Daklatasvir - Daclatasvir
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz |
/ D ə k l æ t ə s v ɪər / də- KLAT -əs-saptırmak |
| Ticari isimler | Daklinza |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a615044 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağız yoluyla ( tabletler ) |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| biyoyararlanım | %67 |
| Protein bağlama | %99 |
| Metabolizma | CYP3A |
| Eliminasyon yarı ömrü | 12–15 saat |
| Boşaltım | Fekal (değişmemiş ilaç olarak %53), böbrek |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 40 H 50 N 8 O 6 |
| Molar kütle | 738.890 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
Daklinza ticari adı altında satılan Daclatasvir , hepatit C'yi (HCV) tedavi etmek için diğer ilaçlarla birlikte kullanılan bir ilaçtır . Kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaçlar arasında sofosbuvir , ribavirin ve interferon bulunur ve virüs tipine ve kişinin siroz olup olmadığına göre değişir . Önceki HCV tedavilerinden önemli bir farkla, Daclatasvir'in ağızdan, normal olarak günde bir kez 60 mg'lık düşük uygulama oranlarında yemekle birlikte veya yemeksiz olarak alınması avantajı vardır. Buna Daclatasvir'in marjinal EC50'si neden olur. Genotip 1a'da Daclatasvir, 0,0044 ng/ml'lik bir EC50 gösterir ve genotip 1b'ye karşı EC50, 0,0019 ng/ml ile en düşük değeri alır. Ortalama uygulama 12 veya 24 hafta sürer. DAKLINZA™ ilacı 30, 60, 90 mg film kaplı tabletler halinde mevcuttur.
Sofusbivir ve daclatasvir ile sık görülen yan etkiler arasında baş ağrısı, yorgunluk hissi ve mide bulantısı yer alır. Daclatasvir, sofusbivir ve ribavirin ile en yaygın yan etkiler baş ağrısı, yorgunluk hissi, mide bulantısı ve kırmızı kan hücresi yıkımıdır . Bu birlikte kullanılmamalıdır Aziz sarı kantaron , rifampin veya karbamazepin . HCV proteini NS5A'yı inhibe ederek çalışır .
Daclatasvir, 2014 yılında Avrupa Birliği'nde, 2015 yılında Amerika Birleşik Devletleri ve Hindistan'da kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır .
Daklinza markası, ilacın artık tipik olarak reçete edilmediği ülkelerde Bristol Myers Squibb (BMS) tarafından geri çekiliyor ve BMS, bu ülkelerde patentlerini uygulamayacağını söylüyor.
tıbbi kullanım
Daclatasvir sadece hepatit C genotip 1, 3 veya 4 enfeksiyonlarının tedavisi için kombinasyon tedavisinde kullanılır; sofosbuvir , ribavirin ve interferon'u içeren kombinasyon halinde kullanılan ajanlar virüs genotipine, kişinin sirozu olup olmamasına ve karaciğer nakli yapılıp yapılmadığına göre değişir.
Daklatasvir'in anne sütüne geçip geçmediği veya bebekler üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir.
Yan etkiler
Daklatasvir, sofosbuvir ve amiodaron ile birlikte kullanıldığında ciddi bir bradikardi riski vardır .
Tek bir ajan olarak kapsamlı bir şekilde çalışılmadığından, tek başına bu ilaca bağlı hangi spesifik yan etkilerin olduğu bilinmemektedir. Daclatasvir üzerinde advers olaylar yalnızca ile kombinasyon tedavisine bildirilmiştir sofosbuvir ile veya üçlü tedaviden sofosbuvir / Ribavirin .
Kombinasyon tedavisi ( sofosbuvir + daclatasvir) alan kişilerin >% 5'inde meydana gelen yaygın advers olaylar arasında baş ağrısı ve yorgunluk; üçlü tedavide (daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin ) en yaygın yan etkiler (>%10) baş ağrısı, yorgunluk, bulantı ve hemolitik anemidir .
Daclatasvir, hepatit B ve C virüsleri ile birlikte enfekte olan kişilerde hepatit B'nin yeniden aktivasyonuna neden olabilir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) hepatit B reaktivasyonu riskini en aza indirmek için hepatit C için daclatasvir başlamadan önce hepatit B için bütün insanları tarama tavsiye etti.
Etkileşimler
Sitokrom P450 CYP3A'nın güçlü indükleyicileri olan ilaçların eşzamanlı kullanımı, azalmış terapötik etki ve ilacın direnci nedeniyle kontrendikedir. Güçlü CYP3A indükleyicileri olan bazı yaygın ilaçlar arasında deksametazon , fenitoin , karbamazepin , rifampin ve St. John's Wort yer alır .
Daclatasvir bir CYP3A ve p-glikoprotein substratıdır, bu nedenle bu enzimlerin güçlü indükleyicileri veya inhibitörleri olan ilaçlar vücuttaki daclatasvir seviyelerine müdahale edecektir. Daklatasvir ve CYP3A veya p-gp'yi etkileyen ilaçların birlikte kullanımı ile doz değişiklikleri yapılır. İle daclatasvir çekerken nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri , daclatasvir dozu CYP3A indüksiyonu üstesinden gelmek için arttırılır. Ketokonazol gibi antifungaller ile birlikte alındığında daklatasvir dozu azaltılmalıdır . Şu anda, daclatasvir ve immünosupresanların, narkotik analjeziklerin, antidepresanların, sedatiflerin ve kardiyovasküler ajanların eşzamanlı kullanımı ile gerekli doz ayarlaması yoktur.
Amiodaron , sofosbuvir ve daclatasvir ile eşzamanlı kullanım , kalp hızında ciddi yavaşlama riskinin artmasına neden olabilir.
Farmakoloji
NS5A'nın HCV replikasyonundaki rolü
NS5A , HCV'nin replikasyon döngüsünde düzenleyici olarak görev yapan çinko bağlayıcı bir protein dimeridir . Bir amino-terminal amfipatik sarmal ve farklı bağlanma afinitelerine sahip üç farklı alan içerir. N-ucu, hücresel zarlara bağlanır ve replikasyon komplekslerinin oluşumu için gereklidir. Alan 1 (amino asit 401-60012), NS5A'nın bir RNA bağlama bölgesidir ve alan 2, RNA replikasyonunda hizmet eder. Virüs derlemesi, etki alanı 3 ile ilişkilidir.
NS5A sadece hücresel membranlara, HCV replikasyon kompleksinin diğer yapısal olmayan proteinlerine ve viral RNA'ya değil, aynı zamanda PI4KA gibi kofaktörlere de bağlanır . PI4KA , dördüncü pozisyonda inositol halkasında fosfatidilinositolün bir hidroksil grubunu fosforile eden bir kinazdır. Bu Fosforilasyon , normalde Golgi Zarında bulunan bir yerleştirme yeri olan fosfatidilinositol 4-fosfat ( PI4P ) üretir. PI4P , lipid transferinin taşıma veziküllerine katılan efektör proteinlerin alınması için gereklidir. Bu PI4P'den elde edilen sonuç , GolgiMembran yapısını ve Golgi- Salımını korumak için çok önemlidir .
Bağlanarak PI4KA kendi etki 1 ve biriken PI4P uzak Golgi , NS5A bir membran ağ, lipid veziküllerin işe yoluyla endoplazmik retikulum kaynaklanan bir membran yapısının oluşumunu indükler. HCV'nin replikasyon kompleksi, bu ağ benzeri yapı üzerinde bulunur. Yoluyla toplanmıştır olan bu membranların lipit damla dışında PI4P , viryonlar viral RNA kopyalama sonra monte edilebilir.
Virionların RNA replikasyonu ve montajı , NS5A'nın iki farklı formu arasındaki orana bağlıdır . Bağlı olarak fosforilasyonu oranı NS5A , bu arasında farklılaşmaktadır NS5A (p56) ve hiperfosforile NS5A (P58). Daha yüksek bir p58 oranı, HCV düzeneğini indükler gibi görünürken, p58 eksikliği RNA replikasyonuna yol açar. Ama gerçek rolü Fosforilasyon ait NS5a'nın henüz belirsizdir.
Bununla birlikte, NS5A sadece HCV replikasyonunu ve birleşmesini düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda apoptozu da engeller, böylece enfekte olmuş hücre kendi kendine parçalanamaz ve hücrelerin normalde yaptığı gibi enfeksiyonu içeremez. Apoptoz eksikliği nedeniyle, hücresel genom içindeki mutasyonlar da hücre ölümünü tetiklemez. Bu, tümörlerin ilerlemesine neden olur.
Hareket mekanizması
NS5A , alan 1'de Daclatasvir'in ekleyebileceği bir bağlama cebi içerir. Daclatasvir'in simetrik ve amino asit ile ilgili yapısı nedeniyle, Daclatasvir ile bağlama cebinin amino asitleri arasındaki H-bağ etkileşimleri söz konusudur. Bu, NS5A'nın yapısal bir modifikasyonuna neden olarak , eylem kaybına ve viryon oluşumunun inhibisyonuna yol açar .
NS5A'nın yapısını değiştirerek, PI4KA'nın işe alınması ve dolayısıyla PI4P birikimi devre dışı bırakılır. Yeni lipid damlaları ve membranöz bileşenler artık membranöz ağda PI4P tarafından alınamaz ve ağ artık korunamaz. Ama Daclatasvir inhibe etmediğini söz önemlidir PI4KA bu Daclatasvir ile tedavi edilmiş hücrelere, içerisinde, gözlenmiştir, çünkü doğrudan doğruya PI4P yine, plazma membranı içinde mevcut olan Golgi . Daclatasvir ayrıca NS5A tarafından indüklenen ilk PI4KA delokalizasyonunu inhibe etmez çünkü Daclatasvir'in sadece NS5A eksprese eden hücrelerde NS5A'nın işlevi üzerinde hiçbir etkisi olmadığına tanık olunmuştur . Daclatasvir'in , tıpkı RNA-replikaz NS4B gibi, HCV replikasyon kompleksi içindeki diğer proteinlerle ilişkili NS5A'nın fonksiyonlarını yalnızca inhibe etmesi muhtemeldir . Sonuç olarak, Daclatasvir muhtemelen tam HCV polipeptit ekspresyonu bağlamında yalnızca PI4P hiper birikimini inhibe eder .
Bu fenomen, NS5A'nın etki alanı 1'in yapısı ile ilişkilidir . Alan 1'in iki farklı konformasyona sahip olduğu gözlendi. Daclatasvir bunlardan birine bağlanır ve sonuç olarak bu konformasyonda alan 1'i kilitler. Gerçi, NS5A hala bağlamak yapabiliyor PI4KA kalan işlevini açıklayabilir ne NS5A'da enfekte olmamış hücreler önce belirtildiği içinde. Etki alanı 1'in işlem görmemiş hücrelerde görülen ikinci konformasyonunun, büyük olasılıkla , replikasyon kompleksi ve membranöz ağın oluşumu ve sürdürülmesi için gerekli olan PI4P hiper-birikimi ile ilişkili olması muhtemeldir . Bu nedenle, PI4KA NS5A ile hala etkileşime girebilir , ancak yapısal blokaj nedeniyle NS5A , PI4KA'yı normal kadar verimli bir şekilde etkinleştiremez .
PI4P'nin hiper birikiminin inhibisyonu , membranöz ağın çökmesine ve replikasyon kompleksinin proteinlerinden oluşan büyük kümelenmiş yapıların oluşumuna neden olur. Ayrıca, NS5A'nın membranöz ağdan sitozol içindeki lipid damlalarına delokalize olduğu görülmektedir. Bu gözlemin sonucu olarak, HCV replikasyon kompleksi ve viryon kabuklarının hala şekilleniyor olması, ancak Daclatasvir ile yapılan tedavi nedeniyle büyük ölçüde bozulmuş olması muhtemeldir.
Ayrıca, HCV ile enfekte olmuş hücrelerin Daclatasvir ile tedavisinin, NS5A'nın (p58) hiper-fosforile formunun eksikliğine yol açtığı gözlemlenmiştir. p58 oluşumunun Daclatasvir tarafından doğrudan mı inhibe edildiği yoksa sadece bir yan etki mi olduğu açık değildir. Ancak, p58'in eksikliğinin, virion düzeneğinin inhibisyonu için çok önemli olması muhtemeldir .
farmakokinetik
Daclatasvir, günde bir kez 60 mg oral uygulamadan yaklaşık 4 gün sonra insan deneklerde kararlı duruma ulaşır ve uygulamadan yaklaşık 2 saat sonra konsantrasyonda doruk bir doz oluşur. %67 biyoyararlanımı ile oral tablet şeklinde gelir . Daklatasvir ağırlıklı olarak karaciğer enzimi CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve aynı zamanda bir P-gp substratıdır . Proteine yüksek oranda bağlıdır . Doz gücünden bağımsız olarak birden çok kez daklatasvir dozlanan kişilerde protein bağlanmasının yaklaşık %99 olduğu ölçülmüştür. Daklatasvir, 60 mg oral doz ve 100 μg IV dozu takiben 47L dağılım hacmine sahiptir .
Tarih
Daklinza, Bristol-Myers Squibb'deki (BMS) bilim adamları tarafından keşfedildi ; öncül, GT-1b replikon sisteminin Huh7 hücrelerinde uygulandığı fenotipik tarama kullanılarak tanımlandı ve Huh7 hücrelerinde de sığır viral diyare virüsünün özgüllük için bir karşı ekran olarak kullanıldı. BMS ayrıca ilacı geliştirdi ve ilk Faz I denemesi 2010'da yayınlandı.
Ağustos 2014'te Avrupa'da, Temmuz 2015'te ABD'de ve Aralık 2015'te Hindistan'da kullanım için onaylanmıştır; pazara ulaşan NS5A inhibitörleri sınıfında ilk oldu .
sentez
Daklatasvir molekülü , doğru stereo konfigürasyonda sentezlemeyi kolaylaştıran doğal L - formlarında prolin ve valin amino asitlerini içerir . Aşağıda, daklatasvirin serbest bazı olarak sentezlenmesine ilişkin örnek bir mekanizma açıklanmaktadır. İlk adım, a, Friedel-Crafts asilasyonu ve bifenil kloroasetil klorür ve bir katalizör olarak kullanılan alüminyum klorid ile yıkandı. Bifenil katı bir kristal olduğu için 1,2-dikloroetan (DCE) içinde çözülür . DCE'li bir çözeltide kloroasetil klorür ve alüminyum klorür karışımı da kullanılır. Ürünü diğer bileşiklerden ayırmak için ortaya çıkan reaksiyon karışımı 2N HC1 çözeltisi ile işlenir.
Bir sonraki adımda, ilk adımdaki simetrik olarak asetillenmiş ürün, bir esterleşme reaksiyonunda bir N-metoksikarbonil dipeptid ile reaksiyona girer . Dipeptid, L- prolin ve L- valin amino asitlerinden oluşur ve asetonitril (MeCN) içinde çözülür. Valinin amino ucu metoksikarbonil grubu tarafından korunurken, prolinin karboksi ucu, her iki kimyasalın esterlenmiş ürününü oluşturan birinci adımın ürünü ile reaksiyona girer. Bu reaksiyonda trietilamin , bazik bir çözücü olarak çalışır.
Son bir adım olarak, mevcut molekül sudaki amonyum asetat ile reaksiyona girerek molekülün her iki tarafında imidazol heterosikllerini oluşturur.
Başka bir seçenek, önce boc korumalı prolin ile esterleştirmek, ardından amonyum asetat ile imidazol heterosikllerini oluşturmak ve prolinlerin N-terminalinin asidik korumasının kaldırılmasından sonra en sonunda valin eklemektir. Her iki durumda da nihai ürün, daklatasvir serbest bazdır. İlaçta daklatasvir, hidroklorür tuzu formunda bulunur.
Toplum ve kültür
Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List .
ekonomi
Aralık 2014'te BMS, ilacı ekonomik gelişme düzeyine bağlı olarak farklı ülkelerde farklı fiyatlarla satışa sunacağını ve ilacı gelişmekte olan ülkelerde satılmak üzere jenerik ilaç üreticilerine lisanslayacağını açıkladı.
Ocak 2016 itibariyle, on iki haftalık bir kurs ABD'de yaklaşık 63.000 ABD Doları, İngiltere'de yaklaşık 39.000 ABD Doları, Fransa'da yaklaşık 37.000 ABD Doları ve Mısır'da 525 ABD Doları civarındadır.
Araştırma
Daclatasvir, pegile interferon ve ribavirin ile birlikte asunaprevir ve sofosbuvir dahil olmak üzere diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon rejimlerinde test edilmiştir .
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Daklatasvir" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- "Daklatasvir dihidroklorür" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.