Piperacillin - Piperacillin

Piperacillin
Piperacillin.svg
Klinik veriler
Ticari isimler Pipracil
AHFS / Drugs.com Tüketici İlaç Bilgileri
Gebelik
kategorisi

Yönetim yolları 		İntravenöz (IV), kas içi (IM)
İlaç sınıfı β-laktam antibiyotik
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım % 0 oral
Protein bağlama % 30
Metabolizma Büyük ölçüde metabolize edilmez
Eliminasyon yarı ömrü 36–72 dakika
Boşaltım Safrada% 20, idrarda% 80 değişmemiş
Tanımlayıcılar
  • ( 2S , 5 R , 6R ) -6 - {[( 2R ) -2 - [(4-etil-2,3-diokso-piperazin-1-karbonil) amino] -2-fenil-asetil] amino } -3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-azabisiklo [3.2.0] heptan-2-karboksilik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Kontrol Paneli ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.057.083 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül C 23 H 27 N 5 O 7 S
Molar kütle 517,56  g · mol −1
3B modeli ( JSmol )
  • O = C (O) [C@ H] 3N4C (= O) [C@ H] (NC (= O) [C@ H] (c1ccccc1) NC (= O) N2C (= O) C ( = O) N (CC) CC2) [CH] 4SC3 (C) C
  • InChI = 1S / C23H27N5O7S / c1-4-26-10-11-27 (19 (32) 18 (26) 31) 22 (35) 25-13 (12-8-6-5-7-9-12) 16 (29) 24-14-17 (30) 28-15 (21 (33) 34) 23 (2,3) 36-20 (14) 28 / h5-9,13-15,20H, 4,10- 11H2,1-3H3, (H, 24,29) (H, 25,35) (H, 33,34) / t13-, 14-, 15 +, 20- / m1 / s1  Kontrol Y
  • Anahtar: IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N  Kontrol Y
   (Doğrulayın)

Piperasilin geniş spektrumlu bir antibiyotik β-laktam bir ureidopenisilin sınıfı. Piperasilin ve diğer üreidopenisilinlerin kimyasal yapısı, Gram negatif bakterilere penetrasyonu artıran ve Gram negatif beta laktamaz enzimleri tarafından bölünmeye duyarlılığı azaltan bir polar yan zincir içerir . Bu özellikler, önemli hastane patojeni Pseudomonas aeruginosa'ya karşı etkinlik sağlar . Bu nedenle piperasilin bazen "anti-psödomonal penisilin" olarak anılır.

Tek başına kullanıldığında, piperasilin , beta-laktam halkası bakterinin beta-laktamazıyla hidrolize edildiğinden Staphylococcus aureus gibi Gram-pozitif patojenlere karşı güçlü aktiviteden yoksundur .

1974 yılında patenti alınmış ve 1981'de tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Piperacillin , duyarlı olduğu birçok beta laktamazı inhibe ederek piperasilinin etkililiğini artıran beta-laktamaz inhibitörü tazobaktam ( piperasilin / Tazobaktam ) ile birlikte en yaygın şekilde kullanılır . Bununla birlikte, tazobaktamın birlikte uygulanması, penisilin (ve diğer beta laktamların çoğu) bu patojenin penisilin bağlayıcı proteinlerine istekle bağlanmadığından, MRSA'ya karşı aktivite sağlamaz . Dünya Sağlık Örgütü, piperasilini insan tıbbı için kritik öneme sahip olarak sınıflandırır.

Tıbbi kullanımlar

Piperacillin, ciddi, hastane kaynaklı enfeksiyonların tedavisi için neredeyse sadece beta laktamaz inhibitörü tazobaktam ile kombinasyon halinde kullanılır. Bu kombinasyon, Amerika Birleşik Devletleri federal olmayan hastanelerde en yaygın kullanılan ilaç tedavileri arasındadır ve düşük maliyetli bir jenerik ilaç olmasına rağmen 388 milyon $ 'lık harcamayı oluşturur.

Piperacillin-tazobactam, çoklu ilaca dirençli patojenlerin neden olduğu enfeksiyona bağlı olduğundan şüphelenilen hastane kökenli pnömoninin tedavisi için üç ilaç rejiminin bir parçası olarak önerilmektedir. Ayrıca, anaerobik Gram-negatif çubukların neden olduğu bilinen enfeksiyonların tedavisi için önerilen birkaç antibakteriyel ilaçtan biridir.

Piperacillin-tazobactam, Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü tarafından nötropenik sepsis şüphesi olan kişiler için ilk ampirik tedavi olarak önerilmektedir .

Piperacillin , esas olarak Pseudomonas aeruginosa ve diğer bulaşıcı bakterilerin neden olduğu abdominal, bakteremi , jinekolojik , solunum ve idrar gibi çeşitli dahili enfeksiyonlarla teşhis edilen hastaları tedavi etmek için kullanılır . Öncelikle mevcut ve eski nötropenik hastalarda ve safra yolu enfeksiyonu olan hastalarda kullanılırlar. Diğer kullanımlar, cerrahi enfeksiyon profilaksisindeki uygulamaları; safra cerrahisinde, akut kolanjit gelişimini engellemek ve yara enfeksiyonlarını önlemek için intravenöz olarak tek doz piperasilin uygulanır. Piperasilin ve bir aminoglikozid kombinasyonu genellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır, ancak ilaç etkileşimindeki uyumsuzluklar nedeniyle ayrı ayrı uygulanırlar.

Zatürre

Bir aminoglikozid ile yaygın olarak kullanılan piperasilin-tazobaktam (piptaz) antibiyotiği , hastaneden alınan pnömoni hastalarının tedavisinde aminoglikozid tobramisin ile seftazidim gibi diğer antibiyotik kombinasyonları ile benzer ilaç güvenliği ve etkililik düzeylerini korur . Öncelikle yoğun bakım ünitelerine yerleştirilmemiş hastaları hedefleyen bir klinik karşılaştırmada, piperasilin-tazobaktamın daha yüksek klinik ve mikrobiyolojik başarı oranları ürettiği bulunmuştur. Aksine, her iki gruba tobramisin eklendiğinde seftazidim ve piperasilin-tazobaktamın ilaç etkinliği benzer yanıt oranlarına (sırasıyla% 61,5 ve 63,9) neden oldu. Hastalara (özellikle mekanik ventilasyon altında olanlar) piperasilin-tazobaktam uygulamasının sadece biraz daha yüksek yanıt oranından oluştuğu imipenem ve tobramisin kombinasyonu ile karşılaştırıldığında benzer değerlendirmeler gösterilmiştir .

Yönetim (değiştir | kaynağı değiştir)

Piperacillin oral olarak emilmez ve bu nedenle intravenöz veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla verilmelidir . İlacın bakterisidal işlemler 4-6 X daha yüksek piperasilin konsantrasyonları ile artmaz gösterilmiştir MIC ilacın eylem açısından konsantrasyonu bağımsız olduğu anlamına gelir. Bunun yerine, piperasilinin konsantrasyonu daha uzun süre MİK değerinin üzerinde kaldığında (% 50 zaman> MİK en yüksek aktiviteyi gösterir) daha yüksek bakterisidal aktivite sunduğu gösterilmiştir. Sürekli dozlamada mevcut olan bu yüksek aktivite, doğrudan klinik sonuçlarla bağlantılı değildir, ancak direnç olasılığını düşürme ve mortaliteyi azaltma vaadini göstermektedir.

Piperasilin-tazobaktam infüzyonunun süresinin uzatılması, ilaçların vücutta bakteri üremesini önlemek için ihtiyaç duyulan gerekli konsantrasyonları korumasını sağlayarak bakterisidal aktiviteyi arttırır. Bu teoriyi destekleyen çalışmalar genellikle 4 saatlik bir infüzyon sırasında her 8 saatte bir ~ 3.375 g piperasilin-tazobaktam uygularken, daha yüksek minimum inhibitör konsantrasyonlara sahip organizmalar için, 3 saat boyunca her 6 saatte bir ~ 4.5 g piperasilin-tazobaktam uygulanmıştır. infüzyon.

Hastaneden bulaşan enfeksiyonları olan bebekler için BNFC tarafından sağlanan önerilen dozlar, bebekler için 8 saatte bir 90 mg / kg, çocuklar için her 6 saatte bir maksimum 4,5 g ve 12 yaş ve üstü çocuklar için her 8 saatte bir 4,5 g'dır. Nötropeni teşhisi konan bebekler ve çocuklar için 6 saatte bir 90 mg / kg'lık bir doz önerilir.

Yan etkiler

Piperacillin-tazobactam uygulamasıyla ilişkili yaygın yan etkiler şunlardır:

  • Gastrointestinal: kabızlık, ishal, bulantı, kusma
  • Dermatolojik: eritem , ağrı, flebit , döküntü
  • Nörolojik: baş ağrısı, uykusuzluk

Uzun süreli piperasilin-tazobaktam tedavisi , yetişkin hastalarda lökopeni (% 16,3), nötropeni (% 10) ve eozinofili ( % 10 ) gibi hematolojik yan etkilerin potansiyel gelişimi ile ilişkilendirilmiştir . Piperasilin-tazobaktamın diğer antibiyotiklerle kombinasyonunun da lökopeni için önemli bir risk faktörü olduğu bulunmuştur. Ek olarak, daha az rahatsızlıktan muzdarip genç hastalarda bu hastalıkları geliştirme şansı artar ve iyileşme sürelerini uzatır.

Diğer yan etki vakaları arasında böbrek fonksiyon bozukluğu, hepatit , hiperaktivite, anemi , pıhtılaşmada anormallikler ve hipokalemi bulunur . Alerjik reaksiyonlar, amoksisilin gibi β-laktam antibiyotiklerin yan zincirlerinden veya penisilin çekirdeğini çevreleyen antikorlardan indüklenebilir .

Etkileşimler

Yaygın olarak Zosyn olarak adlandırılan piperasilin ve tazobaktam kombinasyonu, amino-benzilpenisilinler ve üreidopensilinler β-laktamaz inhibitörleri ile sinerjik olarak çalıştıklarından, genel bakteri öldürücü aktivitelerini geliştirir . Eşzamanlı kullanımı veya düzensiz piperasilin dozları, vücuttaki piperasilin düzeylerinin artmasına, depolarize edici olmayan kas gevşeticilerin neden olduğu nöromüsküler iletim blokajlarının uzamasına ve glukoz için idrar testlerinde bozulmalara neden olur. Piperasilinin bakterisidal aktivitesine müdahale edebilecek bazı bileşikler arasında kloramfenikol , makrolidler ve sülfonamidler bulunur .

1986 ve 2006'da yürütülen iki çalışmanın ardından, piperasilinin hayvan böbreklerinde metotreksatın uzaklaştırılmasını inhibe ettiği bulunmuştur . Ayrıca piperasilin-tazobaktam varlığında, metotreksatın bozunma süresi normal yarı ömre göre üç katına çıkar ve hastayı kimyasal ajanın ürettiği sitotoksik etkilere maruz bırakır. Penisilin antibiyotikler genellikle aminoglikozidler ile bakteriyel membranlara penetrasyonlarını artırarak sinerjik olarak çalışırken , onları inaktive ederek de olumsuz etki yapabilirler. Etilendiamintetraasetik asit ve piperasilin-tazobaktamın yeniden formüle edilmesi , amikasin ve gentamisin ile in vitro afinitelerinde bir artış gösteren sonuçlar üretmiş ve eşzamanlı Y bölgesi infüzyon işleminin gerçekleşmesini sağlamıştır. Bununla birlikte tobramisinin , Y bölgesi infüzyonu yoluyla bir kombinasyon olarak uyumsuz olduğu bulundu.

Farmakoloji

Piperacillin, penisilin bağlayıcı protein enzimlerine geri döndürülemez bir şekilde bağlanarak bakteri hücre duvarlarının biyosentezini inhibe eder.

Hareket mekanizması

Bir β-laktam antibiyotiği olarak piperasilin, penisilin bağlayıcı proteinleri inhibe ederek bakteri ve enfeksiyonların yayılmasını önler. Bakteriyel hücreyi ozmotik yırtılmadan koruyan peptidoglikan zincirleri arasındaki çapraz bağın katalizlenmesinden sorumlu olan penisilin bağlayıcı proteinler, peptidoglikan hücre duvarına sahip bilinen her bakterinin homolog alt ailelerden oluştuğu bakteriyel organizmalara özgüdür. Penisilin bağlayıcı proteinlere bağlanan substratlarla benzer bir stereokimyayı paylaşarak piperasilin, kovalent bir kompleks oluşumu yoluyla enzimin aktif bölgesinde bulunan serin tortularına bağlanabilir ve diğer substratların bağlanmasını önleyebilir. Dahası, bu , bakterinin hücre duvarını parçalayan otolizinlerin salınmasına yol açar .

Bazı β-laktamaz enzimleri de aktif bölgelerinde kalıntı içerir ve bu antibiyotiklerde bulunan β-laktam halkasını hidrolize etmelerini sağlar. Bununla birlikte, piperasilin tazobaktam ile birlikte çalıştığında bu hidrolitik aktivite engellenir. Tazobaktam, kararlı bir asil-enzim kompleksi oluşturmak için bu enzimlere bağlanır; β-laktam halkasının hidrolizi sırasında oluşana benzer. Böylece piperasilini hidrolizden korur .

Bir β-laktamaz inhibitörünün dahil edilmesi her zaman ilaç etkinliğini artırmaz. Bazı bakteriler, tazobaktama doğal olarak dirençli olan AmpC gibi belirli certain-laktamaz türlerini üretebilir.

Direnç mekanizmaları

Piperasilin-tazobaktama karşı ana direnç mekanizması, β-laktamaz üreten Gram-negatif bakterilerdir. Halihazırda bilinen diğer mekanizmalar arasında penisilin bağlayıcı proteinlerin aktif bölgesindeki mutasyonlar, zar dışarı akışındaki değişiklikler veya bakteri geçirgenliği yer alır. Genişletilmiş spektrumlu β-laktamaz (ESBL) gibi bazı enzimler, genetik mutasyonlara bağlı olarak dar spektrumlu β-laktamazlardan evrimleşerek, çok daha geniş spektrumlu penisilini hidrolize etme yeteneklerini artırmıştır. İlacın ESBL üreten bakterilerle yakınlığına ilişkin önceki çelişkili raporlar nedeniyle, bunlara piperasilin-tazobaktam tedavisi önerilmemektedir. Antibiyotik direnci sporadik olarak ortaya çıkar ve etkisiz olduğu kanıtlanan durumlarda sürekli olarak piperasilin-tazobaktam kullanımı ile sağlanır ve bu da plazmid aracılı β-laktamazların onu doğal olarak üretmeyen bakterilerde üretildiği durumlara yol açar.

Enterococcus faecium (PBP-5) veya Staphylococcus aureus (PBP-2a) gibi bazı Gram-pozitif bakteriler, penisilin bağlayıcı proteinler , doğal olarak antibiyotik dirençlidir, piperasilin ile nispeten düşük afinite ve dolayısıyla piperasilin-tazobaktama karşı yüksek direnç içerir. Ayrıca, penisilin bağlayan proteinlerdeki mutasyonlar, piperasilin afinitesinde dalgalanmalara neden olurken, Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) otolitik yanıt, piperasilin ile azalan afinite nedeniyle önemli ölçüde azalır. Membran geçirgenliği değişiklikleri bir direnç mekanizması olarak daha az yaygın olmasına rağmen, Klebsiella pneumoniae'yi araştıran çalışmalar , piperasilinin azalmış geçirgenliği ile artmış SHV-1 β-laktamaz üretimi arasında bir korelasyon bildirmiştir.

Farmakokinetik

Piperacillin genellikle stabil formunda kristalize potasyum veya sodyum tuzu olarak bulunur ve kısa yarı ömürlerinden dolayı çözüldükten sonra bakterisit aktivitesini hızla kaybeder. Gastrointestinal sistem piperasilin ve tazobaktamı emmediğinden, bir hastaya uygulanmadan önce parenteral yolla bir çözelti içinde çözülürler. İdrarın bir bileşeni olarak glomerüler veya tübüler filtrasyon gibi renal mekanizmalar yoluyla atılan ilacın kontrolsüz dozajları, renal disfonksiyona ve rekabete dayalı atılım inhibisyonuna neden olabilir, piperasilin-tazobaktam atılımını geciktirebilir ve hastaları ilaca maruz kalma tehlikesine sokabilir.

IV enjeksiyonda kullanılan 2.25g piperasilin-tazobaktam gücü şişesi. SANDOZ tarafından üretilmiştir.

İlacın dağılımı aynı kalmasına rağmen, böbrek fonksiyon bozukluğu teşhisi konan hastalarda eliminasyon yarı ömrü üç ila beş kat artmıştır. Kreatinin klirensi (CrCl) ile ölçüldüğünde , 30 ml / dakikadan daha az klirensi olan hastalarda piperasilin / tazobaktam atılımı seviyeleri önemli ölçüde azaldı ve başlangıç ​​dozunun% 35'ine kadar düşerken, piperasilin için eğri altındaki alan (EAA) arttı. 20ml / dk'dan az olanlar için yaklaşık üç kat. Disfonksiyonun ciddiyetine bağlı olarak, 40 ml / dak CrCl'nin altında yatan hastalar için uygulama aralığında azaltılmış bir dozaj veya değişiklik önerilir.

Böbrek, vücutta hem tazobaktam hem de piperasilinin ilaç eliminasyonunun ana yoludur. Hepatobiliyer atılım gibi diğer renal dışı ilaç eliminasyon yolları varken , bunlar daha az sıklıkla ortaya çıkar. Glomerüler ve tübüler filtrasyon yoluyla atıldığında idrarda bulunan önemli miktarda (~% 80) piperasilin metabolize edilmemiştir. Tazobaktam renal eliminasyonu, piperasilin etkileşimi yoluyla, 24 saatlik bir süre boyunca uygulanan dozun% 63.7'sinden% 56.8'ine düşerek önemli ölçüde azaltılabilir. Piperacillin, safrada tazobaktamdan genel olarak daha yüksek piperasilin konsantrasyonu ile gösterilen, renal temizleme sırasında safra yoluna filtrasyon yoluyla aktif olarak yayılabilir. Atılan idrarda kalan yüzdeyi oluşturan metabolitler, sırasıyla tazobaktam ve piperasilinin β-laktam halkalarının bölünmesinden oluşan M1 (inaktif) ve N-desetil-piperasilinden (aktif) oluşur.

Piperasilin-tazobaktamın hidrofilik doğası nedeniyle, hidrofilik bileşikler plazma membranlarından hidrofobik bileşikler kadar kolay geçemediğinden, çeşitli bölgelere (dokulara) varan ~ 15 L'lik bir hacim dağılımı arzu edilir. Genellikle 90 MIC veya üzerindeki konsantrasyonlar, safra kesesi, akciğer, kas ve deri gibi belirli alanlarda bulunur ve plazma konsantrasyonlarının% 16 - 85'ini oluşturur. Piperasilin-tazobaktam konsantrasyonu özellikle yağ dokusunda daha düşüktür ve plazma konsantrasyonlarının% 10'undan daha azını oluşturur.

Farmakodinamik

Aminoglikozitler ve florokinolonlar gibi konsantrasyona bağlı bakterisidal antibiyotiklerle karşılaştırıldığında,-laktam antibiyotiklerin antibakteriyel aktivitesi genellikle daha fazla zamana bağlıdır. Birincisinin aksine, piperasilin-tazobaktam konsantrasyonları bir patojenin minimum inhibitör konsantrasyonlarını (MIC) beş kat aştığında , konsantrasyon ve aktivite arasındaki üstel ilişki düzleşmeye başlar. Aksi takdirde, piperasilin-tazobaktam bakterisidal etkinliğinin, konsantrasyonun minimum inhibitör konsantrasyonları (T > MIC ) aştığı süre ile güçlü bir ilişkiden oluştuğu gösterilmiştir . Serumdaki T > MIC , ilaç uygulama sıklığının (dozaj aralığı)% 60 - 70'ine eşit olduğunda, Gram-negatif bakterilere karşı maksimum aktivite elde edilirken, Gram-pozitif bakteriler için yaklaşık% 40 - 50 arasında meydana gelir.

Bir klinik çalışmada 24 saatlik bir süre içinde , iki doz rejiminde (8 saatte bir 4,5 g ve 8 saatte bir 3,375 g) Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae ve Staphylococcus aureus dahil piperasiline duyarlı bakteriler için% 60'ı aşan bir T > MİK bulunmuştur. .

Bunun kanıtı, özel bir program (OPTAMA) tarafından temin edilen Monte Carlo deneyleri yoluyla elde edildi; burada birkaç farklı senaryo için (örneğin, hastaneden edinilen enfeksiyonlar, ikincil peritonit , deri veya yumuşak doku enfeksiyonları), bu rakamlara ulaşma olasılığı aralıklar içindeydi iki rejim için sırasıyla% 85 - 95 ve% 90 - 89'dur. Ek olarak, iki benzer doz rejiminin (her 6 saatte bir 3,375 g ve 4,5 g) her ikisi de, hastanede edinilen pnömoni patojenlerine karşı% 50 eşiğe kıyasla % 90 T > MIC eşiğine ulaşma şansı daha düşüktü .

Piperasilin-tazobaktam ilaç verimliliğinin optimizasyonu, odak noktasını iki tür infüzyonla sınırlandıran çeşitli çalışmalarla ele alınmıştır; sürekli ve aralıklı. Günde 13.5 g'lık aynı dozaj rejimi altında iki uygulama yönteminin kullanıldığı bir karşılaştırma, karmaşık karın içi enfeksiyonları tedavi ederken hiçbir önemli farklılığın altını çizmedi. Ayrıca, bu denemenin bir takip analizi, her iki uygulama yönteminin de kullanılan patojenlerin MIC'sine kıyasla daha yüksek konsantrasyonlara yol açtığını ortaya çıkardı. Enterococcus faecalis , Klebsiella pneumoniae ve Citrobacter freundii'den oluşan belirli sayıda β-laktama duyarlı patojenlerin sürekli infüzyon için her 24 saatte bir ~ 10 g dozlama aralığını test etmek için kullanıldığı bir çalışmada benzer sonuçlar bulunmuştur .

Piperasilin-tazobaktam MİK değerleri 32 veya 16 ml / I'den az olan organizmalar, bunlara karşı iki farklı doz aralığı (8.1 g ve 6.75 g) altında uzatılmış aralıklı uygulamalar kullanıldığında % 50 T > MİK'e yol açmaktadır. Düzensiz aralıklarla uygulamak için daha geleneksel bir 4 saatlik doz rejimi kullanıldığında, 16 mg / I'lik MIC değerlerine sahip patojenlere karşılık gelen farmakodinamik hedef kazanımlarının% 92'ye ulaştığı bulunmuştur. Monte Carlo simülasyonunu kullanan bir çalışma, hem sürekli hem de yüksek dozaj aralıklı infüzyon için uygulanan benzer ESBL üreten bakteriler için yetersiz farmakodinamik hedeflere ulaşıldığını (T > MİK >% 50) çıkararak önceki çalışmalarla çelişen sonuçlar üretmiştir .

Kimya

Ampisilinden piperasilinin yarı sentezi.

" Ampisilinin a-amino grubuna hidrofilik bir heterosiklik grubun eklenmesinden" türetilen yapı, çeşitli halka bileşiklerinde bulunan bir p-laktam halkasına birleşik bir tiyazolidin halkasından oluşur . Bu ikame edicinin eklenmesi, bileşiğin penisilin bağlayıcı protein PBP-3'e afinitesini arttırır, Gram negatif bakterilere karşı aktiviteyi geliştirir ve böylece aktivite spektrumunu genişletir. Staphylococcus spp gibi duyarlı β-laktamaz üreten bakteriler . veya tazobaktam ( başka bir β-laktamaz inhibitörü olan sulbaktam ile benzer bir yapı paylaşan ) ve piperasilin kombinasyonu olan Haemophilus influenzae , ilacın β-laktamazlara karşı stabilitesini önemli ölçüde artırır.

Referanslar

  1. ^ Tan JS, File TM (Temmuz 1995). "Antipseudomonal penisilinler". Kuzey Amerika Tıp Klinikleri . 79 (4): 679–93. doi : 10.1016 / s0025-7125 (16) 30032-3 . PMID   7791416 .
  2. ^ Hauser, AR Antibiotic Basics for Clinicians , 2. Baskı, Wolters Kluwer, 2013, s. 26-27
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analog Tabanlı İlaç Keşfi . John Wiley & Sons. s. 491. ISBN   9783527607495 .
  4. ^ Zhanel GG, DeCorby M, Laing N, Weshnoweski B, Vashisht R, Tailor F, ve diğerleri. (Nisan 2008). "Kanada'daki yoğun bakım ünitelerinde antimikrobiyal dirençli patojenler: Kanada Ulusal Yoğun Bakım Birimi (CAN-ICU) çalışmasının sonuçları, 2005-2006" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 52 (4): 1430–7. doi : 10.1128 / AAC.01538-07 . PMC   2292546 . PMID   18285482 .
  5. ^ Dünya Sağlık Örgütü (2019). İnsan tıbbı için kritik öneme sahip antimikrobiyaller (6. revizyon). Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü. hdl : 10665/312266 . ISBN   9789241515528 .
  6. ^ Schumock GT, Li EC, Suda KJ, Wiest MD, Stubbings J, Matusiak LM, ve diğerleri. (Mayıs 2015). "2015 yılı için reçeteli ilaç harcamaları ve tahminlerindeki ulusal eğilimler". American Journal of Health-System Pharmacy . 72 (9): 717–36. doi : 10.2146 / ajhp140849 . PMID   25873620 .
  7. ^ Mandell LA, Wunderink R, Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 257, pp. 2139-2141.
  8. ^ Kasper DL, Cohen-Poradosu R, Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 164, pp. 1331-1339.
  9. ^ Ulusal Kanser İşbirliği Merkezi (2012). "Nötropenik Sepsis: Kanserli Hastalarda Nötropenik Sepsisin Önlenmesi ve Yönetimi". PMID   26065059 . Alıntı dergisi gerektirir |journal= ( yardım )
  10. ^ a b c d Schlossberg D, Samuel R (2017-10-04). Antibiyotik Kılavuzu . doi : 10.1002 / 9781119220787 . ISBN   9781119220787 .
  11. ^ Klastersky JA, ed. (1997). Febril Nötropeni . Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. doi : 10.1007 / 978-3-642-60443-0 . ISBN   978-3-540-61230-8 . S2CID   34848917 .
  12. ^ a b "Antibiyotikler". Kucers 'The Use of Antibiotics (Altıncı baskı). CRC Basın. 2010-10-29. s. 1. ISBN   978-0-340-92767-0 .
  13. ^ Westphalia JF, Brogard JM (Ocak 1999). "Safra yolu enfeksiyonları: ilaç tedavisi için bir rehber". İlaçlar . 57 (1): 81–91. doi : 10.2165 / 00003495-199957010-00007 . PMID   9951953 . S2CID   46953299 .
  14. ^ a b c Perry CM, Markham A (Mayıs 1999). "Piperacillin / tazobactam: bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanımına ilişkin güncellenmiş bir inceleme". İlaçlar . 57 (5): 805–43. doi : 10.2165 / 00003495-199957050-00017 . PMID   10353303 . S2CID   209143536 .
  15. ^ Joshi M, Bernstein J, Solomkin J, Wester BA, Kuye O (Mart 1999). "Nozokomiyal alt solunum yolu enfeksiyonu olan hastaların tedavisi için piperasilin / tazobaktam artı tobramisine karşı seftazidim artı tobramisin. Piperasilin / tazobaktam Nozokomiyal Pnömoni Çalışma Grubu" . Antimikrobiyal Kemoterapi Dergisi . 43 (3): 389–97. doi : 10.1093 / jac / 43.3.389 . PMID   10223595 .
  16. ^ Alvarez-Lerma F, Insausti-Ordeñana J, Jordá-Marcos R, Maraví-Poma E, Torres-Martí A, Nava J, vd. (Mart 2001). "Yoğun bakım hastalarında nozokomiyal pnömoni tedavisi için amikasin ile bağlantılı olarak seftazidime karşı piperasilin / tazobaktamın etkinliği ve tolere edilebilirliği: prospektif, randomize, çok merkezli bir çalışma". Yoğun Bakım Tıbbı . 27 (3): 493–502. doi : 10.1007 / s001340000846 . PMID   11355117 . S2CID   587826 .
  17. ^ Joshi M, Metzler M, McCarthy M, Olvey S, Kassira W, Cooper A (Eylül 2006). "Nozokomiyal pnömoni tedavisi için her 6 saatte bir uygulanan tobramisin ile kombinasyon halinde piperasilin / tazobaktam ve imipenem / cilastatinin karşılaştırılması" . Solunum Tıbbı . 100 (9): 1554–65. doi : 10.1016 / j.rmed.2006.01.004 . PMID   16487695 .
  18. ^ Schmitt DV, Leitner E, Welte T, Lode H (Haziran 2006). "Nozokomiyal pnömoni tedavisinde Piperacillin / tazobactam - imipenem / cilastatin - çift kör, prospektif çok merkezli bir çalışma". Enfeksiyon . 34 (3): 127–34. doi : 10.1007 / s15010-006-5020-0 . PMID   16804655 . S2CID   43485365 .
  19. ^ Lau WK, Mercer D, Itani KM, Nicolau DP, Kuti JL, Mansfield D, Dana A (Kasım 2006). "Karmaşık intra-abdominal enfeksiyonu olan hastanede yatan hastaların tedavisi için sürekli infüzyonla aralıklı infüzyonla uygulanan piperasilin-tazobaktamın randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı çalışması" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 50 (11): 3556–61. doi : 10.1128 / AAC.00329-06 . PMC   1635208 . PMID   16940077 .
  20. ^ a b Kaufman SE, Donnell RW, Hickey WS (Ağustos 2011). "Uzun süreli piperasilin-tazobaktam infüzyonu için gerekçe ve kanıt". American Journal of Health-System Pharmacy . 68 (16): 1521–6. doi : 10.2146 / ajhp100694 . PMID   21817083 .
  21. ^ Wolf MF, Simon A (Ocak 2009). "Yenidoğan ve pediatrik hastalarda piperasilin-tazobaktam kullanımı". İlaç Metabolizması ve Toksikoloji Üzerine Uzman Görüşü . 5 (1): 57–69. doi : 10.1517 / 17425250802614688 . PMID   19236229 . S2CID   72928444 .
  22. ^ a b c d Gin A, Dilay L, Karlowsky JA, Walkty A, Rubinstein E, Zhanel GG (Haziran 2007). "Piperacillin-tazobactam: bir beta-laktam / beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonu". Anti-Enfektif Terapinin Uzman İncelemesi . 5 (3): 365–83. doi : 10.1586 / 14787210.5.3.365 . PMID   17547502 . S2CID   68837323 .
  23. ^ a b Benli A, Şimşek-Yavuz S, Başaran S, Çağatay A, Özsüt H, Eraksoy H (Kasım 2018). "Yetişkinlerde Uzun Süreli Piperacillin-Tazobactam Kullanımının Hematolojik Yan Etkileri" . Türk Hematoloji Dergisi . 35 (4): 290-295. doi : 10.4274 / tjh.2018.0127 . PMC   6256823 . PMID   29856362 .
  24. ^ a b Sayfa MG (2012). "Beta-Laktam Antibiyotikler". Dougherty TJ, Pucci MJ (editörler). Antibiyotik Keşfi ve Geliştirilmesi . Boston, MA: Springer ABD. s. 79–117. doi : 10.1007 / 978-1-4614-1400-1_3 . ISBN   978-1-4614-1399-8 .
  25. ^ a b c d Dowling PM (Temmuz 2013). "Peptid antibiyotikler: polimiksinler, glikopeptidler, basitrasin ve fosfomisin.". Giguère S, Prescott JF, Dowling PM'de (editörler). Veteriner Hekimlikte Antimikrobiyal Tedavi . Wiley Blackwell. s. 189–192. doi : 10.1002 / 9781118675014 . ISBN   9780470963029 .
  26. ^ a b Zarychanski R, Wlodarczyk K, Ariano R, Bow E (Temmuz 2006). "Metotreksat ile piperasilin / tazobaktam arasındaki farmakokinetik etkileşim, uzun süreli toksik metotreksat konsantrasyonlarına neden olur". Antimikrobiyal Kemoterapi Dergisi . 58 (1): 228–30. doi : 10.1093 / jac / dkl196 . PMID   16717053 .
  27. ^ Iven H, Brasch H (1986). "Tavşanlarda metotreksatın farmakokinetiği üzerindeki antibiyotik piperasilin, doksisiklin ve tobramisinin etkisi". Kanser Kemoterapisi ve Farmakolojisi . 17 (3): 218–22. doi : 10.1007 / BF00256687 . PMID   3742705 . S2CID   25441195 .
  28. ^ a b Wilke MS, Lovering AL, Strynadka NC (Ekim 2005). "Beta-laktam antibiyotik direnci: güncel bir yapısal perspektif". Mikrobiyolojide Güncel Görüş . 8 (5): 525–33. doi : 10.1016 / j.mib.2005.08.016 . PMID   16129657 .
  29. ^ Samaha-Kfoury JN, Araj GF (Kasım 2003). "Beta laktamazlarda ve genişletilmiş spektrumlu beta laktamazlarda son gelişmeler" . BMJ . 327 (7425): 1209–13. doi : 10.1136 / bmj.327.7425.1209 . PMC   274061 . PMID   14630759 .
  30. ^ Yang Y, Rasmussen BA, Shlaes DM (Ağustos 1999). "A Sınıfı beta-laktamazlar - enzim-inhibitör etkileşimleri ve direnci". Farmakoloji ve Terapötikler . 83 (2): 141–51. doi : 10.1016 / S0163-7258 (99) 00027-3 . PMID   10511459 .
  31. ^ a b c d Hayashi Y, Roberts JA, Paterson DL, Lipman J (Ağustos 2010). "Piperasilin-tazobaktamın farmakokinetik değerlendirmesi". İlaç Metabolizması ve Toksikoloji Üzerine Uzman Görüşü . 6 (8): 1017–31. doi : 10.1517 / 17425255.2010.506187 . PMID   20636224 . S2CID   38067522 .
  32. ^ Rybkine T, Mainardi JL, Sougakoff W, Collatz E, Gutmann L (Temmuz 1998). "Farklı beta-laktam direnci seviyeleri ile Enterococcus faecium'un klinik izolatlarında penisilin bağlayıcı protein 5 sekans değişiklikleri" . Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi . 178 (1): 159–63. doi : 10.1086 / 515605 . PMID   9652435 .
  33. ^ Palmer SM, Rybak MJ (Nisan 1997). "Ampisilin / sulbaktam, piperasilin / tazobaktam, imipenem veya nafsilinin tek başına ve vankomisin ile kombinasyon halinde metisiline dirençli Staphylococcus aureus'a (MRSA) karşı enfekte fibrin pıhtıları ile zaman öldürme eğrilerinde bakterisidal aktivitesinin değerlendirilmesi" . Antimikrobiyal Kemoterapi Dergisi . 39 (4): 515–8. doi : 10.1093 / jac / 39.4.515 . PMID   9145825 .
  34. ^ Grebe T, Hakenbeck R (Nisan 1996). "Penisilin bağlayıcı proteinler 2b ve 2x Streptococcus pneumoniae, farklı beta-laktam antibiyotik sınıfları için birincil direnç belirleyicileridir" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 40 (4): 829–34. doi : 10.1128 / AAC.40.4.829 . PMC   163214 . PMID   8849235 .
  35. ^ Rice LB, Carias LL, Hujer AM, Bonafede M, Hutton R, Hoyen C, Bonomo RA (Şubat 2000). "Kromozomal olarak kodlanmış SHV-1 beta-laktamazın yüksek seviyeli ifadesi ve bir dış zar protein değişikliği, Klebsiella pneumoniae'nin klinik izolatında seftazidime ve piperasilin-tazobaktama direnç kazandırır" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 44 (2): 362–7. doi : 10.1128 / AAC.44.2.362-367.2000 . PMC   89684 . PMID   10639363 .
  36. ^ Poole K (Eylül 2004). "Beta-laktam antibiyotiklere direnç". Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri . 61 (17): 2200–23. doi : 10.1007 / s00018-004-4060-9 . PMID   15338052 . S2CID   25289147 .
  37. ^ a b Aronoff GR, Sloan RS, Brier ME, Luft FC (1983). "Böbrek yetmezliğinde piperasilin dozunun eliminasyon kinetiği üzerindeki etkisi". Avrupa Klinik Farmakoloji Dergisi . 24 (4): 543–7. doi : 10.1007 / BF00609901 . PMID   6222908 . S2CID   262219 .
  38. ^ a b c d Sörgel F, Kinzig M (Temmuz 1994). "Piperasilin / tazobaktamın farmakokinetik özellikleri". Yoğun Bakım Tıbbı . 20 Özel Sayı 3 (S3): S14-20. doi : 10.1007 / bf01745246 . PMID   7962984 . S2CID   27422742 .
  39. ^ Welling PG, Craig WA, Bundtzen RW, Kwok FW, Gerber AU, Madsen PO (Haziran 1983). "Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyonu olan deneklerde piperasilinin farmakokinetiği" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 23 (6): 881–7. doi : 10.1128 / aac.23.6.881 . PMC   184992 . PMID   6225390 .
  40. ^ Wise R, Logan M, Cooper M, Andrews JM (Haziran 1991). "Tek başına ve piperasilin ile uygulanan tazobaktamın farmakokinetiği ve doku penetrasyonu" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 35 (6): 1081–4. doi : 10.1128 / AAC.35.6.1081 . PMC   284290 . PMID   1656853 .
  41. ^ Westphalia JF, Brogard JM, Caro-Sampara F, Adloff M, Blicklé JF, Monteil H, Jehl F (Ağustos 1997). "İnsanlarda piperasilin-tazobaktamın safra yoluyla atılımının değerlendirilmesi" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 41 (8): 1636–40. doi : 10.1128 / aac.41.8.1636 . PMC   163977 . PMID   9257733 .
  42. ^ Bryson HM, Brogden RN (Mart 1994). "Piperacillin / tazobactam. Antibakteriyel aktivitesi, farmakokinetik özellikleri ve terapötik potansiyeli hakkında bir inceleme". İlaçlar . 47 (3): 506–35. doi : 10.2165 / 00003495-199447030-00008 . PMID   7514977 . S2CID   209144038 .
  43. ^ Kinzig M, Sörgel F, Brismar B, Nord CE (Eylül 1992). "Kolorektal cerrahi geçiren hastalarda tazobaktam ve piperasilinin farmakokinetiği ve doku penetrasyonu" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 36 (9): 1997–2004. doi : 10.1128 / aac.36.9.1997 . PMC   192425 . PMID   1329637 .
  44. ^ a b Craig WA (Ocak 1998). "Farmakokinetik / farmakodinamik parametreler: farelerin ve erkeklerin antibakteriyel dozajının gerekçesi" . Klinik Bulaşıcı Hastalıklar . 26 (1): 1–10, test 11-2. doi : 10.1086 / 516284 . PMID   9455502 .
  45. ^ a b Turnidge JD (Temmuz 1998). "Beta-laktamların farmakodinamiği" . Klinik Bulaşıcı Hastalıklar . 27 (1): 10–22. doi : 10.1086 / 514622 . PMID   9675443 .
  46. ^ a b Burgess DS, Waldrep T (Temmuz 2002). "Sürekli infüzyon ve aralıklı dozlama ile uygulandığında piperasilin / tazobaktamın farmakokinetiği ve farmakodinamiği". Klinik Terapötikler . 24 (7): 1090-104. doi : 10.1016 / s0149-2918 (02) 80021-2 . PMID   12182254 .
  47. ^ a b c Buck C, Bertram N, Ackermann T, Sauerbruch T, Derendorf H, Paar WD (Ocak 2005). "Piperasilin-tazobaktamın farmakokinetiği: aralıklı dozlamaya karşı sürekli infüzyon". International Journal of Antimicrobial Agents . 25 (1): 62–7. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2004.08.012 . PMID   15620828 .
  48. ^ Occhipinti DJ, Pendland SL, Schoonover LL, Rypins EB, Danziger LH, Rodvold KA (Kasım 1997). "İki çok dozlu piperasilin-tazobaktam rejiminin farmakokinetiği ve farmakodinamiği" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 41 (11): 2511–7. doi : 10.1128 / AAC.41.11.2511 . PMC   164153 . PMID   9371358 .
  49. ^ Ong CT, Kuti JL, Nicolau DP (2005). "Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarının ampirik tedavisi için imipenem-silastatin, meropenem ve piperasilin-tazobaktamın farmakodinamik modellemesi: OPTAMA Programından bir rapor". Cerrahi Enfeksiyonlar . 6 (4): 419–26. doi : 10.1089 / sur.2005.6.419 . PMID   16433606 .
  50. ^ Kotapati S, Kuti JL, Nicolau DP (2005). "Sekonder peritonitin ampirik tedavisi için beta-laktam antibiyotiklerin farmakodinamik modellemesi: OPTAMA programından bir rapor". Cerrahi Enfeksiyonlar . 6 (3): 297–304. doi : 10.1089 / sur.2005.6.297 . PMID   16201939 .
  51. ^ Maglio D, Kuti JL, Nicolau DP (Temmuz 2005). "Hastane kan dolaşımı enfeksiyonlarının ampirik tedavisi için antibiyotik farmakodinamik maruziyet simülasyonu: OPTAMA programından bir rapor". Klinik Terapötikler . 27 (7): 1032–42. doi : 10.1016 / j.clinthera.2005.07.004 . PMID   16154482 .
  52. ^ Sun HK, Kuti JL, Nicolau DP (Ekim 2005). "Nozokomiyal pnömoninin ampirik tedavisi için antimikrobiyallerin farmakodinamiği: OPTAMA Programından bir rapor". Yoğun Bakım Tıbbı . 33 (10): 2222–7. doi : 10.1097 / 01.CCM.0000181528.88571.9B . PMID   16215374 . S2CID   27349260 .
  53. ^ a b Mattoes HM, Capitano B, Kim MK, Xuan D, Quintiliani R, Nightingale CH, Nicolau DP (Mayıs 2002). "Piperasilin / tazobaktam 3.375G Q4H ve 4.5G Q6H'nin karşılaştırmalı farmakokinetik ve farmakodinamik profili". Kemoterapi . 48 (2): 59–63. doi : 10.1159 / 000057663 . PMID   12011536 . S2CID   25721950 .
  54. ^ Lau WK, Mercer D, Itani KM, Nicolau DP, Kuti JL, Mansfield D, Dana A (Kasım 2006). "Karmaşık intra-abdominal enfeksiyonu olan hastanede yatan hastaların tedavisi için sürekli infüzyonla aralıklı infüzyonla uygulanan piperasilin-tazobaktamın randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı çalışması" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 50 (11): 3556–61. doi : 10.1128 / AAC.00329-06 . PMC   1635208 . PMID   16940077 .
  55. ^ a b Li C, Kuti JL, Nightingale CH, Mansfield DL, Dana A, Nicolau DP (Ağustos 2005). "Karmaşık intra-abdominal enfeksiyonu olan hastalarda piperasilin / tazobaktamın popülasyon farmakokinetiği ve farmakodinamiği" . Antimikrobiyal Kemoterapi Dergisi . 56 (2): 388–95. doi : 10.1093 / jac / dki243 . PMID   16002420 .
  56. ^ Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL (Eylül 2006). "Antimikrobiyal farmakodinamik kavramların klinik uygulamaya uygulanması: beta-laktam antibiyotiklere odaklanma: Enfeksiyon Hastalıkları Eczacıları Derneği'nin görüşleri". Farmakoterapi . 26 (9): 1320–32. doi : 10.1592 / phco.26.9.1320 . PMID   16945055 . S2CID   196393077 .
  57. ^ Lodise TP, Lomaestro B, Rodvold KA, Danziger LH, Drusano GL (Aralık 2004). "Popülasyon farmakokinetik modelleri ve Monte Carlo simülasyonu kullanılarak hastalarda tazobaktam varlığında piperasilinin farmakodinamik profili" . Antimikrobiyal Ajanlar ve Kemoterapi . 48 (12): 4718–24. doi : 10.1128 / AAC.48.12.4718-4724.2004 . PMC   529233 . PMID   15561849 .
  58. ^ Reese AM, Frei CR, Burgess DS (Ağustos 2005). "Aralıklı ve sürekli infüzyon piperasilin / tazobaktam ve sefepimin geniş spektrumlu beta-laktamaz üreten organizmalara karşı farmakodinamiği". International Journal of Antimicrobial Agents . 26 (2): 114–9. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2005.06.004 . PMID   16029947 .
  59. ^ Essack SY (2001). "-Laktamazların Evrimine Yanıt Olarak β-Laktam Antibiyotiklerinin Gelişimi 6". Farmasötik Araştırma . 18 (10): 1391–1399. doi : 10.1023 / A: 1012272403776 . PMID   11697463 . S2CID   34318096 .