Vernakalant - Vernakalant
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Brinaves |
| Diğer isimler | RSD1235 |
| Lisans verileri | |
Yönetim yolları |
intravenöz , oral |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| Protein bağlama | düşük |
| Metabolizma | CYP2D6 , glukuronidasyon |
| Eliminasyon yarı ömrü | 3-5.5 saat |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.121.790 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 20 H 31 N O 4 |
| Molar kütle | 349.471 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın)
| |
Vernakalant ( INN ; AB ticari adı Brinavess ; önerilen ABD ticari adı Kynapid ), intravenöz infüzyon şeklinde bir tür düzensiz kalp atışı olan atriyal fibrilasyonun akut dönüşümü için farmasötik bir ilaçtır . 2010'dan beri Avrupa Birliği ve Birleşik Krallık'ta kullanım için onaylanmıştır. ABD Gıda ve İlaç İdaresi , 2008 ve 2019'da onayı reddetmiştir.
Tıbbi kullanımlar
İlaç, kalp ameliyatından sonra yetişkinlerde üç güne kadar veya diğer yetişkinlerde intravenöz infüzyon olarak yedi güne kadar süren atriyal fibrilasyonun tedavisinde kullanılır .
Kontrendikasyonlar
Vernakalant bir dizi kalp rahatsızlığında kontrendikedir: şiddetli aort darlığı , düşük kan basıncı ( sistolik basınç 100 mmHg'nin altında), kalp yetmezliği ( NYHA sınıf III-IV), uzamış QT süresi , şiddetli bradikardi (yavaş kalp hızı), sinüs düğümü disfonksiyonu , ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler blok ve kalp krizi dahil akut koroner sendrom . Vernakalant ve diğer intravenöz ritim kontrol ilaçları ( sınıf I ve sınıf III antiaritmikler ) dört saat arayla verilmemelidir.
Yan etkiler
Çalışmalardaki en yaygın yan etkiler disguzi (hastaların %18'inde tat alma bozukluğu), hapşırma (%13) ve parestezi (anormal cilt hissi, %7) idi; bunlar geçiciydi ve nadiren tedavinin kesilmesine neden oldular. Potansiyel olarak ciddi yan etkiler arasında düşük kan basıncı ve kalp ritminin normal sinüs ritmi yerine atriyal çarpıntıya dönüşmesi ; çarpıntı çoğunlukla ikinci doz vernakalant'a yanıt verdi.
aşırı doz
Tavsiye edilen sürenin yarısında tam verakalant dozunun infüzyonunu alan ve kalıcı olumsuz etkiler olmaksızın taşikardi (hızlı kalp atışı) ile sonuçlanan bir kişinin tek bir vaka raporu vardır .
Etkileşimler
İnhibe eden ilaçlar, karaciğer enzimi CYP2D6 ikinci bu enzim tarafından metabolize edildiği gibi, teorik olarak, vücuttaki vernakalant konsantrasyonları artabilir; ancak bunun klinik bir önemi olmadığı bulunmuştur. İlacın kendisi orta düzeyde bir CYP2D6 inhibitörü olsa da, vücutta yalnızca kısa bir süre kaldığı için bu enzim tarafından parçalanan diğer farmasötikler üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Vernakalant, resmi bir çalışma yapılmamasına rağmen muhtemelen diğer antiaritmik ilaçlarla etkileşime girer.
Farmakoloji
Hareket mekanizması
Diğer sınıf III antiaritmikler gibi vernakalant da atriyal potasyum kanallarını bloke ederek repolarizasyonu uzatır . Tipik sınıf III ajanlardan, belirli bir tip potasyum kanalını bloke ederek farklıdır , kalp hızı arttıkça artan potens ile kardiyak geçici dışa potasyum akımı . Bu, diğer sınıf III ajanların bu koşullar altında etkinliğini kaybetme eğilimindeyken, yüksek kalp hızlarında daha etkili olduğu anlamına gelir. Ayrıca hERG potasyum kanalını hafifçe bloke ederek QT aralığının uzamasına neden olur . Bu, klinik olarak anlamlı görünmese de teorik olarak ventriküler taşikardi riskini artırabilir .
İlaç ayrıca atriyal sodyum kanallarını da bloke eder .
Farmakokinetik ve farmakogenomik
İnfüzyondan sonra, madde vücutta hızla dağılır. Olarak , kan serumu , 53-56% serbest dolaşan ve bağlı olmayan plazma proteinleri . Normal CYP2D6 işlevine sahip kişilerde, bozunmanın ana yolu bu enzim aracılığıyla O - demetilasyondur . 2D6 zayıf metabolize edicilerde vernakalant esas olarak glukuronidasyon ile inaktive edilir ve böbrekler tarafından atılır. Eliminasyon yarı ömrü , 2D6 hızlı (normal) metabolizörlerde üç saat ve zayıf metabolizörlerde 5.5 saattir. Pik konsantrasyonlar, EAA ve yarı ömür ile ilgili olarak zayıf ve hızlı metabolizörler arasındaki farklar klinik olarak anlamlı değildir.
Vernakalant, CYP3A4 , CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2E1 enzimlerini veya taşıyıcı protein P- gp'yi inhibe etmez .
Kimya
Molekül, 2 3 = 8 stereomere izin veren üç asimetrik karbon atomuna sahiptir . Trans- stereomers farmakolojik olarak aktif olduğu bilinmektedir, ancak RRR -formu pazarlanan formülasyon içinde ihtiva edilmektedir. SRR ile (-formu hidroksil grubu olarak S konfigürasyonunda) temel olarak, zayıf metabolizerlerde, insan vücudunda oluşturulur küçük bir metabolitidir.
İnfüzyon, suda yüksek oranda çözünür olan vernakalant hidroklorür içerir .
Tarih
Vernakalant başlangıçta Cardiome Pharma tarafından geliştirildi ve intravenöz formülasyon daha da geliştirilmesi için Nisan 2009'da Merck tarafından satın alındı . Eylül 2012'de Merck, Cardiome ile olan anlaşmalarını feshetti ve sonuç olarak ilacın tüm haklarını 2018 itibariyle Cardiome'a geri verdi. Correvio Pharma olarak bilinir .
11 Aralık 2007'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) Kardiyovasküler ve Böbrek İlaçları Danışma Komitesi vernakalantın onaylanmasını önermek için oy kullandı, ancak Ağustos 2008'de FDA onay için ek bilgilerin gerekli olduğuna karar verdi. Avrupa'da, ilaç 1 Eylül 2010'da Brinavess ticari adı altında onaylandı.
Oral bir formülasyon, 2005 ve 2008 yılları arasında Faz II klinik denemelerinden geçmiştir .
10 Aralık 2019'da vernakalant için yeniden gönderilen Yeni İlaç Başvurusu , Kardiyovasküler ve Böbrek İlaçları Danışma Komitesi tarafından tartışıldı. Danışma Kurulu, onayın tavsiye edilmemesi yönünde oy kullandı.