Simeprevir - Simeprevir
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz |
/ S ɪ m ɛ p r ə hac ɪər / si- MEP -rə-saptırmak |
| Ticari isimler | Olysio, Sovriad, Galexos, diğerleri |
| Diğer isimler | TMC435; TMC435350 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a614013 |
| Lisans verileri | |
Yönetim yolları |
Ağız yoluyla ( kapsüller ) |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| biyoyararlanım | %62 (besleme koşulları altında) |
| Protein bağlama | >%99.9 |
| Metabolizma | Karaciğer ( CYP3A , CYP2C8 , CYP2C19 ) |
| Eliminasyon yarı ömrü | 10-13 saat (HCV ile enfekte olmayan kişiler), 41 saat (HCV ile enfekte olanlar) |
| Boşaltım | Dışkı (%91), idrar (<%1) |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.215.933 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 38 H 47 N 5 O 7 S 2 |
| Molar kütle | 749.94 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
Diğerleri arasında Olysio ticari isimleri altında satılan Simeprevir , hepatit C tedavisi için diğer ilaçlarla birlikte kullanılan bir ilaçtır . Özellikle hepatit C genotip 1 ve 4 için kullanılır. Birlikte kullanıldığı ilaçlar arasında sofosbuvir veya ribavirin ve peginterferon-alfa bulunur . Tedavi oranları yüzde 80 ila 90'larda. HIV/AIDS hastalarında da kullanılabilir . Tipik olarak 12 hafta boyunca günde bir kez ağızdan alınır.
Yaygın yan etkiler arasında yorgunluk hissi, baş ağrısı, kızarıklık, kaşıntı ve güneş ışığına karşı hassasiyet sayılabilir. Daha önce hepatit B enfeksiyonu olanlarda aktif hastalık tekrarlayabilir. Önemli karaciğer problemleri olanlarda önerilmez. Hamilelik sırasında ribavirin ile birlikte kullanıldığında bebeğe zarar verebilirken sofosbuvir ile kullanıldığında güvenliği belirsizdir. Simeprevir bir HCV proteaz inhibitörüdür .
Simeprevir, Medivir AB ve Janssen Pharmaceutica tarafından geliştirilmiştir . 2013 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır . 2019 yılında Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesinden çıkarılmıştır . 2015 itibariyle jenerik bir ilaç olarak mevcut değildir . Birleşik Krallık'ta ribavirin ile bir tedavi süreci ve peginterferon-alfa'nın maliyeti 2015'te yaklaşık 29.700 £'dir. Amerika Birleşik Devletleri'nde sofosbuvir ile bir tedavi süreci, simeprevir bileşeninin maliyeti 66.360 ABD$ iken, 2015 yılında 171.000 ABD$' dan fazla olmuştur.
tıbbi kullanım
Simeprevir, diğer iki ilaçtan oluşan üçlü antiviral tedavi rejiminin bir parçası olarak kronik karaciğer C (CHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir: peginterferon-alfa (PEG-IFN) ve ribavirin (RBV). Öncelikle siroz dahil kompanse karaciğer hastalığı olan Hepatit C virüsü (HCV) genotip 1 ile enfekte olmuş kişilerin tedavisinde etkilidir. Şu anda Simeprevir'in HCV için tek bir tedavi olarak etkinliğini gösteren hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Simeprevir genellikle HCV genotip 1 ile enfekte olmuş kişiler için kullanılır, ancak tip 4 genotip için de etiket dışı tıbbi kullanım endikedir.
dozlama
Simeprevir, üçlü tedavi olarak peg-IFN ve RBV ile birlikte dozlanır. Simeprevir'in uygun dozu hastanın karaciğer fonksiyonuna, böbrek fonksiyonuna, viral yüke ve HCV genotipine bağlıdır. Simprevir bu hasta popülasyonlarında kullanım için çalışılmadığından, bu ilaç orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan kişiler ve son dönem böbrek hastalığı olan kişiler için önerilmez. Viral yüklerine bağlı olarak Simeprevir kesilebilir. Örneğin, tedavi rejiminin 4. haftasında hastanın viral yükü saptanabilir (>25 ünite/mL) ise, bu yetersiz bir tedavi olarak kabul edilir ve simeprevir kesilmelidir.
Kontrendikasyonlar
Peg-IFN ve RBV için geçerli olan herhangi bir kontrendikasyon, KHC tedavisi sırasında kombinasyon halinde kullanılmaları gerektiğinden simeprevir için de geçerlidir. Örneğin, orak hücreli anemisi olan kişiler RBV tedavisine kontrendikedir ve bu nedenle simeprevir ve peg-IFN kombinasyon tedavisine kontrendikedir. Peg-IFN ve RBV'nin doğum kusurlarına neden olduğu bilindiğinden, hamile kadınlar ve kadın partnerleri hamile olan erkekler simeprevir için kontrendikedir.
Gebelik
Simeprevir, her ikisinin de hayvan çalışmalarında fetal sorunlara neden olduğu gösterilen RBV ve Peg-IFN ile birlikte alınacağı için hamile kadınlarda veya hamile kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamaktadır. Hayvan çalışmalarında RBV'nin doğum kusurlarına ve fetal ölümlere neden olduğu gösterilmiştir. Peg-IFN'nin hayvan çalışmalarında düşüklere neden olduğu gösterilmiştir. Kişilerin tedaviye başlamadan önce gebelik testi negatif olması, tedavi sırasında en az iki etkili doğum kontrol yöntemi kullanması ve aylık gebelik testi yaptırması gerekir. Hamile kadınlar ribavirin içeren herhangi bir ilaç rejimine maruz kalırlarsa, bunu ribavirin gebelik kaydı aracılığıyla bildirmeleri teşvik edilir.
Yan etkiler
Şiddetli kaşıntı (%22), güneş ışığına duyarlılık (%5) ve kızarıklık (%25), simeprevirin yaygın yan etkilerinden bazılarıdır. Diğer yan etkiler mide bulantısı, kas ağrısı , nefes almada zorluk ve artan bilirubini içerebilir . Daha önce enfekte olmuş kişilerde hepatit B'yi yeniden etkinleştirebilir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) hepatit B reaktivasyonu riskini en aza indirmek için hepatit C için simeprevir başlamadan önce hepatit B için bütün insanları tarama tavsiye etti.
Kombinasyon tedavisi
Mart 2015 yılında Gilead Sciences onun hepatit C ilaçları almaya başladı dokuz insanlar hakkında sağlık personeli için uyarılar gönderilecek ledipasvir / sofosbuvir veya sofosbuvir birlikte amiodaron , daclatasvir geliştirilen veya simeprevir anormal yavaş kalp atışlarını ve bir öldü kalp durması . Üçünde bir kalp pili takılması gerekiyordu. Gilead, kombinasyonların tavsiye edilmediğini ve ürün etiketlerinin güncelleneceğini söyledi.
Hareket mekanizması
Simeprevir bir hepatit C virüsü proteaz inhibitörüdür .
Simeprevir bir NS3/4A proteaz inhibitörüdür, bu nedenle protein sentezinin inhibisyonu yoluyla viral olgunlaşmayı önler. Simeprevir, kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil), HIV-1 koenfeksiyonu olan veya olmayan, tedavi gören erişkin kişilerde genotip 1 veya genotip 4 kronik hepatit C tedavisi için pegile interferon ve ribavirin ile günde bir kez bir kapsül olarak uygulanır. saf veya daha önceki interferon tedavisinde başarısız olan. Genotip 1, dünya çapında hepatit C virüsünün (HCV) en yaygın şeklidir.
farmakokinetik
Simeprevir oral olarak biyoyararlıdır. Yemekle birlikte alındığında emilimi artar ve bu nedenle yemekle birlikte alınması tavsiye edilir. Karaciğerin CYP3A4 enzimleri esas olarak simepreviri parçalar, ancak CYP2C8 ve CYP2C19 enzimleri de rol oynayabilir. HCV'li kişilerde plazmadaki yarı ömrü 41 saattir. En yüksek etkisi ilacı aldıktan 4 ila 6 saat sonra ortaya çıkar. Öncelikli olarak dışkıyla atılır (%91).
farmakogenomik
Simeprevir'in reçete yazan bilgilerine göre, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde etkinliği "başlangıçta bir NS3 Q80K polimorfizmi olan HCV genotip 1a olan kişilerde, Q80K polimorfizmi olmaksızın HCV genotip 1a ile enfekte olmuş kişilere kıyasla önemli ölçüde azalır." Q80K polimorfizmi olan kişilerin simeprevir almaları tavsiye edilmez.
İlaç etkileşimleri
Simeprevir bir CYP3A4 substratıdır, bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ilaçlarla (yani eritromisin , ritonavir ) alındığında plazma konsantrasyonu önemli ölçüde artacak ve güçlü CYP3A4 indükleyicileri (yani efavirenz , rifampin , Saint John's wort ) ile alındığında önemli ölçüde azalacaktır . Simeprevir ayrıca bağırsakta (ancak karaciğerde değil) CYP3A'yı inhibe eder. Örneğin , bir antikonvülzan olan midazolam , bağırsak CYP3A'ları tarafından metabolize edilir ve onu simeprevir ile birlikte almak, toksik olabilen midazolam düzeylerinin artmasına neden olabilir. Simeprevir ayrıca normalde ilacı plazmadan dışarı pompalayan taşıyıcılar olan OATP1B1/3 ve P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcılarını da inhibe eder. Bu nedenle, simeprevir'i bu taşıyıcılar için substrat olan ilaçlarla birlikte almak, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Örneğin, kalsiyum kanal blokerleri (yani diltiazem , amlodipin ) P-gp substratlarıdır ve simeprevir ile birlikte alındığında bu ilaçların konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Alarak siklosporin , simeprevir ile OATP1B1 / 3 için bir alt-tabaka, siklosporin konsantrasyonunda önemli bir artış ile sonuçlanmıştır ve bu nedenle arada alınması tavsiye edilmez.
Onay
Amerika Birleşik Devletleri'nde, hepatit C için peginterferon-alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanım için Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Simeprevir, Japonya'da kronik hepatit C enfeksiyonu, genotip 1 tedavisi için onaylanmıştır.
Klinik çalışma
Simeprevir, pegile interferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon rejimlerinde ve daclatasvir ve sofosbuvir dahil olmak üzere diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla interferonsuz rejimlerde test edilmiştir .
Kronik HCV GT1 hastalarında yapılan üç faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmanın (C208, C216 ve HPC3007) sonuçları olumluydu ve FDA'nın Hepatit C genotip 1 için simeprevir onayını desteklemesiyle sonuçlandı. FDA Üyeleri Johnson & Johnson (24 Ekim 2013) tarafından yapılan bir sunumun ardından, ırksal ve etnik azınlıklar, HIV ile birlikte enfekte olmuş insanlar ve yeterince temsil edilmeyen diğer popülasyonlarda pazarlama sonrası çalışmalara ihtiyaç olduğu yorumunu yaptı.
SARS-CoV-2 araştırması
Birkaç çalışma, remdesivir ( 2014-2016 Ebola salgını sırasında ilgili ilaç) ile kombinasyon halinde simeprevir de dahil olmak üzere FDA onaylı doğrudan etkili ajanların virostatik mekanizmasının , küresel Sars-Cov- pandemisi ile mücadelede kullanılıp kullanılamayacağını test ediyor. 2. Hepatit tip C'yi tedavi etmek için kullanılan bir başka molekül olan Paritaprevir de , oluşan kompleksin bağlanma enerjisi ve stabilitesi açısından umut verici sonuçlar verdi.
Bu tür bileşiklerle çalışmanın avantajı, bunların halihazırda FDA onaylı antiviraller olmalarıdır, bu da klinik deneme aşamalarının daha hızlı başlatılabileceği anlamına gelir. Tıbbi müdahalenin hızı, pandeminin küresel sonuçlarını etkileyen kritik bir faktördür; ilaçlar ve/veya aşılar gibi daha hızlı panzehirler büyük ölçekte mevcutsa, hastalığın kontrol altına alınması ve (ekonomik) sonuçları o kadar umut verici olur. Hız, özellikle doğası gereği son derece yüksek bir mutasyon oranına sahip olan virüslerle mücadelede çok önemli bir faktördür .
SARS-CoV-2 için simeprevir , viral RNA sentezi için gerekli olan yapısal olmayan bir protein olan Ana proteazı (Mpro) ve RNA'ya bağımlı RNA polimerazı inhibe ederek etki eder .
Mpro, serin proteazlar olan NS3/4A ile aynı enzim sınıfına aittir . Viral transkripsiyon ve replikasyon için temel proteinler oluşturmak için çevrilmiş poliproteini parçalar . Remdesivir tek başına sadece polimerazın kendisini inhibe eder; viral sentezi durdurmak için virüsün yayılmasını durdurmak için onaylı bir hepatit C ilacı da verilir.
In vitro, Sars-CoV-2'nin viral enfeksiyonu durdurulabilir ve ayrıca virüsün daha fazla proteazının inhibe edildiği ve böylece antiviralin etkisinin arttırılabileceği gözlemlenebilir . Bu bağlamda, ilaç kombinasyonunu bir Sars-CoV-2 enfeksiyonuna karşı bir tedavi şekli olarak geniş ölçekte kullanmadan önce gerekli olan, organizma üzerindeki etkinliğini kanıtlayan klinik çalışmalar şu anda hala eksiktir .
Hepatit ilaçları, COVID 19 enfeksiyonuna karşı mücadelede SARS-CoV-2 Mpro'nun potansiyel inhibitörleri olarak kabul edilir ve bağlanma afinitesi ve mekanizması ile bu şekilde oluşturulan komplekslerin stabilitesi bir kılavuz veya hatta şablon görevi görebilir. özellikle bu virüsü hedef alan inhibitörler tasarlamaya gelince. Bileşiklerin kendileri de önemli bir rol oynayabilir ve klinik deneylerde daha fazla çalışılacaktır .
Referanslar
daha fazla okuma
- Dean L (2016). "Simeprevir Tedavisi ve IFNL3 Genotipi" . Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ed.). Tıbbi Genetik Özetleri . Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi (NCBI). PMID 28520373 . Kitaplık Kimliği: NBK385156.
Dış bağlantılar
- "Simeprevir" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.