar tipik olarak bu başlangıç ​​bölgelerinin ötesine yayılmaz ve lenf nodu, dalak veya diğer doku tutulumuna dair bir kanıt yoktur: FA-DLBCL, EBV+ büyük B hücrelerinin habis olmayan bir proliferasyonu gibi görünmektedir. DLBCL-CI'ye benzer şekilde, FA-DLDCL'nin gelişimi, kaynak bölgelerinde lokalize immün baskılanma nedeniyle olabilir. Bununla birlikte, DLBCL-CI'den farklı olarak, FA-DLBCL'deki büyük B hücreleri çoğalamaz ve sekestre edilmiş bölgelerin dışında uzun süre hayatta kalamaz gibi görünmektedir; sonuç olarak, EBV+ hücreleri bu sekestre bölgelerin ötesine yayılma eğilimindedir ve FA-DKBCL gerçekten kötü huylu bir hastalık gibi görünmemektedir. İki bozukluğun başka farklılıkları da vardır: FA-DLBCL ve DLBCL-CI'deki ilgili dokuların histolojisi farklıdır ve FA-DLBCL'deki büyük EBV+ B hücreleri, DLBCL-CI'dekilerin aksine Myc genini aşırı ifade etmez ve nispeten az sayıda karyotip kromozom anomalisi.

FA-DLBCL'li hastalar, infiltratif lezyonun yerini yansıtan belirti ve semptomlarla başvurur. Bu lezyonlar kalbi (örn. miksomalarda veya protez kapaklarda) veya damar sistemini (örn. trombüs yüklü damar greftlerinde) işgal ettiğinde, hastalık, yaşamı tehdit eden kardiyovasküler semptomlar, özellikle felçler olarak ortaya çıkabilir . Bu kardiyovasküler komplikasyonların dışında, hastalık tipik olarak menşe yerinin dışına yayılmadan tembel bir yol alır. Herhangi bir ilişkili yabancı implant ile birlikte dokuların çıkarılması genellikle tedavi edicidir. Dirençli veya tekrarlayan hastalık CHOP (± rituximab ) ile sadece sınırlı başarı ile tedavi edilmiştir .

Epstein-Barr virüsü pozitif insan herpes virüsü 8 ile ilişkili B hücreli lenfoproliferatif bozukluklar

İnsan herpes virüsü 8 (HHV8) dört nadir lenfoproliferatif bozuklukla ilişkilidir: 1) diffüz büyük B hücreli lenfomanın (DLBCL) bir alt kümesi, b) HHV8 ile ilişkili çok merkezli Castleman hastalığında ortaya çıkan büyük B hücreli lenfoma , c) primer efüzyon lenfoması ve 4) germinotropik lenfoproliferatif bozukluk. HHV8+ lenfoproliferatif bozuklukların son iki formu, nadir vaka raporlarında EBV enfeksiyonu ile ilişkilendirilmiştir .

Primer efüzyon lenfoma

Primer efuzyon lenfoması (PEL) bir efüzyon olarak sunan bir HHV8 + B hücre lenfoması (yani fazla sıvı) olan plevral boşluğuna (bkz plevral efüzyon ), periton boşluğu (bkz periton efüzyonu ) veya perikardiyum (bakınız perikardiyal efüzyon ). Bu efüzyonlar, HHV8 ile enfekte B hücrelerinin bu boşlukları kaplayan zar dokularına sızmasından kaynaklanmaktadır. Tümör kitleleri nadirdir ve genellikle hastalığın geç döneminde ortaya çıkar. PEL, genellikle ilgili membran dokularına bitişik çoklu organlara yayılan agresif, hızla çoğalan bir lenfomadır. Hastalıkların teşhisi , malign B hücrelerinde HHV8 viral proteini LANA -1'in saptanmasıyla HHV8 virüsünün tutulduğuna dair kanıt gerektirir . PEL, öncelikle HIV/AIDS enfeksiyonu veya katı organ nakli nedeniyle bağışıklığı yetersiz olan kişilerde görülür . EBV, PEL hastalarının ~%70'inin malign HHV8+ B hücrelerinde bulunur. Bununla birlikte, HHV8'in hastalığın gelişimini ve ilerlemesini yönlendirdiği göründüğünden, EBV'nin PEL gelişimindeki rolü desteklenmemektedir. PEL'in cerrahi, radyasyon, kemoterapi (örneğin CHOP veya EPOCH ilaç rejimleri), antiviral ajanlar ve/veya deneysel ilaçlar (örneğin rituksimab , bortezomib ) ile tedavisi, net önerilerde bulunmak için yeterince faydalı sonuçlar vermemiştir. PEL'in medyan genel sağkalım süresi 4,8 ay ve 1, 3 ve 5 yıllık genel sağkalım oranları sırasıyla %30, %18 ve %17'dir.

Epstein-Barr virüsü pozitif, insan herpes virüsü pozitif germinotropik lenfoproliferatif bozukluk

İnsan herpes virüsü pozitif germinotropik lenfoproliferatif bozukluk (HHV+ GLPD), plazmablastlar (yani olgunlaşmamış plazma hücreleri ) tarafından sızma nedeniyle lenf düğümlerinin lokalize şişmesi ile karakterize oldukça nadir görülen bir hastalıktır . Bozukluk, HIV pozitif bireylerde ortaya çıktığı bildirilmiş olmasına rağmen, genellikle bağışıklığı yeterli bireylerde ortaya çıkar . Çoğu durumda, ilgili lenf düğümleri, yalnızca HHV8+ değil aynı zamanda EBV+ olan ve muhtemelen latans I fazında olan EBV+ olan plazmablast kümeleriyle normal bir mimariye sahiptir. Bildirilen birkaç vakada, bozukluk kemoterapiye iyi ila mükemmel yanıtlar göstermiştir. Bununla birlikte, tedavi önerileri yapmak veya varsa EBV'nin hastalıktaki rolünü tanımlamak için çok az vaka bildirilmiştir.

Epstein-Barr virüsü pozitif plazmablastik lenfoma

Plazmablastik lenfoma (PBL), çoğunlukla HIV/AIDS'li olanlar olmak üzere, çoğunlukla bağışıklık yetersizliği olan bireylerde ortaya çıkan nadir bir lenfomadır . Gerçekten de, AIDS'i tanımlayan bir klinik durumdur . Hastalık ayrıca organ nakli veya kemoterapi tedavisi gören veya yaşa bağlı bağışıklık yaşlanması olduğu tahmin edilen kişilerde de ortaya çıkabilir. Kronik otoimmün veya enflamatuar hastalıklar (örneğin romatoid artrit , Graves hastalığı , Dev hücreli arterit , sarkoidoz veya şiddetli sedef hastalığı ) de PBL gelişiminin altında yatan sebep olabilir. Hastalık her yaştan bireyde (erkek:kadın oranı 4:1) görülür. Baş, boyun, ağız boşluğu, sinüsler veya daha az yaygın olarak gastrointestinal incelik, cilt veya diğer dokuların tümörü olarak ortaya çıkar. Histolojik olarak, tümörler monomorfik PBL (ağırlıklı olarak immünoblastik hücrelerden oluşur) veya plazmasitik PBL (çoğunlukla farklı gelişim aşamalarında plazma hücrelerinin özelliklerine sahip hücrelerden oluşur) olarak sınıflandırılır . B hücrelerinden menşeli birlikte, bu hücreler, plazma hücre işaretleri ekspres CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 ve CD138 . PBL vakalarının yaklaşık %70'i EBV+'dır ve EBV genlerini eksprese eden lenfoma hücrelerinin çoğu, bu virüsün gecikme fazı 0 veya I'de olduğunu gösterir. Hastalık, hem EPV'nin hem de insan immün yetmezliğinin etkilerinin bir sonucu olarak gelişiyor ve ilerliyor gibi görünmektedir. virüs (ieHIV) ve özellikle EBV+ hastalığında, EBV+ hücrelerinde MYC geninin aşırı ekspresyonu ile ilişkili olabilir . Aşırı eksprese edilen MYC proteininin hastalığı yönlendirdiği düşünülmektedir ancak MYC geninin aşırı ekspresyonunda EPV'nin rolü ve ayrıca EBV+ PBL'nin gelişimi ve/veya ilerlemesi net değildir. HIV/AIDS hastalarında hastalığın yaygın bir prezentasyonu olan ileri evre PBL'li hastaların prognozu kötüdür (medya sağkalımı 6-7 ay). Bununla birlikte, hastalığın erken evreleri ve/veya EBV+ hastalığı olan PBL hastaları çok daha iyi bir sağkalım oranına sahiptir. Genel olarak, HIV+ PBL'li hastalar CHOP veya EPOCH kemoterapi rejimlerine yanıt verir ve EPOCH rejimi için erken sonuçlarla 1 yılı aşan orta sağkalım oranları elde edilir.

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili plazma hücreli miyelom

Plazma hücreli miyelom (PCM, ayrıca multipl miyelom olarak da adlandırılır ), malign plazma hücrelerinin kemik iliğine sızdığı veya plazmasitom olarak adlandırılan yumuşak doku kitleleri oluşturduğu yaygın bir kanserdir . Nadiren EBV, özellikle İmmün Yetmezliği (örn. HIV/AIDS, organ nakli öyküsü) veya kronik inflamasyonu (örn. romatoid artrit) olan kişilerde bu hastalıkla ilişkili olabilir . EBV pozitifliği, PCM'nin kemik iliği infiltrasyon formundan ziyade plazmasitomada daha yaygındır. EBV+ PCM'ye dahil olan dokular tipik olarak hızlı çoğalan (örneğin yüksek mitotik indeks ) olgunlaşmamış veya zayıf farklılaşmış anplastik plazma hücrelerinin görünümüyle EBV+ hücrelerinin odaklarını gösterir . Hücreler, EBV'nin sınırlı bir gecikme II fazında olduğunu düşündüren EBER gibi EBV genlerinin ürünlerini ifade eder. B hücrelerinden türetilmiş olmalarına rağmen, bu hücreler B hücre belirteçlerinden ziyade plazma hücresini ifade eder. EBV+ PCM'nin gelişimi ve ilerlemesinde EBV'nin rolü bilinmemektedir. Lokalize plazmasitoma PCM formuna sahip EBER-pozitif hastaların, EBV hastalığı olan bireylere kıyasla PCM'nin infiltratif (yani sistemik) formuna ilerleme olasılığı daha yüksektir. Bozukluğu, cerrahi bir ya da iki izole plazmasitoma kitlesi olan durumlarda çıkarılması, radyasyon izole plazmasitom tümör kitlelerine ve sistemik kemoterapi (örneğin, bir ile muamele edilmiş , doksorubisin , deksametazon ve talidomid rejimi). Bununla birlikte, hastalığın tedavi sonrası nüksü yaygındır.

EBV+ NK/T hücre lenfoproliferatif hastalıkları

EBV tercihen B hücrelerini enfekte ederken, diğer lenfosit tiplerini, yani CD4+ T hücrelerini (yani T yardımcı hücreleri), CD8+ hücrelerini (yani sitotoksik T hücreleri), NK hücrelerini (yani doğal öldürücü hücreler) de enfekte edebilir . EBV'nin bu diğer hücre tiplerini enfekte ettiği mekanizma bilinmemektedir, ancak bunların virüsle enfekte olan B hücrelerinden doğrudan hareketi olabilir.

Periferik T hücreli lenfomalar

Periferik T hücreli lenfomalar (PTCL), ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip , periferik T hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamış (PTL, NOS), anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfomayı içeren bir NK hücreli veya T hücreli malignite grubudur. (AITL) ve anaplastik lenfoma kinaz pozitif veya negatif anaplastik büyük hücreli lenfoma (AKL+/- ALCL). AKL+/− ALCL, nadiren EBV ile ilişkilendirilir ve bu nedenle burada dikkate alınmaz.

Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip

Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip (ENKTL), öncelikle Asyalıları ve Meksika, Orta Amerika ve Güney Amerika'nın yerli popülasyonlarını etkileyen NK veya daha az yaygın olarak T hücrelerinin bir malignitesidir . Kuzey yarım kürenin Batı ülkelerinde daha az yaygındır. Hastalık genellikle burun boşlukları, paranazal sinüsler , damak , bademcikler, nazofarinks , hipofarenks ve/veya gırtlaktaki kötü huylu tümörlerden veya vakaların ~%20'sinde deri, yumuşak dokular , gastrointestinal sistem, testisler ve /veya merkezi sinir sistemi. Etkilenen bireyler genellikle orta yaşlıdır ve bariz tümörler, hemoptizi , ülsere cilt nodülleri, üst solunum yollarında tıkanıklıklar ve/veya alt gastrointestinal sistemde, özellikle kolonda tıkanıklıklar/kanamalarla kendini gösterir. Lenf düğümlerinin tutulumu nadirdir ve genellikle tümörlerin birincil bölgelerinden yayılmasından kaynaklanır. ENLTL vakalarının yaklaşık %70'ine kanser evre I veya II hastalığı (vücudun tek bir bölgesine veya bölgesine lokalize tümörler) ve geri kalanı yayılmış evre III veya IV hastalığa sahip olarak teşhis edilir . ENKTL'nin tüm aşamaları yıkıcı, ülsere edici ve nekrotik lezyonları içerir. Histolojik olarak, bu tümörler genellikle iyi huylu inflamatuar hücrelerin bir karışımının eşlik ettiği küçük, orta büyüklükte veya büyük malign lenfoid hücrelerden oluşur . Malign hücreler, NK ve/veya T hücrelerinin (örneğin CD2 , CD56 , CD38 ), granzim B , perforin , TIA1'in ve tip olarak yaygın olarak gama delta T hücreleri olan T hücrelerine göre T hücresi reseptörünün karakteristik belirteçlerini ifade eder. gama ve delta zincirleri ). Hemen hemen tüm durumlarda, lenfoma hücreleri, EBER +, EBV enfeksiyonuna bir gecikme II model göstermektedir olan birkaç sahip somatik gen mutasyonu > 35 mutasyonun bir grup arasında hastalıkta nüks bilmek ve aşın diğer genler (örneğin, p53 , ve / veya PD-L1 ). En sık mutasyona uğrayan genler GAK (vakaların %25,9'u), beta-katenin (%22,9), TP53 (%22,7) ve ECSIT'tir (%19,3). Bu genler hücre büyümesini ve hayatta kalmasını düzenler. Vakaların çok daha düşük yüzdelerinde mutasyona uğrayan diğer genler (örneğin JAK3 , STAT3 ve STAT5B ) bu potansiyel olarak kötü huylu hücre fonksiyonlarını da düzenler. Ancak EBV enfeksiyonunun bu gen değişiklikleriyle ilişkisi ve bu değişikliklerin ENKTL gelişimi ile ilişkisi belirsizdir.

ENKTL tanısı, hastalığın lenfoid tümör hücrelerinde EBV ve granzim B bulunmasına bağlıdır. Tedavi dereceye göre değişir. Kanser derecesi I ve II lokalize hastalıklar için önerilen tedavi, tümör lezyonlarına yönelik radyasyon ve DeVIC ( deksametazon , etoposid , ifosfamid ve karboplatin ) gibi bir kemoterapi rejimidir . Japonya'da bu rejimle tedavi edilen bireyler için rapor edilen genel uzun süreli sağkalım ve progresyonsuz sağkalım oranları sırasıyla %72 ve %61'dir. Evre III ve IV hastalık için, daha agresif bir tedavi rejimi SMILE (deksametazon, kullanılan metotreksat , lökovorin , ifosamid, L-asparaginaz , ve etoposid ≥2 olan hastalarda, ardından risk faktörleri ile, allojenik kemik iliği kök hücre transplantasyonu ); bu rejimin sırasıyla %87 ve %73'lük tam yanıt ve 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaştığı bildirilmektedir. SMILE rejimi ile tedavi edilen nüksetmiş veya refrakter ENKTL için bildirilen tam yanıt ve 5 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %45 ve %47'dir. PD-L1 (programlanmış ölüm-ligandı 1), antijene özgü T hücrelerinin proliferasyonunu bastırma ve iltihaplanmayı baskılayan T hücrelerinin hayatta kalmasını destekleme işlevi görür ; ENKTL vakalarının >%80'inde aşırı ifade edilir. PD-L1'e yönelik monoklonal antikorun hazırlıkları, nüks eden/refrakter ENKTL hastalarında yapılan küçük klinik deneylerde cesaret verici sonuçlar vermiştir. Örneğin, pembrolizumab , tekrarlayan/refrakter ENKTL'li 15 hastanın 8'inde ve nivolumab 3 hastanın 2'sinde klinik yanıt elde etmiştir. Pembrolizumab artık Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı tarafından tekrarlayan/refrakter ENKTL için bir tedavi seçeneği olarak dahil edilmiştir .

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili periferik T hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamış

Periferik T hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamıştır (PTCL, NOS), diğer PTCL tipleri için tanı kriterlerine uymayan özelliklere sahip agresif, heterojen bir T hücreli malignite grubudur. Tüm PTCL vakalarının yaklaşık %30-40'ı PTCL, NOS olarak sınıflandırılır. Bu lenfoma yaygın olarak, yaygın lenf nodu şişmesine neden olan ve sıklıkla kemik iliği, karaciğer, dalak ve/veya cilt tutulumu. Bu kişilerde genellikle B semptomları vardır (yani ateş, gece terlemesi , kilo kaybı). İlgili dokular, CD4 eksprese eden olgun görünen T hücreleri sergiler . Bununla birlikte, histoloji ve immünofenotipleme ile PTCL, NOS için tanı kriterlerini tanımlama girişimleri klinik uygulamaya çevrilmemiştir. Gen ekspresyon profili hastalığı teşhis etmek için daha kullanışlı olduğu kanıtlanmıştır: Gen saptanabilmekle PTLC ile ilişkili, NOS çeşitli dahil füzyon yeniden düzenlemeleri arasında VAV1 veya TBX21 gen ve füzyon yeniden düzenlemeleri ITK genin SYK , FER , veya erbB4 genleri. Bu çalışmalardan iki farklı gen aşırı ekspresyonu profili ortaya çıkmıştır: malign hücreler GATA3 , MYC , mTOR ve β-katenin genlerini veya alternatif olarak TBX21 , interferon-y ve NF-κB genlerini aşırı eksprese edebilir . Şekilde habis hücre Bireyler ifade GATA3 gen grubu olan habis hücrelerin ifade olanlara göre daha kötüdür genel 5 yıllık sağkalım sahip TBX2 gen grubunu. EBER ifadesi ile tanımlandığı gibi, PTCL'nin ~%30'u, NOS vakaları EBV ile enfekte olmuş malign T hücreleri sergiler; bu durumlarda virüs, gecikme II aşamasındadır. Bununla birlikte, bu vakaların birkaçı, malign T hücrelerinde güçlü EBER ekspresyonu olduğunu kanıtlar. Daha sıklıkla, bu hastalıkta EBER ekspresyonu, hastalığın lezyonlarının arka planını oluşturan küçük ve büyük iyi huylu B hücreleri ile sınırlıdır. Bu nedenle, EBV'nin PTCL, NOS gelişimi ve ilerlemesi ile ilişkisi belirsizdir.

Bu hastalığın tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. İleri evre PTCL, NOS (EBV durumundan bağımsız olarak) için önerilen tedaviler , indüksiyon tedavisi olarak muhtemelen otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu gibi yoğun kemoterapi rejimlerini, örneğin CHOP'u içerir . Bu rejimler, yalnızca kemoterapi için 5 yıllık genel sağkalım oranları <%50 ile sınırlı sonuçlar göstermiştir. Bu sağkalım oranları, takip eden kemik iliği transplantasyonuna dayanabilen hastalarda iyileştirilebilir. Pralatrexate , Romidepsin , Brentuximab vedotin , Belinostat , Bendamustine , lenalidomid ve alisertib'in kullanıldığı daha yeni ilaç yaklaşımları CTCL, NOS'a karşı aktivite göstermiştir ve başlangıç ​​hastalığının yanı sıra refrakter ve relaps tedavisinde kullanım için randomize çalışmalarda daha fazla çalışılmaktadır.

Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma

Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma (ATIL), olgun foliküler B yardımcı T hücrelerinin (T _FH hücreleri) sistemik bir malignitesidir . ATIL genellikle bireyler antibiyotik aldıktan veya bir enfeksiyon veya alerjik reaksiyon geçirdikten hemen sonra ortaya çıkar. Hastalık, lenf düğümlerinin genel şişmesi, karaciğer ve dalak büyümesi, deri lezyonları (döküntü veya daha az yaygın olarak nodüller, plaklar, purpura ve ürtiker ), kemik iliği tutulumu ve ateş, kilo kaybı ve gece B semptomları ile kendini gösterir . terler . Bireyler ayrıca artralji , artrit , plevral efüzyonlar , asit , akciğer lezyonları ve nörolojik ve gastrointestinal rahatsızlıklarla başvurabilirler . Laboratuvar testleri genellikle immün aracılı hemolitik aneminin varlığını ortaya çıkarır ; yüksek kan eozinofil seviyeleri , gama globulinler ve laktik dehidrojenaz ; yüksek eritrosit sedimantasyon hızları ; ve romatoid faktör , anti-nükleer antikor ve anti-düz kas antikoru gibi otoantikorlar için pozitif kan testleri . Bu klinik ve laboratuvar özelliklerin birçoğu, etkilenen bireylerin bağışıklık sistemlerinde altta yatan bir anormallik olduğunu göstermektedir . İlgili dokular vasküler proliferasyon, T _FH hücreleri, aktive lenfositler, foliküler dendritik hücreler , epiteloid hücreler , plazma hücreleri ve eozinofiller içeren bir arka planda venüllerin etrafında kümelenmiş küçük lenfoid hücreler sergiler . Sadece T _FH hücreleri maligndir. İkinci hücreler, hastalığın lezyonlarındaki tüm hücrelerin %5-30'unu temsil eder, T _FH hücre markör proteinlerini (örn. CD3 , CD4 , CD10 , programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD-1)) eksprese eder ve ayrıca B lenfosit kemoatraktanı , kemokini eksprese eder (CXC motifi) ligand 13 (yani CXCL13). Hemen hemen tüm vakalar, virüsün muhtemelen sınırlı bir gecikme II fazında olduğu bir EBV+ B hücrelerinin saçılımını sergiler.Malign T _FH hücreleri de dahil olmak üzere, bu lezyonlardaki diğer hücre tipleri EBV negatiftir . EBV + B hücrelerinin çoğaldığı aşırı sık sayısız olmayan habis sarsılan mutasyonları var ve bazı durumlarda dönüşümü EBV + B hücreli lenfoma içine. EBV bu EBV + B lenfoma hücre ancak virüsün rolü gelişimi ve / veya dönüşüme dahil edilebilir Bunda olduğu gibi ATIL de belirsizdir.

AITL'nin teşhisi , uygun markörleri, özellikle CXCL13'ü eksprese eden T _FH hücrelerinin gösterilmesine bağlıdır ; EBV+ hücrelerinin varlığı tanıyı destekler. Habis T _FH AITL hücreler kendi mutasyonlara sahip TET2 , IDH2 , ve RhoA , BBB% 17,% 0, ve vakaların% 0, bu mutasyonlar sergileyen PTCL malign hücreler ise, sırasıyla, vakaların 30-83% genlerin . TET2'deki mutasyonlar AITL'de en yaygın olanıdır (vakaların %48 ila %83'ü) ve genellikle ileri evre hastalıkta ortaya çıkar. Daha fazla çalışma, bu mutasyonların, özellikle TET2'nin varlığını AITL'nin tanı kriterlerine ekleyebilir. ATIL'in prognozu kötü olmuştur. Derecelendiren gibi Uluslararası Prognostik Index (artan skorla daha şiddetli hastalık), bir IPI sunulan AITL hastaların% 14 4- puanla 0-1 2-3 skorla% 59 ve% 28 skor 5. 0-1 ve 4-5 puanları olan hastalar için 5 yıllık genel sağkalım, önerilen bir CHOP veya CHOP benzeri bir kemoterapi rejimi ile tedavi edildiğinde sırasıyla %56 ve %25'tir . İlavesi, etoposid veya proteazom inhibitörü , bortezomib CHOP'la, mütevazı bir durumda genel olarak artmış ve tam yanıt oranları vardır rejimleri. Otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu da benzer şekilde CHOP rejimlerinin sonuçlarını iyileştiriyor gibi görünmektedir. Küçük çalışmalar, dirençli veya nüksetmiş AITL'li hastaların pralatreksat , romidepsin , belinostat , brentuksimab vedotin , lenalidomid , alisertib ve mogamulizumab'a pozitif yanıt verdiğini bulmuştur . Bu ilaçlar, başlangıçta tedavi edilmemiş AITL'nin yanı sıra refrakter ve nükseden yararlılıkları için daha fazla araştırılmaktadır.

Foliküler T hücreli lenfoma

Foliküler T hücreli lenfoma (FTCL), daha önce anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma (AITL) ve diğer düğüm T kategorisinde lenfoma türü olarak, Dünya Sağlık Örgütü (2016) tarafından yeniden sınıflandırılmıştır, periferal T hücresi lenfomaları bir varyantı olarak _FH hücre lenfomalar. Bu nadir görülen bozukluk, bir lenf nodu tabanlı malignite veya T _FH hücreleri olması bakımından AITL'ye benzer ; erken, sınırlı ve nispeten daha az agresif bir aşamada teşhis edilebilmesi ve doku lezyonlarının AITL'nin karakteristik özelliklerinden yoksun olması, örneğin vasküler proliferasyon göstermemesi bakımından AITL'den farklıdır. FTCL çoğunlukla yaşlı bireylerde gelişir, ancak 27 yaşında olanlarda bildirilmiştir. Bireyler genellikle (vakaların ~%73'ü) boyun, koltuk altı ve/veya kasık bölgelerini (~%86) kapsayan lenfadenopati ile karakterize ileri evre III veya IV hastalıkla başvurur; büyümüş karaciğer (~%25) ve/veya dalak (%25); ve kemik iliğinde (~%25) veya nadiren bademciklerde, tükürük bezlerinde ve/veya sert damakta malign hücre infiltrasyonları. Ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi B semptomları vakaların <%33'ünde görülür. Laboratuvar anormallikleri, eşlik eden otoimmün hemolitik anemi (~%50) ve yüksek kan seviyelerinde laktik asit dehidrojenaz (%45) ve gama globulinler (%19) olan veya olmayan pozitif bir Coombs testini içerir . İlgili lenfoid dokularda patolojinin iki histolojik paterni tarif edilmiştir, 1) malign T _FH hücrelerinin nodüller oluşturduğu foliküler lenfoma benzeri bir patern ve 2) malign T _FH hücrelerinin düzensiz şekilli hücrelerden oluştuğu germinal merkez benzeri paternlerin progresif transformasyonu immünoglobulin D pozitif manto hücreleri (bir tür B hücresi) ile çevrili nodüller . Büyük B hücreli immünoblastlar ve ara sıra Reed-Sternberg hücresi benzeri B hücreleri de bu lezyonları işgal edebilir. FTCL'nin %50-60'ında, bu B hücre tiplerinden bir veya daha fazlası, ancak malign T _FH hücreleri değil , görünüşe göre bir gecikme II evresinde EBV ile enfektedir. FTCLL teşhisi klinik ve laboratuar bulguları bağlıdır, lenf düğümleri, deri, ya da T ve diğer lezyonda patolojisi ve kimlik _FH hücreleri, uygun işaretleme proteinleri eksprese etmeleriyle (örneğin tarafından tarif edildiği gibi , PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 ve TOX ).

Hastalığın tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışma bildirilmemiştir. Evre I ve II lokalize FTCL, cerrahi, X-ışını tedavisi, PUVA tedavisi , topikal steroidler , klormetin ve/veya karmustin ile tedavi edilmiştir . Daha kapsamlı evre III ve IV hastalık, tek kemoterapi ilaçları (örn. metotreksat ) ile tedavi edilmiştir ; çoklu kemoterapi ilaç rejimleri (örneğin CHOP , R-CVP (yani rituksimab , sitoksin , vinkristin , prednizon ); Rituximab , bortezomib , talidomid , interferon-alfa , interferon-gamma , beksaroten , gemsitabinetik kök ve hematopoietik kök hücre nakli ile . bu tedaviler değişkendi ve genellikle hayal kırıklığı yarattı.Ancak son zamanlarda, rituksimab ile kombine bendamustin veya siklofosfamid, doksorubisin , vinkristin ve prednizon ile kombine rituksimab , ileri evre hastalığı olan hastalarda bile >%90'lık kısmi yanıt oranları elde etti.Tam remisyon oranları iken önemli ölçüde %90'dan düşüktür ve tedavi edilen hastalar kaçınılmaz olarak nüksetmiştir, bu rejimler semptomatik ileri evre foliküler lenfoma için ön sıra tedaviler olarak önerilmektedir.

Çocukluk çağı sistemik Epstein-Barr virüs pozitif T hücreli lenfoma

Çocukluk çağı sistemik EBV-pozitif T hücreli lenfoması (TCLC), neredeyse yalnızca çocuklarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde görülen son derece nadir ve agresif bir T hücreli lenfomadır. Asyalılarda ve Latin Amerikalılarda daha sık görülür. Hastalık, Epstein-Barr virüsü pozitif enfeksiyöz mononükleozun (EPV+ IM) veya kronik aktif Epstein-Barr virüsü enfeksiyonunun (CAEBV) bir komplikasyonu veya ilerlemesi olarak, yani yaklaşık 3 hafta sonra belirtilerin/semptomların kötüleşmesi olarak gelişir. EBV+ IM benzeri bir hastalığın başlangıcı veya CAEBV seyri sırasında herhangi bir zamanda. Bu hastalıklarda karaciğer ve dalakta ilerleyici büyümenin başlangıcı, karaciğer fonksiyon bozukluğunun kötüleşmesi, yeni deri döküntüleri, pansitopeni (yani lökositlerin, kırmızı kan hücrelerinin ve trombositlerin kan seviyelerinde düşme), hemofagositoz (yani kanın yutulması) olarak ortaya çıkar. ( histiyositler tarafından hücreler ) kemik iliği ve dalakta), bir koagülopati (zayıf kan pıhtılaşması), sepsis ve/veya bir veya birden fazla organ yetmezliği . IM'deki bulgulardan farklı olarak, TCLC'li hastalarda dolaşımdaki IgM antikoru düşük veya saptanamaz düzeyde, ancak EBV kapsüler antijenlerine karşı yönlendirilen saptanabilir düzeyde IgG antikoru bulunur. Tutulan dokular hızla çoğalan küçük veya daha az yaygın olarak biraz daha büyük lenfoid hücreler içerir. Bu hücreler + EBV olan sitotoksik T hücreleri ve ifade CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 ve granzim fakat CD56 . Nadiren ve çoğunlukla CAEBV hastalığı ortamında, bu hücreler CD4 + T hücreleri veya CD4+ ve CD8 + T hücrelerinin bir karışımıdır . Hastalık genellikle tanıdan sonraki haftalar içinde ölümcüldür. Birkaç vaka HLH-2004 kemoterapi protokolüne ( etoposid , deksametazon , siklosporin A veya seçilmiş vakalarda kortikosteroidler ve intratekal metotreksat) yanıt vermiştir; bunların çoğu hematopoietik kök hücre transplantasyonu tarafından takip edilebilir veya edilmeyebilir .

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili agresif NK hücreli lösemi

Epstein-Barr virüsü ile ilişkili agresif NK hücreli lösemi (EBV+ ANKL), en sık Asyalılarda ve genç-orta yaşlı erişkinlerde görülen nadir bir NK hücre malignitesidir. Bazen, özellikle genç bireylerde, kronik aktif EBV enfeksiyonu (CAEBV) gibi diğer NK hücre proliferatif bozukluklarından doğrudan gelişir. Çin'de yapılan bir araştırma, hastaların tamamının veya neredeyse tamamının B semptomları (kilo kaybı, ateş, gece terlemesi) ve genişlemiş karaciğer ve/veya dalak ile başvurduğunu, ancak lenf düğümlerinin olmadığını bulmuştur. Laboratuvar çalışmaları , hemen hemen tüm vakalarda pansitopeni (yani dolaşımdaki beyaz kan hücreleri , trombositler ve kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma) ortaya çıkardı ; vakaların %50'sinde malign NK hücreleri olduğu gösterilen veya olduğundan şüphelenilen dolaşımdaki büyük granüler lenfositlerin seviyelerinde küçük artışlar; her durumda kemik iliğinde artan sayıda NK hücresi; büyük ölçüde kandaki seviyesini yükselterek laktik asit dehidrojenaz ve β ₂ her durumda mikroglobulin; artan kan enzim seviyeleri , toplam bilirubin ve dolaylı toplam bilirubin artı vakaların ≥%30'unda artan kan pıhtılaşma süresi ile tanımlanan karaciğer hasarı ; ve vakaların %90'ında spesifik olmayan interstisyel pnömoni gösteren BT taramaları . Tüm vakalarda kemik iliği ve doku infiltratlarında EPV+ lenfositleri vardı; nadiren de olsa dolaşımda EBV+ lenfositleri vardı. Diğer çalışmalarda, vakaların %85-100'ünde EBV+ NK hücreleri bildirilmiştir. İlgili dokuların histolojik analizi genellikle, genellikle küçük kan damarları etrafında odaklanan iyi huylu enflamatuar hücrelerle karıştırılmış büyük granüler EBV+ NK hücrelerinin sızdığını ortaya çıkarır; bu bulgulara genellikle doku nekrozu eşlik eder . EBV+ NK hücreleri, CD56 antijenini eksprese eder ve latent II fazında EBV ile maligndir. NK hücreleri, LMP1 viral proteininin nispeten yüksek seviyelerini ifade eder; bu protein, NF-κB hücre sinyal yolunu aktive edebilir ve böylece EBV ile enfekte olmuş hücreleri çoğalmaya teşvik edebilir. Bu bulgular, "klasik ANKL" olarak adlandırılan bireylerin ~%84'ünde görülür. Bireylerin yaklaşık %16'sı "sub-akut ANKL" ile başvurur. İkinci bireyler, 3-15 ay süren ve daha sonra klasik ANKL'nin karakteristik fulminan seyrini alan enfeksiyöz mononükleoza benzeyen belirti ve semptomlar sergiler.

Klasik ve subakut ANKL hızla yaşamı tehdit eden hemofagositoz , yaygın damar içi pıhtılaşma , karaciğer yetmezliği , böbrek yetmezliği , solunum yetmezliği ve/veya çoklu organ yetmezliğine ilerler . Klasik ve subakut hastalığı ayırt etmeyen çalışmalarda medyan sağkalım süreleri ~60 gündü. Çinli hastalar üzerinde yapılan bir araştırma, klasik için 49 günlük ve subakut ANKL için 215 günlük orta sağkalım süreleri bildirmiştir. ANKL tedavileri tipik olarak ya CHOP artı L-asparaginaz ya da alternatif olarak SMILE (yani deksametazon , metotreksat , lökovorin , ifosfamid , L-Asparaginaz ve etoposid) gibi yoğun kemoterapi rejimleri kullanmıştır . Bununla birlikte, bu rejimlerle elde edilen sonuçlar çok az iyileşme ile zayıf olmuştur. Daha yakın zamanlarda, bu kemoterapi rejimlerine otolog otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonunun eklenmesi hem klasik hem de subakut hastalıkta orta sağkalım sürelerini orta derecede iyileştirmiştir.ANKL için daha etkili tedavi rejimleri bulmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. böyle bir değerlendirme, indüksiyon tedavisi için AspaMetDex (L-asparagenaz, metotreksat, deksametazon) ve konsolidasyon tedavisi için SMILE ve ardından otolog hematopoietik kök hücre nakli kullanır.

İntravasküler NK/T hücreli lenfomalar

Son derece nadir iki intravasküler lenfoma türü, intravasküler NK hücreli lenfoma ve intravasküler T hücreli lenfoma , sırasıyla NK ve sitotoksik T hücrelerinin EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir ve bunlar tarafından yönlendirildiği görülmektedir . Başvuru sırasında, etkilenen bireyler (yaş aralığı 23-81) cilt lezyonları sergiler; daha az yaygın olarak, merkezi sinir sistemi tutulumunun belirti ve semptomları ; ve vakaların az bir kısmında kemik iliği, karaciğer, böbrekler, yumurtalıklar ve/veya serviks tutulumu belirtileri ve semptomları . O zaman veya kısa bir süre sonra, ateş, kilo kaybı, gece terlemeleri , eklem ağrıları , sarılık , dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin , beyaz kan hücrelerinin ve/veya trombositlerin sayısında azalma gibi yaygın bir hastalığa sahip olmanın açık belirtilerini ve tutulumu gösterirler. birden fazla organın. İki intravasküler lenfoma, genel olarak, tedaviye zayıf yanıt veren ve kısa (genellikle 12 aydan az) sağkalım süreleri olan hastalarla birlikte agresif ve hızlı ilerleyen hastalıklardır.

EBV ile ilişkili immün yetmezlik ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar

EBV enfeksiyonu, çeşitli immün yetmezlik tiplerinden herhangi birine sahip bireylerde ortaya çıkma sıklığı yüksek olan çeşitli lenfoproliferatif bozukluklarla ilişkilidir. EBV+ LPD'nin bu kategorisi heterojendir ve EBV ile enfekte olmuş B hücreleri, T hücreleri ve/veya histiositik/dendritik hücreleri içerir. Bu LPD aynı zamanda bağışıklığı yeterli bireylerde de meydana gelir ve yukarıdaki "EBV+ B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar" başlıklı bölümde detaylandırılmıştır.

EBV ile ilgili ve HIV ile ilgili LPD

İnsan immün yetmezlik virüsünü (HIV, AIDS'in nedeni ) taşıyan bireylerde , poliklonal lenfosit proliferasyonundan (yani, iki veya daha fazla iyi huylu lenfosit klonunun anormal proliferasyonu) açık habis LPD'ye kadar değişen bir LPD geliştirme insidansı yüksektir. EBV ile ilişkili ve HIV ile ilişkili malign LPD şunlardır: plazmablastik özelliklere (DLBL) sahip diffüz büyük B hücreli lenfomalar; DLBL'nin primer merkezi sinir sistemi lenfoması (PCNSL) olarak adlandırılan ayırt edici bir alt tipi ; Burkitt lenfoma (BL); Hodgkin lenfoma (HL); plazmablastik lenfoma (PBL); ve primer efüzyon lenfoması (PEL) (plevral efüzyon lenfoması olarak da adlandırılır). (PEL vakaları yalnızca HIV ve çoğu durumda EBV ile değil, aynı zamanda tüm vakalarda Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü (HHV8) ile enfekte olur.) Bu LPD, Dünya Sağlık Örgütü'nün (2016) B hücreli hastalıklar olarak ikiye ayırdığı hastalıklardır : 1 ) bağışıklığı yeterli , HIV-negatif bireyler; 2) HIV+ bireyleri; ve 3) diğer immün yetmezlik bozuklukları olan bireyler. Bağışıklık sistemi yeterli, HIV-negatif bireylerde meydana gelen LPD, yukarıdaki EBV+ B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar başlıklı bölümde detaylandırılmıştır. Ağırlıklı olarak HIV pozitif bireylerde meydana gelen LPD, EBV+ olan LPD'nin yüzdesini, her bir LPD'de virüsün gecikme fazını ve gelişimi destekleyen konakçı habis hücreler tarafından ifade edilen bazı faktörleri veren aşağıdaki Tabloda detaylandırılmıştır. her LPD'de habis hücrelerin büyümesi ve/veya hayatta kalması.

LPD tipi	Yüzde EBV+	gecikme aşaması	Gizli EBV genleri ifade edildi	Malign hücrelerin gelişimini, büyümesini ve/veya hayatta kalmasını destekleyen faktörler
DLBL	%30-40	III	tüm	TNFAIP3 , MYC ve/veya BCL6 genlerinin ifadesindeki mutasyonlar veya değişiklikler .
PCNSL	%90-100	III	tüm	MYD88 ve CD79B genlerindeki mutasyonlar ve kromozom 9 üzerinde programlanmış ölüm ligandı 1 ve programlanmış ölüm ligandı 2 gen lokuslarında kopya sayısı kazanımları .
BL	%30-40	ben	EBER'ler	MYC ve/veya TP53 genlerindeki translokasyonlar ve/veya mutasyonlar .
HL	100%	II	LMP1, LMP2, LMP2A, EBNA1, EBER'ler	Bu viral genlerin bazılarının ürün proteinleri, NFkB hücre sinyal yolunu uyarır .
PDÖ	%70–80	olası I/II	EBER'ler, nadiren LMP1	Translokasyonlar, amplifikasyonlar ve diğer nedenler (örn. PRDM1 genindeki mutasyonlar ) MYC geninin aşırı ekspresyonuna yol açar .
PEL	%90	olası I/II	EBNA1, LMP2A, EBER'ler	HHV8 ile eşzamanlı enfeksiyon ve bu virüsün dönüştürücü proteinlerinin (örneğin LANA 1) ekspresyonu , hastalıktan sorumlu görünmektedir.

EBV ile ilişkili ve HIV ile ilişkili LPD'nin diğer bulguları ve tedavisi "EBV+ B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar" bölümünde verilmiştir. PEL'in olası dışlanması dışında, bu tedaviler, devam etmeyi veya henüz AIDS tedavisi görmemiş bireylerde, anti-HIV kombinasyon ilaç rejimleri kurumunu içermelidir . HIV enfeksiyonu dışında başka nedenlere bağlı olarak immün yetmezliği olan kişilerde ortaya çıkan EBV+ LPD kategorisinde, diğer immün yetmezlik nedenleri şunlardır:

1) gibi bağışıklık yetersizliği hastalıkları yaygın değişken bağışıklık yetmezliği , X'e bağlı gamaglobülinemi , hipogammaglobulinemi , Wiskott-AIdrich sendromu , ataksi telanjektazi ait radyosensitif formları ağır kombine immün yetmezlik hastalığı (SCID), otoimmün lenfoproliferatif sendrom ve WHİM sendromu .

2) İmmünosupresif ilaç tedavisi, özellikle metotreksat ve metotreksat içeren rejimler.

3) için genlerin ifadesinde genetik bozukluklar XIAP apoptoz proteinin X-bağlantılı inhibitörü kodlayan, IAK , interlökin-2, indüklenebilir bir T hücresi kinaz kodlayan CD27 olarak bir reseptörü kodlayan tümör nekroz faktörü reseptörü üst-ailesinin, STK4 serin / treonin-proteini kodlayan kinaz 4, 1CTPS1 CTP sintetas kodlayan CORO1A , Koronin 1A kodlayan APD'ler , aktif phosphatidylinositide 3-kinaz kodlayan CD16 , FcyRIII kodlayan GATA2 GATA bağlayıcı faktör 2 (a kodlayan transkripsiyon faktörü ) ve MCM4 , MCM4 DNA replikasyonu lisans faktörü kodlayan.

4) Kronik hepatit , ülseratif kolit , retroperitoneal fibroz ve primer biliyer kolanjit gibi inflamatuar/otoimmün hastalıklar .

5) Romatoid artrit , Graves hastalığı , Dev hücreli arterit , sarkoidoz ve şiddetli sedef hastalığı gibi kronik otoimmün ve enflamatuar hastalıklar ), özellikle bu hastalıklar için immünosupresif ilaçlar alan kişilerde.

Bu hastalıkların tedavisi genellikle, bağışıklık sistemi yeterli bireylerde ortaya çıkan LPD için takip eder, ancak bağışıklık bastırıcı ilaçların kesilmesini veya dozlarının azaltılmasını ve altta yatan bağışıklık yetmezliğine neden olan hastalığın ele alınmasını içerir.

Nakil sonrası lenfoproliferatif bozukluklar

Transplant sonrası lenfoproliferatif bozukluklar (PTLD), katı organ veya hematopoietik kök hücre transplantasyonunu takiben ortaya çıkan bir grup LPD'dir . Bu nakillere eşlik eden immünosupresif ilaç rejimlerinden kaynaklanmaktadır. EBV pozitifliği bu vakaların %60-80'inde görülür ve EBV negatif vakaların aksine EBV+ vakaları transplantasyondan sonraki ilk yıl içinde daha sık gelişir. 2026 WHO sınıflandırması bu bozuklukları aşağıdakilere ayırır:

1) Tahribatsız PTLD Bu bozukluğu ile karakterize edilir hiperplazi ve plazma hücreleri , bir florid hiperplazi lenf nodu köklerinin ve bulaşıcı mononükleoz. Bunların üçü de, genellikle EBV-negatif, EBV-negatif B hücreleri ve nadir EBV-pozitif T hücreleri olan, plazmanın yıkıcı olmayan proliferasyonlarıyla karışmış lezyonları içeren, habis olmayan bozukluklardır.

2) Monomorfik PTLD: bu bozukluk bir B veya T hücreli lenfomadır. EBV-pozitif mukokutanöz ülserin dahil edilmesi dışında LPD'nin tüm yumuşak formlarını hariç tutarken sadece agresif lenfomaları içerir. EBV pozitif mukokutanöz ülserde lezyonlar genellikle EBV pozitif plazma hücrelerini içerir.

3) Klasik Hodgkin lenfoma: Bu HD malignite, lezyonlarında EBV+ hücrelerine sahip olması ile karakterizedir. Bu lezyonlar, aksi takdirde immün yetkin bireylerde meydana gelenlere benzer.

Üç PTLD'deki virüs, gecikme fazı III'tedir ve özellikle LMP1 ve LMP2A dahil olmak üzere tüm gecikme genlerini olmasa da çoğunu ifade eder. Son iki EBV gecikme proteininin, NFkB yolunu aktive ederek ve böylece enfekte olmuş konakçı hücrelerin proliferasyonunu ve hayatta kalmasını uyararak bu PTLD'nin gelişimini ve ilerlemesini desteklediği düşünülmektedir .

EBV ile ilişkili histiositik-dendritik bozukluklar

Enflamatuar psödotümör benzeri foliküler/fibroblastik dendritik hücre sarkomu

İnflamatuar psödotümör benzeri foliküler/fibroblastik dendritik hücreli sarkom, foliküler dendritik hücreli sarkomun (FDCS) bir çeşididir. FDCS, foliküler dendritik hücrelerin (FD hücreleri) nadir görülen bir malignitesidir . Bu miyofibroblast benzeri hücreler, lenf düğümlerinin ve diğer lenfatik dokuların stromasından (yani bağ dokusu ) türetilir ve bu nedenle lenfositler değildir. FD hücreleri, lenfositler tarafından ifade edilen birkaç belirteci ifade eder; lenfoid dokuların germinal merkezlerini işgal eder ; ve yabancı antijenleri B hücrelerine çeker, farklılaşmasını ve çoğalmasını uyarır ve sunar . FDCS'deki FD hücreleri , transdiferansiasyon süreci ile foliküler lenfoma hücrelerinden türetilebilir . FDCS öncelikle her iki cinsiyetten genç ve orta yaşlı yetişkinleri etkiler. Etkilenen bireyler genellikle servikal lenf düğümlerinde ağrısız, yavaş ilerleyen şişlik ile başvururlar. Vakaların yaklaşık %33'ü (servikal lenf nodu şişmesi olan veya olmayan) deri, mediasten , bademcikler, gastrointestinal sistem ve/veya yumuşak doku tümörleri sergiler . Tüm vakaların yaklaşık %10-20'si , iyi huylu bir lenfoproliferatif bozukluk olan emsal veya çağdaş Castleman hastalığı ile ilişkilidir. FDCS'nin konvansiyonel ve inflamatuar olmak üzere iki histopatolojik formu vardır. Geleneksel FDCS, küçük lenfositlerin arka planında iğ şeklindeki FD hücreleri sergiler; inflamatuar FDCS, plazma hücreleri , orta ila büyük boyutlu lenfositler ve Reed-Sternberg benzeri hücrelerden oluşan bir arka planda nispeten nadir iğ şeklindeki hücreler sergiler . EBV sadece FDCS'nin inflamatuar formu ile ilişkilidir. Bu durumlarda, FD hücreleri FD hücre belirteçlerini (örneğin CD21 , CD23 , CD35 , clusterin , podoplanin , gama-sinüklein ) ve vakaların > %90'ında virüsün EBER ve LMLP1 genlerinin ürünlerini ifade eder. Bu hücreler, gecikme II veya III fazlarında EBV ile enfekte olurken, arka plan hücreleri EBV-negatiftir ve malign değildir. Bir çalışmada, EBV + FDCS beş 5 bireylerin 2'de bir aktive mutasyonu vardı BRAF'ın . EBV'nin FDCS'deki rolü kanıtlanmamış olsa da, LMP1, sıçan fibroblastlarını in vitro malign benzeri davranışa dönüştürebilir. FD hücreleri tarafından LMP1'in ekspresyonu, FDCS'de bu hücrelerin malignitesine katkıda bulunabilir.

Genel olarak, FDCS'li hastaların lokal nüks oranları 40-50 ve hastalığa bağlı uzun vadeli mortalite oranları ~%20'dir. Ancak FDSC, özellikle sadece lenf nodu tutulumu olan olgularda, genellikle düşük metastaz oranı (~%10) ile yavaş bir seyir gösterir . Bu durumlarda, cerrahi olarak çıkarma tercih edilen tedavi gibi görünmektedir; burada radyasyon ve kemoterapinin rolü iyi tanımlanmamıştır. Ekstranodal tutulumu olan vakalarda, özellikle abdominal tümörlü vakalarda metastatik oran daha yüksektir (~%20). Kemoterapi rejimleri, yaygın FDCS tedavisi için temel dayanak noktası olmaya devam etmektedir. Ancak bu rejimler (örneğin CHOP , ICE ve ABVD ) değişken sonuçlar üretmiştir. FDSC tedavisinde rolünü belirlemek için allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu ile çok az kişi tedavi edilmiştir. Radyasyon, kemoterapi, kemik iliği transplantasyonu ve BRAF onkogen inhibitörü vemurafenib (BRAF onkogeni olan bireyler için) gibi daha yeni kemoterapi dışı ilaçların yararlılığı hakkında daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Ayrıca bakınız

• kanserojen bakteri

Referanslar