JAK-STAT sinyal yolu - JAK-STAT signaling pathway

JAK-STAT sinyal yolu , bir hücrede proteinleri arasındaki etkileşimlerin bir zincirdir ve örneğin süreçlerde rol oynayan bağışıklık , hücre bölünmesi , hücre ölümü ve tümör oluşumu . Yol, bir hücrenin dışındaki kimyasal sinyallerden hücre çekirdeğine bilgi iletir , bu da transkripsiyon adı verilen bir süreç yoluyla genlerin aktivasyonu ile sonuçlanır . JAK-STAT sinyallemesinin üç anahtar parçası vardır: Janus kinazlar (JAK'ler), sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon proteinlerinin (STAT'ler) aktivatörü ve (kimyasal sinyalleri bağlayan) reseptörler. Bozulmuş JAK-STAT sinyali, cilt rahatsızlıkları, kanserler ve bağışıklık sistemini etkileyen bozukluklar gibi çeşitli hastalıklara yol açabilir .

JAK'ların ve STAT'lerin Yapısı

Ana maddeler: JAK'lar ve STAT'ler

Dört JAK proteini vardır: JAK1 , JAK2 , JAK3 ve TYK2 . JAK'lar bir FERM alanı (yaklaşık 400 kalıntı), SH2 ile ilgili bir alan (yaklaşık 100 kalıntı), bir kinaz alanı (yaklaşık 250 kalıntı) ve bir psödokinaz alanı (yaklaşık 300 kalıntı) içerir. Kinaz alanı, JAK'ların proteinleri fosforile etmesine (fosfat grupları eklemesine) izin verdiğinden, JAK aktivitesi için hayati öneme sahiptir .

Yedi STAT proteini vardır: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B ve STAT6 . STAT proteinleri, her biri farklı bir işleve sahip birçok farklı alan içerir ve bunların en çok korunan bölgesi SH2 alanıdır . SH2 alanı, 2 α-helis ve bir β-tabakadan oluşur ve yaklaşık olarak 575-680 kalıntılarından oluşturulur. STAT'ler ayrıca daha az korunan ve C-terminalinde bulunan transkripsiyonel aktivasyon alanlarına (TAD) sahiptir. Ek olarak, STAT'ler ayrıca şunları içerir: tirozin aktivasyonu, amino terminali, bağlayıcı, sarmal bobin ve DNA bağlama alanları .

mekanizma

JAK-STAT yolunun temel adımları. JAK-STAT sinyali üç ana proteinden oluşur: hücre yüzeyi reseptörleri, Janus kinazlar (JAK'ler) ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon proteinlerinin aktivatörü (STAT'ler). Bir ligand (kırmızı üçgen) reseptöre bağlandığında, JAK'lar reseptöre fosfatlar (kırmızı daireler) ekler. İki STAT proteini daha sonra fosfatlara bağlanır ve ardından STAT'ler bir dimer oluşturmak üzere JAK'lar tarafından fosforile edilir. Dimer çekirdeğe girer, DNA'ya bağlanır ve hedef genlerin transkripsiyonuna neden olur. JAK-STAT sistemi üç ana bileşenden oluşur: (1) hücre zarına nüfuz eden bir reseptör (yeşil); (2) reseptöre bağlı Janus kinaz (JAK) (sarı), ve; (3) Sinyali çekirdeğe ve DNA'ya taşıyan Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü (STAT) (mavi). Kırmızı noktalar fosfatlardır. Sitokin reseptöre bağlandıktan sonra JAK, reseptöre bir fosfat ekler (fosforile eder). Bu, aynı zamanda fosforile olan ve birbirine bağlanan ve bir çift (dimer) oluşturan STAT proteinlerini çeker. Dimer çekirdeğe hareket eder, DNA'ya bağlanır ve genlerin transkripsiyonuna neden olur. Fosfat grupları ekleyen enzimlere protein kinazlar denir.

Çeşitli ligandların , genellikle interferonlar ve interlökinler gibi sitokinlerin hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanması, reseptörlerin dimerleşmesine neden olur, bu da reseptörle ilişkili JAK'ları yakınlaştırır. JAK'lar sonra birbirine fosforile tirosin olarak adlandırılan bölgelerde bulunan kalıntılar aktivasyon döngüler olarak adlandırılan bir süreç boyunca, transfosforilasyon ve kinaz alanları aktivitesini artırır. Aktive edilmiş JAK'lar daha sonra reseptör üzerindeki tirozin kalıntılarını fosforile ederek SH2 alanlarına sahip proteinler için bağlanma bölgeleri oluşturur . STAT'ler daha sonra SH2 alanlarını kullanarak reseptör üzerindeki fosforile edilmiş tirozinlere bağlanır ve daha sonra JAK'lar tarafından tirozin-fosforile edilerek STAT'lerin reseptörden ayrılmasına neden olur. En azından STAT5, güçlü STAT5 tirozin fosforilasyonu için treonin 92'de glikosilasyon gerektirir. Bu aktive edilmiş STAT'lar , her bir STAT'ın SH2 bölgesinin karşı STAT'ın fosforile edilmiş tirozinine bağlandığı ve daha sonra hedef genlerin transkripsiyonunu indüklemek için hücre çekirdeğine yer değiştirdiği hetero- veya homodimerler oluşturur . STAT'ler ayrıca doğrudan reseptör tirozin kinazlar tarafından tirozin-fosforile edilebilir - ancak çoğu reseptör yerleşik kinaz aktivitesinden yoksun olduğundan, JAK'lar genellikle sinyalleme için gereklidir.

STAT'lerin sitozolden çekirdeğe hareketi

Taşımak için sitoplazmada için çekirdeğin , STAT dimerler geçmek zorunda çekirdek gözenek kompleksleri birlikte mevcut protein kompleksleri (NPC), çekirdek zarfına kontrol ve çekirdek dışına maddelerin akışını bu. Çekirdekte, STATlar ilgili bir amino asit sekansına, taşınmak STAT'ları etkinleştirmek için nükleer lokalizasyon sinyali (NLS) adı verilen bir protein ile bağlı olan importins . STAT dimeri (importinlere bağlı) çekirdeğe girdiğinde, Ran (GTP ile ilişkili) adlı bir protein, importinlere bağlanarak onları STAT dimerinden serbest bırakır. STAT dimer daha sonra çekirdekte serbesttir.

Spesifik STAT'lerin spesifik importin proteinlerine bağlandığı görülmektedir. Örneğin, STAT3 proteinleri, importin a3 ve importin a6'ya bağlanarak çekirdeğe girebilir. Öte yandan, STAT1 ve STAT2 , importin α5'e bağlanır. Çalışmalar, STAT2'nin çekirdeğe girmek için interferon düzenleyici faktör 9 (IRF9) adı verilen bir protein gerektirdiğini göstermektedir . Diğer STAT'lerin nükleer girişi hakkında çok fazla şey bilinmemekle birlikte, STAT4'ün DNA bağlama alanındaki bir amino asit dizisinin nükleer ithalata izin verebileceği öne sürülmüştür ; ayrıca STAT5 ve STAT6'nın her ikisi de importin α3'e bağlanabilir. Ayrıca STAT3, STAT5 ve STAT6 tirozin rezidülerinde fosforile olmasalar bile çekirdeğe girebilirler.

Çeviri sonrası değişikliklerin rolü

STAT'ler protein biyosentezi ile yapıldıktan sonra , onlara translasyon sonrası modifikasyonlar adı verilen protein olmayan moleküller eklenir . Bunun bir örneği tirozin fosforilasyonudur (JAK-STAT sinyallemesi için temeldir), ancak STAT'lar, JAK-STAT sinyalleşmesinde STAT davranışını etkileyebilecek başka modifikasyonlar yaşar. Bu modifikasyonlar şunları içerir: metilasyon , asetilasyon ve serin fosforilasyonu.

• Metilasyon. STAT3, 140 pozisyonunda bir lizin tortusu üzerinde dimetillenebilir (iki metil grubuna sahiptir) ve bunun STAT3 aktivitesini azaltabileceği ileri sürülmektedir. STAT1'in bir arginin kalıntısı üzerinde (31. pozisyonda) metillenip metillenmediği ve bu metilasyonun işlevinin ne olabileceği konusunda tartışmalar vardır .
• Asetilasyon. STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 ve STAT6'nın asetillendiği gösterilmiştir. STAT1, 410 ve 413 pozisyonlarında lizinlere bağlı bir asetil grubuna sahip olabilir ve sonuç olarak STAT1, hücre ölümünü tetikleyen apoptotik genlerin transkripsiyonunu destekleyebilir. STAT2 asetilasyonu, diğer STAT'larla etkileşimler ve anti-viral genlerin transkripsiyonu için önemlidir.

STAT3'ün asetilasyonunun , dimerizasyonu, DNA bağlama ve gen transkripsiyon yeteneği için önemli olduğu ve STAT3 kullanan IL-6 JAK-STAT yollarının IL-6 yanıt genlerinin transkripsiyonu için asetilasyon gerektirdiği öne sürülmüştür. 694 ve 701 pozisyonlarındaki lizinler üzerinde STAT5 asetilasyonu, prolaktin sinyalleşmesinde etkili STAT dimerizasyonu için önemlidir . STAT6'ya asetil gruplarının eklenmesinin, bazı IL-4 sinyalleme formlarında gen transkripsiyonu için gerekli olduğu öne sürülmektedir , ancak STAT6'da asetillenen tüm amino asitler bilinmemektedir.

• Serin fosforilasyon. Yedi STAT'ın çoğu (STAT2 hariç) serin fosforilasyonuna uğrar. STAT'lerin serin fosforilasyonunun gen transkripsiyonunu azalttığı gösterilmiştir. IL-6 ve IFN-y sitokinlerinin bazı hedef genlerinin transkripsiyonu için de gereklidir . Serin fosforilasyonunun STAT1 dimerizasyonunu düzenleyebildiği ve STAT3 üzerindeki sürekli serin fosforilasyonunun hücre bölünmesini etkilediği öne sürülmüştür.

Yardımcı aktivatörlerin işe alınması

Diğer birçok transkripsiyon faktörü gibi, STAT'lar da CBP ve p300 gibi ko-aktivatörleri işe alma yeteneğine sahiptir ve bu ko-aktivatörler, hedef genlerin transkripsiyon hızını arttırır. Koaktivatörler, DNA üzerindeki genleri STAT'ler için daha erişilebilir hale getirerek ve genlerin transkripsiyonu için gerekli proteinleri toplayarak bunu yapabilirler. STAT'ler ve koaktivatörler arasındaki etkileşim, STAT'lerin işlem alanları (TAD'ler) aracılığıyla gerçekleşir. STAT'ler üzerindeki TAD'ler ayrıca histon asetiltransferazlar (HAT'lar) ile etkileşime girebilir ; bu HAT'lar, histon adı verilen DNA ile bağlantılı proteinler üzerindeki lizin kalıntılarına asetil grupları ekler . Asetil gruplarının eklenmesi, lizin kalıntıları üzerindeki pozitif yükü ortadan kaldırır ve sonuç olarak histonlar ve DNA arasında daha zayıf etkileşimler olur, bu da DNA'yı STAT'ler için daha erişilebilir hale getirir ve hedef genlerin transkripsiyonunda bir artış sağlar.

Diğer sinyal yollarıyla entegrasyon

JAK-STAT, MAPK/ERK ve PI3K/AKT/mTOR sinyal yolları arasındaki entegrasyona bir örnek. JAK'lar, Grb2 adı verilen bir proteini bağlayabilen sitokin reseptörlerini fosforile eder. Grb2 daha sonra MAPK sinyalini uyaran SOS proteinlerini aktive eder. MAPK ayrıca STAT'ları fosforile edebilir. Fosforillenmiş sitokin reseptörleri, AKT'nin aktivasyonuna izin veren PI3K tarafından da bağlanabilir . ERK , STAT'ler ve Akt daha sonra diğer proteinlerle etkileşime girebilir. Reseptör bir dimer olarak gösterilmemiştir ve basitleştirme için reseptörlerin sadece bir tarafı fosforile olarak gösterilmiştir.

JAK-STAT sinyali, PI3K/AKT/mTOR yolu gibi diğer hücre sinyal yollarıyla ara bağlantı kurabilir . JAK'lar aktive edildiğinde ve reseptörler üzerindeki tirozin kalıntılarını fosforile ettiğinde, SH2 alanlı proteinler (STAT'lar gibi) fosfotirozinlere bağlanabilir ve proteinler işlevlerini yerine getirebilir. STAT'ler gibi, PI3K proteini de bir SH2 alanına sahiptir ve bu nedenle bu fosforlanmış reseptörlere de bağlanabilir. Sonuç olarak, JAK-STAT yolunun etkinleştirilmesi, PI3K/AKT/mTOR sinyalini de etkinleştirebilir.

JAK-STAT sinyali, MAPK/ERK yolu ile de entegre olabilir . İlk olarak, Grb2 adı verilen MAPK/ERK sinyallemesi için önemli olan bir protein , bir SH2 alanına sahiptir ve bu nedenle JAK'lar tarafından fosforile edilmiş reseptörlere (PI3K'ya benzer şekilde) bağlanabilir. Grb2 daha sonra MAPK/ERK yolunun ilerlemesine izin verecek şekilde çalışır. İkinci olarak, MAPK (mitojenle aktive olan protein kinaz) adı verilen MAPK/ERK yolu tarafından aktive edilen bir protein , STAT'ler tarafından gen transkripsiyonunu artırabilen STAT'leri fosforile edebilir. Bununla birlikte, MAPK, STAT'ler tarafından indüklenen transkripsiyonu artırabilmesine rağmen, bir çalışma, STAT3'ün MAPK tarafından fosforilasyonunun STAT3 aktivitesini azaltabileceğini göstermektedir.

Diğer yollar ile bütünleşen JAK-STAT sinyalleşmesinin bir örneği, T hücrelerinde Interlökin-2 (IL-2) reseptör sinyalleşmesidir . IL-2 reseptörleri , daha sonra reseptörün kuyruğundaki anahtar tirozinleri fosforile eden JAK3 ile ilişkili γ (gama) zincirlerine sahiptir . Fosforilasyon daha sonra MAPK/ERK yolunu aktive eden Shc adlı bir adaptör proteini işe alır ve bu, STAT5 tarafından gen regülasyonunu kolaylaştırır .

Alternatif sinyal yolu

JAK-STAT sinyalizasyonu için alternatif bir mekanizma da önerilmiştir. Bu modelde, SH2 alanı içeren kinazlar , reseptörler üzerindeki fosforile edilmiş tirozinlere bağlanabilir ve STAT dimerizasyonu ile sonuçlanan doğrudan STAT'leri fosforile edebilir. Bu nedenle, geleneksel mekanizmanın aksine, STAT'ler sadece JAK'lar tarafından değil, diğer reseptöre bağlı kinazlar tarafından da fosforile edilebilir. Dolayısıyla, kinazlardan biri (JAK veya alternatif SH2 içeren kinaz) işlev göremezse, diğer kinazın aktivitesi yoluyla sinyalleşme yine de meydana gelebilir. Bu deneysel olarak gösterilmiştir.

Sitokin reseptörü sinyalleşmesindeki rolü

Birçok JAK'ın sitokin reseptörleri ile ilişkili olduğu göz önüne alındığında , JAK-STAT sinyal yolu, sitokin reseptörü sinyalleşmesinde önemli bir rol oynar. Yana sitokinler komşu hücrelerin aktivitesini değiştirebilir bağışıklık hücreleri tarafından üretilen maddeler,, JAK-STAT sinyal etkileri genelde daha yüksek bağışıklık sisteminin hücrelerinde görülür. Örneğin, IL-2'ye yanıt olarak JAK3 aktivasyonu, lenfosit gelişimi ve işlevi için hayati önem taşır . Ayrıca, bir çalışma JAK1'in IFNy, IL-2, IL-4 ve IL-10 sitokinlerinin reseptörleri için sinyalleme gerçekleştirmek için gerekli olduğunu gösterir .

Sitokin reseptör sinyallemesindeki JAK-STAT yolu, DNA'ya bağlanabilen ve immün hücre bölünmesi, hayatta kalma, aktivasyon ve işe alım ile ilgili genlerin transkripsiyonuna izin verebilen STAT'ları aktive edebilir. Örneğin, STAT1 , hücre bölünmesini engelleyen ve iltihabı uyaran genlerin transkripsiyonunu sağlayabilir . Ayrıca, STAT4 , NK hücrelerini (doğal öldürücü hücreler) aktive edebilir ve STAT5 , beyaz kan hücrelerinin oluşumunu yönlendirebilir . IL-4 gibi sitokinlere yanıt olarak, JAK-STAT sinyali ayrıca B hücresi proliferasyonunu, bağışıklık hücresinin hayatta kalmasını ve IgE adı verilen bir antikorun üretimini destekleyebilen STAT6'yı uyarabilir .

Gelişimdeki Rolü

JAK-STAT sinyali, hayvan gelişiminde önemli bir rol oynar. Yol, kan hücresi bölünmesini ve farklılaşmayı (hücrenin daha özel hale gelme süreci) destekleyebilir. Hatalı JAK genlerine sahip bazı sineklerde, potansiyel olarak lösemi ile sonuçlanan çok fazla kan hücresi bölünmesi meydana gelebilir . JAK-STAT sinyali, insanlarda ve farelerde aşırı beyaz kan hücresi bölünmesi ile de ilişkilendirilmiştir .

Sinyal yolu, meyve sineğinde ( Drosophila melanogaster ) göz gelişimi için de çok önemlidir . JAK'ları kodlayan genlerde mutasyonlar meydana geldiğinde, gözdeki bazı hücreler bölünemeyebilir ve fotoreseptör hücreler gibi diğer hücrelerin doğru gelişmediği gösterilmiştir.

Drosophila'da bir JAK ve bir STAT'ın tamamen çıkarılması, Drosophila embriyolarının ölümüne neden olurken, JAK'ları ve STAT'leri kodlayan genlerdeki mutasyonlar, sineklerin vücut modellerinde deformasyonlara, özellikle vücut bölümlerinin oluşturulmasında kusurlara neden olabilir. JAK-STAT sinyaline müdahale etmenin bu kusurlara nasıl neden olabileceğine dair bir teori, STAT'lerin doğrudan DNA'ya bağlanabilmesi ve vücut segmentlerinin oluşturulmasında yer alan genlerin transkripsiyonunu teşvik edebilmesi ve dolayısıyla JAK'leri veya STAT'leri mutasyona uğratarak sineklerin segmentasyon kusurları yaşamasıdır. Bu teoriyi desteklemek için , bu genlerden biri üzerinde, çift-atlanmış ( eve ) olarak adlandırılan STAT bağlanma bölgeleri tanımlanmıştır . JAK veya STAT mutasyonlarından etkilenen tüm segment şeritlerinden en çok beşinci şerit etkilenir, bunun arkasındaki kesin moleküler nedenler hala bilinmemektedir.

Düzenleme

JAK-STAT sinyal yolunun, özellikle sitokin sinyalleşmesindeki önemi göz önüne alındığında, hücrelerin meydana gelen sinyal miktarını düzenlemek için sahip olduğu çeşitli mekanizmalar vardır. Hücrelerin bu sinyal yolunu düzenlemek için kullandığı üç ana protein grubu, aktive edilmiş STAT (PIAS) protein inhibitörleri , protein tirozin fosfatazlar (PTP'ler) ve sitokin sinyalleme baskılayıcılarıdır (SOCS).

Aktive STAT'lerin (PIAS) protein inhibitörleri

PIAS proteinlerinin JAK-STAT sinyalini inhibe etmesinin üç yolu. (A) STAT'lara bir SUMO grubu eklemek , STAT'lerin çekirdeğe girmesini önleyen fosforilasyonlarını engelleyebilir. (B) HDAC (histon deasetilaz) alımı, gen ekspresyonunu düşürerek histonlar üzerindeki asetil modifikasyonlarını kaldırabilir . (C) PIAS, STAT'lerin DNA'ya bağlanmasını da önleyebilir

PIAS , aşağıdakilerden oluşan dört üyeli bir protein ailesidir: PIAS1 , PIAS3 , PIASx ve PIASγ . Proteinler, JAK'lar ve STAT'ler gibi diğer proteinlere işlevlerini değiştirerek SUMO (küçük ubikuitin benzeri değiştirici) adı verilen bir işaretleyici ekler . PIAS1 tarafından STAT1'e bir SUMO grubunun eklenmesinin, STAT1 tarafından genlerin aktivasyonunu önlediği gösterilmiştir. Diğer çalışmalar, STAT'lere bir SUMO grubu eklenmesinin, STAT'ler üzerindeki tirozinlerin fosforilasyonunu bloke edebileceğini, dimerleşmelerini önleyebileceğini ve JAK-STAT sinyallemesini engelleyebileceğini göstermiştir. PIASγ'nin STAT1'in çalışmasını engellediği de gösterilmiştir. PIAS proteinleri ayrıca STAT'lerin DNA'ya bağlanmasını önleyerek (ve dolayısıyla gen aktivasyonunu önleyerek) ve gen ekspresyon seviyesini düşüren histon deasetilazlar (HDAC'ler) adı verilen proteinleri işe alarak işlev görebilir .

Protein tirozin fosfatazlar (PTP'ler)

Tirozinlere fosfat gruplarının eklenmesi, JAK-STAT sinyal yolunun işleyişinin çok önemli bir parçası olduğundan, bu fosfat gruplarının çıkarılması, sinyalleşmeyi engelleyebilir. PTP'ler tirozin fosfatazlardır, bu nedenle bu fosfatları çıkarabilir ve sinyalleşmeyi önleyebilirler. Üç ana PTP, SHP-1 , SHP-2 ve CD45'tir .

• SHP-1 . SHP-1 esas olarak kan hücrelerinde ifade edilir . İki SH2 alanı ve bir katalitik alan (proteinin ana işlevini yerine getiren bir protein bölgesi) içerir - katalitik alan, VHCSAGIGRTG amino asit dizisini (PTP'ler için tipik bir dizi) içerir. Tüm PTP'lerde olduğu gibi, işlevleri için bir dizi amino asit yapısı gereklidir: korunmuş sistein , arginin ve glutamin amino asitleri ve triptofan , prolin ve aspartat amino asitlerinden oluşan bir döngü (WPD döngüsü). SHP-1 aktif olmadığında, SH2 alanları katalitik alanla etkileşime girer ve bu nedenle fosfataz işlev göremez. Ancak SHP-1 aktive edildiğinde, SH2 alanları katalitik alandan uzaklaşarak katalitik alanı açığa çıkarır ve bu nedenle fosfataz aktivitesine izin verir. SHP-1 daha sonra reseptörlerle ilişkili JAK'lardan fosfat gruplarını bağlayabilir ve çıkarabilir, böylece sinyal yolunun ilerlemesi için gereken transfosforilasyonu önler.

Bunun bir örneği, eritropoietin reseptörünün (EpoR) aracılık ettiği JAK-STAT sinyal yolunda görülür. Burada, SHP-1, EpoR üzerindeki bir tirozin kalıntısına (429 konumunda) doğrudan bağlanır ve reseptörle ilişkili JAK2'den fosfat gruplarını uzaklaştırır. SHP-1'in JAK-STAT yolunu negatif olarak düzenleme yeteneği, SHP-1'den yoksun farelerin kullanıldığı deneylerde de görülmüştür. Bu fareler, otoimmün hastalıkların özelliklerini deneyimler ve anormal derecede yüksek bir JAK-STAT sinyalinin tipik özellikleri olan yüksek düzeyde hücre proliferasyonu gösterir. Ek olarak, (üretilen SHP-1 miktarını azaltan) SHP-1 genine metil gruplarının eklenmesi , lenfoma (bir tür kan kanseri) ile ilişkilendirilmiştir.

Bununla birlikte, SHP-1 ayrıca JAK-STAT sinyalleşmesini de destekleyebilir. 1997'de yapılan bir araştırma, SHP-1'in, STAT aktivitesini azaltmak yerine, potansiyel olarak daha yüksek miktarlarda STAT aktivasyonuna izin verdiğini bulmuştur. SHP-1'in sinyal yolunu nasıl hem aktive edip hem de inhibe edebileceğine dair ayrıntılı bir moleküler anlayış hala bilinmiyor.

• SHP-2 . SHP-2, SHP-1'e çok benzer bir yapıya sahiptir, ancak SHP-1'den farklı olarak SHP-2, sadece kan hücrelerinde değil, birçok farklı hücre türünde üretilir. İnsanlar, her biri 593 ve 597 amino asitten oluşan iki SHP-2 proteinine sahiptir. SHP-2'nin SH2 alanlarının, SHP-2'nin aktivitesinin kontrolünde önemli bir rol oynadığı görülmektedir. SH2 alanlarından biri, SHP-2'nin çalışmasını önlemek için SHP-2'nin katalitik alanına bağlanır. Ardından, fosforile tirozin içeren bir protein bağlandığında, SH2 alanı yön değiştirir ve SHP-2 aktive olur. SHP-2 daha sonra fosfat gruplarını JAK'lardan, STAT'lerden ve reseptörlerin kendilerinden çıkarabilir - bu nedenle, SHP-1 gibi, yolun devam etmesi için gereken fosforilasyonu önleyebilir ve dolayısıyla JAK-STAT sinyallemesini engelleyebilir. SHP-1 gibi, SHP-2 de korunmuş sistein, arginin, glutamin ve WPD döngüsünün etkisiyle bu fosfat gruplarını uzaklaştırabilir.

Bir dizi deneyde SHP-2 tarafından negatif düzenleme rapor edilmiştir - bir örnek, SHP-2'nin STAT1 gibi yoldaki proteinlerden fosfat gruplarını çıkarabildiği JAK1 / STAT1 sinyalini araştırırken olmuştur . Benzer bir şekilde, SHP-2'nin de fosfat gruplarını çıkararak STAT3 ve STAT5 proteinlerini içeren sinyalleşmeyi azalttığı gösterilmiştir .

SHP-1 gibi, SHP-2'nin de bazı durumlarda JAK-STAT sinyalleşmesini desteklediğine ve ayrıca sinyalleşmeyi engellediğine inanılmaktadır. Örneğin, bir çalışma SHP-2'nin STAT5 aktivitesini azaltmak yerine teşvik edebileceğini göstermektedir. Ayrıca, diğer çalışmalar, SHP-2'nin JAK2 aktivitesini artırabileceğini ve JAK2/STAT5 sinyalleşmesini destekleyebileceğini önermektedir . SHP2'nin JAK2/STAT5 yolunda JAK-STAT sinyalleşmesini hem nasıl engelleyebileceği hem de destekleyebileceği hala bilinmemektedir; bir teori, SHP-2'nin JAK2'nin aktivasyonunu destekleyebilmesi, ancak ondan fosfat gruplarını çıkararak STAT5'i inhibe edebilmesidir.

• CD45 . CD45 esas olarak kan hücrelerinde üretilir. İnsanlarda JAK1 ve JAK3 üzerinde etki gösterebildiği gösterilmiştir, oysa farelerde CD45 tüm JAK'lar üzerinde etki gösterebilmektedir. Bir çalışma, CD45'in JAK-STAT sinyalinin aktif olduğu süreyi azaltabileceğini göstermektedir. CD45'in nasıl çalıştığına dair kesin ayrıntılar hala bilinmiyor.

Sitokin sinyallemesinin baskılayıcıları (SOCS)

SOCS ailesinin sekiz protein üyesi vardır : sitokinle indüklenebilir SH2 alanı içeren protein (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6 ve SOCS7 , her proteinin bir SH2 alanı ve bir 40 amino asidi vardır. SOCS kutusu olarak adlandırılan bölge. SOCS kutusu, bir protein kompleksi oluşturmak için bir dizi protein ile etkileşime girebilir ve bu kompleks daha sonra JAK'ların ve reseptörlerin kendilerinin bozulmasına neden olabilir, bu nedenle JAK-STAT sinyalini inhibe edebilir. Protein kompleksi bunu , bir proteinin parçalanması için sinyal veren ubiquitination adı verilen bir süreçte proteinlere ubikuitin adı verilen bir işaretçinin eklenmesine izin vererek yapar . JAK'lar ve reseptörler gibi proteinler daha sonra hücrede protein yıkımını gerçekleştiren proteazom adı verilen bir bölmeye taşınır .

SOCS, JAK-STAT sinyallemesinde yer alan proteinlere bağlanarak ve aktivitelerini bloke ederek de işlev görebilir. Örneğin, SOCS1'in SH2 alanı, JAK'ların aktivasyon döngüsünde bir tirozine bağlanır ve bu, JAK'ların birbirini fosforile etmesini önler. SOCS2, SOCS3 ve CIS'in SH2 alanları doğrudan reseptörlere bağlanır. Ayrıca SOCS1 ve SOCS3, kinaz inhibitör bölgeler (KIR'ler) olarak adlandırılan segmentleri kullanarak ve JAK'ların diğer proteinlere bağlanmasını durdurarak JAK'lara bağlanarak JAK-STAT sinyalini önleyebilir. Diğer SOCS işlevlerinin tam ayrıntıları daha az anlaşılmıştır.

Klinik önemi

JAK-STAT yolu, apoptoz ve iltihaplanma gibi birçok temel süreçte önemli bir rol oynadığından, yoldaki işlevsiz proteinler bir takım hastalıklara yol açabilir. Örneğin, JAK-STAT sinyallemesindeki değişiklikler kansere ve ciddi kombine immün yetmezlik bozukluğu (SCID) gibi bağışıklık sistemini etkileyen hastalıklara neden olabilir .

Bağışıklık sistemi ile ilgili hastalıklar

Ellerdeki sedef hastalığı, hatalı JAK-STAT sinyalinden kaynaklanabilir.

JAK3 , IL-2 , IL-4 , IL-15 ve IL-21'in (ve diğer sitokinlerin) sinyallenmesi için kullanılabilir ; bu nedenle JAK3 geninde mutasyon bulunan hastalar sıklıkla bağışıklık sisteminin birçok yönünü etkileyen sorunlar yaşarlar. Örneğin, işlevsel olmayan JAK3, SCID'ye neden olur, bu da hastalarda NK hücresi , B hücresi veya T hücresi olmamasına neden olur ve bu, SCID bireylerini enfeksiyona duyarlı hale getirir. JAK3 ile sinyal verebilen STAT5 proteininin mutasyonlarının, otoimmün bozukluklara yol açtığı gösterilmiştir .

STAT1 ve STAT2 mutasyonları olan hastaların genellikle bakteri ve virüslerden enfeksiyon geliştirme olasılığının daha yüksek olduğu öne sürülmüştür . Ayrıca, STAT4 mutasyonları romatoid artrit ile ilişkilendirilmiştir ve STAT6 mutasyonları astım ile bağlantılıdır .

Hatalı bir JAK-STAT sinyal yolu olan hastalar da cilt bozuklukları yaşayabilir. Örneğin, işlevsel olmayan sitokin reseptörleri ve aşırı STAT3 hem ilişkilendirilmiştir sedef (kırmızı, pul pul deri ile ilişkili bir otoimmün hastalık). STAT3 sedef hastalığında önemli bir rol oynar, çünkü STAT3, IL-23 reseptörlerinin üretimini kontrol edebilir ve IL-23, Th17 hücrelerinin gelişimine yardımcı olabilir ve Th17 hücreleri sedef hastalığını indükleyebilir. Ayrıca, birçok sitokin STAT3 transkripsiyon faktörü aracılığıyla işlev gördüğünden, STAT3 cilt bağışıklığının korunmasında önemli bir rol oynar. Ek olarak, JAK3 gen mutasyonu olan hastalarda fonksiyonel T hücreleri, B hücreleri veya NK hücreleri bulunmadığından, cilt enfeksiyonları geliştirme olasılıkları daha yüksektir.

Yengeç Burcu

Kanser, vücudun bir bölümünde anormal ve kontrol edilemeyen hücre büyümesini içerir. Bu nedenle, JAK-STAT sinyali hücre bölünmesinde yer alan genlerin transkripsiyonuna izin verebildiği için, aşırı JAK-STAT sinyalinin potansiyel bir etkisi kanser oluşumudur. Yüksek düzeyde STAT aktivasyonu kanserle ilişkilendirilmiştir; özellikle, yüksek miktarlarda STAT3 ve STAT5 aktivasyonu çoğunlukla daha tehlikeli tümörlerle bağlantılıdır. Örneğin, çok fazla STAT3 aktivitesi, tedaviden sonra melanomun (cilt kanseri) geri gelme olasılığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve anormal derecede yüksek STAT5 aktivitesi seviyeleri, hastanın prostat kanserinden ölme olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir . Değiştirilmiş JAK-STAT sinyalleri de meme kanseri gelişiminde rol oynayabilir . Meme bezlerinde (göğüslerde bulunan) JAK-STAT sinyali, hücre bölünmesini teşvik edebilir ve hamilelik ve ergenlik sırasında hücre apoptozunu azaltabilir ve bu nedenle aşırı derecede aktive olursa kanser oluşabilir. Yüksek STAT3 aktivitesi , hücre bölünmesinde yer alan BCL2 ve c-Myc gibi genlerin transkripsiyonuna izin verdiği için bu süreçte önemli bir rol oynar .

Mutasyonlar JAK2 yol açabilir lösemi ve lenfoma . Spesifik olarak, JAK2 geninin 12, 13, 14 ve 15. ekzonlarındaki mutasyonların, lenfoma veya lösemi gelişiminde bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir. Ek olarak, mutasyona uğramış STAT3 ve STAT5, NK ve T hücrelerinde JAK-STAT sinyalini artırabilir, bu da bu hücrelerin çok yüksek oranda çoğalmasını teşvik eder ve lösemi geliştirme olasılığını artırır. Ayrıca, genellikle kırmızı kan hücrelerinin gelişmesine izin veren eritropoietin (EPO) aracılı bir JAK-STAT sinyal yolu , lösemili hastalarda değişebilir.

Tedaviler

Aşırı JAK-STAT sinyali bazı kanserlerden ve bağışıklık bozukluklarından sorumlu olduğundan, JAK inhibitörleri tedavi için ilaç olarak önerilmiştir. Örneğin, bazı lösemi formlarını tedavi etmek için JAK'ları hedef almak ve engellemek, EPO sinyallemesinin etkilerini ortadan kaldırabilir ve belki de lösemi gelişimini önleyebilir. Bir JAK inhibitörü ilacın bir örneği , bir JAK2 inhibitörü olarak kullanılan Ruxolitinib'dir . STAT inhibitörleri de geliştirilmektedir ve inhibitörlerin çoğu STAT3'ü hedefler. STAT3'ü hedefleyen tedavilerin kanserli hastaların sağkalımını iyileştirebileceği bildirilmiştir. Tofacitinib adlı başka bir ilaç, sedef hastalığı ve romatoid artrit tedavisi için kullanılmış ve yakın zamanda Crohn Hastalığı ve Ülseratif Kolit tedavisi için onaylanmıştır.

Ayrıca bakınız

• Janus kinaz inhibitörü , kanser tedavisi için kullanılan bir tür Janus kinaz bloke edici ilaç.
• Sinyal iletici adaptör protein , sinyal yollarında ana proteinler tarafından kullanılan bir yardımcı protein.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• JAK-STAT, Landes Bioscience tarafından yayınlanan hakemli dergi
• Vikiyollarında Jak/Stat yolu (insan)
• Avusturya Özel Araştırma Programının (SFB) Jak STAT sinyalleşmesine ilişkin Web Sitesi