Beta-laktamaz - Beta-lactamase

serin beta-laktamaz
Yapısı Streptomyces albus beta-laktamaz
tanımlayıcılar
Sembol	β-laktamaz alanı
Pfam	PF00144
Pfam klanı	CL0013
InterPro	IPR001466
PROZİT	PS00146
SCOP2	56601 / KAPSAM / SUPFAM
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDB toplamı yapı özeti PDB 1axb , 1blp , 1bsg , 1bue , 1e25 , 1ghi , 1i2s , 1n9b , 1ong , 2cc1 , 2gdn , 3dwz

Metallo-beta-laktamaz
Metallo-beta-laktamaz L1 homotetramer, Stenotrophomonas
tanımlayıcılar
Sembol	?
Pfam	PF00753
Pfam klanı	CL0381
InterPro	IPR001279
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDB toplamı yapı özeti

β-laktamaz
β-laktamazın etkisi ve ara ürünün dekarboksilasyonu
tanımlayıcılar
AB numarası	3.5.2.6
CAS Numarası.	9073-60-3
veritabanları
IntEnz	IntEnz görünümü
BRENDA	BRENDA girişi
ExPASy	NiceZyme görünümü
fıçı	Fıçı girişi
MetaCyc	metabolik yol
PRİAM	profil
PDB yapıları	RCSB PDB PDBe PDB toplamı
Gen ontolojisi	AmiGO / QuickGO
Arama PMC nesne PubMed nesne NCBI proteinler

Beta-laktamaz olan enzimleri ( EC 3.5.2.6 sağlayan bakteri tarafından üretilmiş) çok direnç için β-laktam antibiyotikler gibi penisilinler , sefalosporinler , sefamisinler , monobaktamlar ve karbapenemler ( Ertapenem karbapenemler beta-laktamaz nispeten dirençli olmasına rağmen). Beta-laktamaz kırarak antibiyotik direnç sağlar antibiyotikler 'yapısı. Bu antibiyotiklerin hepsinin moleküler yapılarında ortak bir unsuru vardır: β-laktam olarak bilinen dört atomlu bir halka . İle hidroliz , enzim laktamaz molekülün antibakteriyel özellikler devre dışı, β-laktam halkası kırar.

Beta-laktam antibiyotikler tipik olarak geniş bir Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteri spektrumunu tedavi etmek için kullanılır .

Gram-negatif organizmalar tarafından üretilen beta-laktamazlar, özellikle çevrede antibiyotikler bulunduğunda genellikle salgılanır.

Yapı

Bir Streptomyces serin β-laktamazın (SBL'ler) yapısı 1BSG tarafından verilir . Alfa-beta katı ( InterPro :  IPR012338 ) , enzimin evrimleştiği düşünülen bir DD-transpeptidazınkine benzer . Serin β-laktamazlar, dizi benzerliğine göre A, C ve D tiplerine göre gruplandırılır.

Diğer beta-laktamaz tipi metallo tipindedir ("tip B"). Metallo-beta-laktamazlar (MBL'ler ) katalitik aktiviteleri için aktif bölgelerinde metal iyon(lar)ına (1 veya 2 Zn ²⁺ iyonu) ihtiyaç duyarlar. Yapısı Yeni Delhi metallo-beta-laktamaz 1 ile verilir 6C89 . Kendisinden evrimleştiği düşünülen bir RNase Z'ye benzer .

Hareket mekanizması

İki tip beta-laktamaz, β-laktam halkasını açmanın iki temel mekanizması temelinde çalışır.

SBL'ler yapı ve mekanik olarak hücre duvarı inşası ve modifikasyonu için gerekli olan β-laktam hedef penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) benzerdir. SBL'ler ve PBP'lerin her ikisi de aktif bölge Serin kalıntısını kovalent olarak değiştirir. PBP'ler ve SBL'ler arasındaki fark, ikincisinin açil-enzim ara ürününün çok hızlı hidrolizi ile serbest enzim ve aktif olmayan antibiyotik üretmesidir.

MBL'ler , β-laktam halkasının hidrolizi için bir bağlanma bölgesi su molekülünü aktive etmek için Zn2 ⁺ iyonlarını kullanır.

penisilinaz

Penisilinaz , yine β-laktam halkasını hidrolize ederek penisilinlere özgüllük gösteren spesifik bir β-laktamaz türüdür . Çeşitli penisilinazların moleküler ağırlıkları, 50 kiloDalton'a yakın kümelenme eğilimindedir.

Penisilinaz, tanımlanan ilk β-laktamazdır. İlk olarak 1940 yılında Abraham ve Chain tarafından , penisilin klinik kullanıma girmeden önce Gram-negatif E. coli'den izole edildi , ancak penisilinaz üretimi, daha önce onu üretmeyen veya nadiren üreten bakterilere hızla yayıldı. Metisilin gibi penisilinaz dirençli beta-laktamlar geliştirildi, ancak şimdi bunlara bile yaygın bir direnç var .

Gram negatif bakterilerde direnç

Gram negatif bakteriler arasında, geniş spektrumlu sefalosporinlere karşı direncin ortaya çıkması büyük bir endişe kaynağı olmuştur. Başlangıçta sınırlı sayıda bakteri türünde ( E. cloacae , C. freundii , S. marcescens ve P. aeruginosa ) ortaya çıktı ve kromozomal sınıf C β-laktamazlarını aşırı üretmek için mutasyona uğradı. Birkaç yıl sonra, TEM veya SHV tipi ESBL'lerin (genişletilmiş spektrumlu beta laktamazlar) üretimi nedeniyle doğal olarak AmpC enzimleri ( K. pneumoniae , Salmonella spp., P. mirabilis ) üretmeyen bakteri türlerinde direnç ortaya çıktı . Karakteristik olarak, bu tip bir direnç oxyimino- dahil olan, (örneğin seftizoksim , sefotaksim , seftriakson , ve seftazidim , hem de oksiimino-monobaktam aztreonam , fakat 7-alfa-metoksi-sefalosporinler) ( sefamisinler , diğer bir deyişle, sefoksitin ve sefotetan ) ; klavulanat , sulbaktam veya tazobaktam gibi inhibitörler tarafından bloke edilmiştir ve karbapenemler ve temosilin içermez . Kromozomal aracılı AmpC β-laktamazlar , sefoksitin veya sefotetan gibi 7-alfa-metoksi-sefalosporinlere ( sefamisinler ) direnç sağladıklarından, ancak ticari olarak temin edilebilen β-laktamaz inhibitörlerinden etkilenmediklerinden yeni bir tehdidi temsil eder. dış zardaki gözeneklerin kaybı, karbapenemlere direnç sağlar.

Genişletilmiş spektrumlu beta-laktamaz (ESBL)

Bu ailenin üyeleri yaygın olarak genişlemiş spektrumlu (genişletilmiş spektrumlu) sefalosporinlere direnç kazandıran β-laktamazları (örn., TEM-3, TEM-4 ve SHV-1) ifade eder. 1980'lerin ortalarında, bu yeni enzim grubu, geniş spektrumlu β-laktamazlar (ESBL'ler) tespit edildi (ilk olarak 1979'da tespit edildi). Akut bakım hastanelerinde GSBL üreten bakterilerin prevalansı giderek artmaktadır. GSBL'ler, bir oksiimino yan zinciri ile geniş spektrumlu sefalosporinleri hidrolize eden beta-laktamazlardır. Bu sefalosporinler arasında sefotaksim , seftriakson ve seftazidimin yanı sıra oksiimino-monobactam aztreonam bulunur . Böylece GSBL'ler bu antibiyotiklere ve ilgili oksiimino-beta laktamlara çoklu direnç sağlar. Tipik durumlarda, bu β-laktamazların aktif bölgesi etrafındaki amino asit konfigürasyonunu değiştiren mutasyonlarla TEM-1, TEM-2 veya SHV-1 genlerinden türerler. Daha geniş bir β-laktam antibiyotik seti, bu enzimler tarafından hidrolize karşı hassastır. Son zamanlarda TEM veya SHV soyundan olmayan artan sayıda GSBL tanımlanmıştır. ESBL'ler sıklıkla plazmit kodludur. GSBL üretiminden sorumlu plazmitler sıklıkla diğer ilaç sınıflarına (örneğin aminoglikozitler) karşı direnci kodlayan genleri taşır. Bu nedenle GSBL üreten organizmaların tedavisinde antibiyotik seçenekleri son derece sınırlıdır. Karbapenemler , GSBL üreten organizmalara bağlı ciddi enfeksiyonlar için tercih edilen tedavidir, ancak son zamanlarda karbapenem dirençli (esas olarak ertapenem dirençli) izolatlar bildirilmiştir. GSBL üreten organizmalar, bazı geniş spektrumlu sefalosporinlere duyarlı görünebilir . Bununla birlikte, bu tür antibiyotiklerle tedavi, yüksek başarısızlık oranları ile ilişkilendirilmiştir.

Türler

TEM beta-laktamazlar (sınıf A)

TEM-1, Gram negatif bakterilerde en sık karşılaşılan beta-laktamazdır . E. coli'deki ampisilin direncinin %90'a kadarı TEM-1 üretiminden kaynaklanmaktadır. H. influenzae ve N. gonorrhoeae'de artan sayıda görülen ampisilin ve penisilin direncinden de sorumludur . TEM tipi beta-laktamazlar en sık olarak E. coli ve K. pneumoniae'de bulunsa da, artan sıklıkta diğer Gram-negatif bakteri türlerinde de bulunurlar. Genişletilmiş spektrumlu beta laktamaz (ESBL) fenotipinden sorumlu amino asit ikameleri , enzimin aktif bölgesi çevresinde kümelenir ve konfigürasyonunu değiştirerek oksiimino-beta-laktam substratlarına erişime izin verir. Aktif bölgenin beta-laktam substratlarına açılması da tipik olarak enzimin klavulanik asit gibi β-laktamaz inhibitörlerine duyarlılığını arttırır. 104, 164, 238 ve 240 pozisyonlarındaki tek amino asit ikameleri GSBL fenotipini üretir, ancak en geniş spektrumlu GSBL'ler genellikle birden fazla amino asit ikamesine sahiptir. Farklı değişiklik kombinasyonlarına dayalı olarak, şu anda 140 TEM tipi enzim tanımlanmıştır. TEM-10, TEM-12 ve TEM-26, Amerika Birleşik Devletleri'nde en yaygın olanlardır. TEM terimi, izolatın 1963 yılında elde edildiği Atinalı hastanın (Temoniera) adından gelmektedir.

SHV beta-laktamazlar (sınıf A)

SHV-1, amino asitlerinin yüzde 68'ini TEM-1 ile paylaşır ve benzer bir genel yapıya sahiptir. SHV-1 beta-laktamaz en yaygın olarak K. pneumoniae'de bulunur ve bu türdeki plazmit aracılı ampisilin direncinin %20'ye kadarından sorumludur. Bu ailedeki GSBL'ler ayrıca aktif bölge çevresinde, en yaygın olarak 238 veya 238 ve 240. pozisyonlarda amino asit değişikliklerine sahiptir. 60'tan fazla SHV çeşidi bilinmektedir. SHV-5 ve SHV-12 en yaygın olanlar arasındadır.

CTX-M beta-laktamazlar (sınıf A)

Bu enzimler, karşı daha büyük aktivitesi için adlandırılmıştır sefotaksim diğer oksiimino-beta-laktam substratlar (örneğin, daha seftazidim , seftriakson , veya sefepim ). Mutasyondan kaynaklanmak yerine , nadiren patojenik kommensal organizmalardan oluşan bir grup olan Kluyvera türlerinin kromozomunda normal olarak bulunan beta-laktamaz genlerinin plazmid ediniminin örneklerini temsil ederler . Bu enzimler, yaygın olarak izole edilen bu iki beta-laktamaz ile sadece yaklaşık %40 özdeşlik göstermeleri bakımından TEM veya SHV beta-laktamazlarla çok yakından ilişkili değildir. Şu anda 80'den fazla CTX-M enzimi bilinmektedir. İsimlerine rağmen, birkaçı seftazidim üzerinde sefotaksimden daha aktiftir . Esas olarak Salmonella enterica serovar Typhimurium ve E. coli suşlarında bulunmuştur , ancak diğer Enterobacteriaceae türlerinde de tanımlanmıştır ve Güney Amerika'nın bazı bölgelerinde baskın GSBL tipidir. (Doğu Avrupa'da da görülürler) CTX-M-14, CTX-M-3 ve CTX-M-2 en yaygın olanlarıdır. CTX-M-15 şu anda (2006) Birleşik Krallık'ta E. coli'deki en yaygın tiptir ve toplumda yaygın olarak yaygındır. IS Ecp1 ile birlikte bir beta-laktamaz CTX-M-15 örneğinin yakın zamanda Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146 kromozomuna aktarıldığı bulunmuştur .

OXA beta-laktamazlar (sınıf D)

OXA beta-laktamazları uzun zamandır daha az yaygın olan fakat aynı zamanda oksasilin ve ilgili anti-stafilokokal penisilinleri hidrolize edebilen plazmid aracılı beta-laktamaz çeşidi olarak kabul ediliyordu . Bu beta-laktamazlar, moleküler sınıf D ve fonksiyonel grup 2d'ye ait olmaları bakımından TEM ve SHV enzimlerinden farklıdır. OXA tipi beta-laktamazlar, ampisilin ve sefalotine direnç sağlar ve oksasilin ve kloksasiline karşı yüksek hidrolitik aktiviteleri ve klavulanik asit tarafından zayıf şekilde inhibe edilmeleri ile karakterize edilir . OXA enzimlerindeki amino asit ikameleri de ESBL fenotipini verebilir. Çoğu GSBL E. coli , K. pneumoniae ve diğer Enterobacteriaceae'de bulunurken, OXA tipi GSBL'ler esas olarak P. aeruginosa'da bulunmuştur . OXA tipi GSBL'ler esas olarak Türkiye ve Fransa'dan Pseudomonas aeruginosa izolatlarında bulunmuştur . OXA beta-laktamaz ailesi, özgün bir hidroliz profiline sahip birkaç beta-laktamaz için genotipik bir gruptan ziyade bir fenotipik olarak yaratılmıştır. Bu nedenle, bu ailenin bazı üyeleri arasında %20 kadar az dizi homolojisi vardır. Bununla birlikte, bu aileye yapılan son eklemeler, OXA beta-laktamaz ailesinin mevcut üyelerinden bir veya daha fazlasına bir dereceye kadar homoloji göstermektedir. Bazıları ağırlıklı olarak seftazidime direnç sağlar, ancak OXA-17 sefotaksim ve sefepime karşı seftazidime dirençten daha fazla direnç sağlar.

Diğerleri

PER, VEB, GES ve IBC beta-laktamazlar gibi diğer plazmit aracılı GSBL'ler tanımlanmıştır, ancak bunlar yaygın değildir ve esas olarak P. aeruginosa'da ve sınırlı sayıda coğrafi bölgede bulunmuştur. Türkiye, Fransa ve İtalya'daki izolatlarda PER-1; Güneydoğu Asya'dan gelen suşlarda VEB-1 ve VEB-2; ve Güney Afrika, Fransa ve Yunanistan'dan gelen izolatlarda GES-1, GES-2 ve IBC-2. PER-1, Kore ve Türkiye'deki çok dirençli asinetobakter türlerinde de yaygındır. Bu enzimlerin bazıları Enterobacteriaceae'de de bulunurken, diğer yaygın olmayan GSBL'ler (BES-1, IBC-1, SFO-1 ve TLA-1 gibi) sadece Enterobacteriaceae'de bulunmuştur.

Tedavi

GSBL üreten organizmalar daha önce hastaneler ve kurumsal bakım ile ilişkilendirilirken, bu organizmalar artık toplumda giderek daha fazla bulunmaktadır. CTX-M-15-pozitif E. coli , Birleşik Krallık'ta toplum kökenli üriner enfeksiyonların bir nedenidir ve tüm oral β-laktam antibiyotiklerin yanı sıra kinolonlar ve sülfonamidlere dirençli olma eğilimindedir . Tedavi seçenekleri nitrofurantoin , fosfomisin , mecillinam ve kloramfenikol içerebilir . Çaresizlik durumunda günde bir kez ertapenem veya gentamisin enjeksiyonları da kullanılabilir.

İnhibitöre dirençli β-laktamazlar

İnhibitöre dirençli β-laktamazlar GSBL olmasa da, klasik TEM veya SHV tipi enzimlerin türevleri oldukları için sıklıkla GSBL'lerle tartışılır. Bu enzimlere ilk önce inhibitöre dirençli TEM p-laktamaz için IRT adı verildi; bununla birlikte, tümü daha sonra sayısal TEM tanımlarıyla yeniden adlandırılmıştır. En az 19 farklı inhibitöre dirençli TEM β-laktamaz vardır. İnhibitöre dirençli TEM β-laktamazlar, esas olarak E. coli'nin klinik izolatlarında , fakat aynı zamanda bazı K. pneumoniae suşlarında , Klebsiella oxytoca , P. mirabilis ve Citrobacter freundii'de bulunmuştur . İnhibitöre dirençli TEM varyantları, klavulanik asit ve sulbaktam tarafından inhibisyona dirençli olmasına rağmen , bu nedenle amoksisilin - klavulanat ( ko-amoksiklav ), tikarsilin - klavulanat ( ko-tikarklav ) ve beta-laktam-laktamaz inhibitör kombinasyonlarına klinik direnç gösterir. ampisilin/sulbaktam , direnç tarif edilmiş olmasına rağmen normalde tazobaktam ve ardından piperasilin/tazobaktam kombinasyonu tarafından inhibisyona duyarlı kalırlar . Bu artık esas olarak Avrupa epidemiyolojisi değildir, Amerika'nın kuzey kesimlerinde sıklıkla bulunur ve karmaşık İYE'lerle test edilmelidir.

AmpC tipi β-laktamazlar (sınıf C)

AmpC tipi β-laktamazlar yaygın olarak geniş spektrumlu sefalosporin dirençli Gram negatif bakterilerden izole edilir. AmpC β-laktamazlar (sınıf C veya grup 1 olarak da adlandırılır) tipik olarak ekspresyonunun genellikle indüklenebilir olduğu Citrobacter , Serratia ve Enterobacter türleri dahil olmak üzere birçok Gram-negatif bakterinin kromozomunda kodlanır ; Escherichia coli'de de meydana gelebilir, ancak aşırı eksprese edilebilmesine rağmen genellikle indüklenebilir değildir. AmpC tipi β-laktamazlar ayrıca plazmitler üzerinde de taşınabilir. AmpC β-laktamazlar, GSBL'lerin aksine, geniş ve geniş spektrumlu sefalosporinleri (oksiimino-β-laktamların yanı sıra sefamisinler) hidrolize eder, ancak klavulanik asit gibi β-laktamaz inhibitörleri tarafından inhibe edilmez . AmpC tipi β-laktamaz organizmaları genellikle klinik olarak "SPACE" kısaltmasıyla gruplandırılır: Serratia , Pseudomonas veya Proteus , Acinetobacter , Citrobacter ve Enterobacter .

karbapenemazlar

Karbapenemler, AmpC β-laktamazlara ve geniş spektrumlu-β-laktamazlara karşı ünlüdür. Karbapenemazlar, yalnızca oksiimino-sefalosporinlere ve sefamisinlere karşı değil, aynı zamanda karbapenemlere karşı da aktif olan çeşitli bir β-laktamaz grubudur. Aztreonam metallo-β-laktamazlara karşı stabildir, ancak birçok IMP ve VIM üreticisi, diğer mekanizmalar nedeniyle dirençlidir. Karbapenemazların daha önce sadece A, B ve D sınıflarından türetildiğine inanılıyordu, ancak bir C sınıfı karbapenemaz tanımlanmıştır.

IMP tipi karbapenemazlar (metallo-β-laktamazlar) (sınıf B)

Plazmid aracılı IMP tipi karbapenemazlar (IMP, imipenem üzerinde aktif anlamına gelir), şu anda 19 çeşidi bilinmektedir, 1990'larda Japonya'da hem enterik Gram-negatif organizmalarda hem de Pseudomonas ve Acinetobacter türlerinde yerleşmiştir . Uzak Doğu'daki diğer ülkelere yavaş yavaş yayılan IMP enzimleri, 1997'de Avrupa'dan rapor edilmiş ve Kanada ve Brezilya'da bulunmuştur.

VIM (Verona integron kodlu metallo-β-laktamaz) (Sınıf B)

Büyüyen ikinci bir karbapenemaz ailesi olan VIM ailesi, 1999 yılında İtalya'dan rapor edilmiştir ve şu anda Avrupa, Güney Amerika ve Uzak Doğu'da geniş bir coğrafi dağılıma sahip olan ve Amerika Birleşik Devletleri'nde bulunan 10 üyeyi içermektedir. VIM-1, 1996 yılında İtalya'da P. aeruginosa'da keşfedildi ; o zamandan beri, VIM-2 - şimdi baskın varyant - Avrupa ve Uzak Doğu'da defalarca bulundu; VIM-3 ve -4, sırasıyla VIM-2 ve -1'in küçük varyantlarıdır. VIM enzimleri çoğunlukla P. aeruginosa'da , ayrıca P. putida'da ve daha az oranda Enterobacteriaceae'de bulunur.

Amino asit dizi çeşitliliği VIM ailesinde %10'a, IMP ailesinde %15'e ve VIM ile IMP arasında %70'e kadardır. Yine de her iki ailenin enzimleri benzerdir. Her ikisi de integronla ilişkilidir, bazen plazmitler içindedir. Her ikisi de monobaktamlar hariç tüm β-laktamları hidrolize eder ve tüm β-laktam inhibitörlerinden kaçar. VIM enzimleri, 40'tan fazla VIM varyantının bildirildiği en yaygın MBL'ler arasındadır. Biyokimyasal ve biyofiziksel çalışmalar, VIM varyantlarının kinetik parametrelerinde sadece küçük varyasyonlara sahip olduğunu ancak termal kararlılıkları ve inhibisyon profillerinde önemli farklılıklar olduğunu ortaya koydu.

OXA (oksasililinaz) β-laktamaz grubu (sınıf D)

OXA grubu β-laktamazlar esas olarak Acinetobacter türlerinde bulunur ve iki kümeye ayrılır. OXA karbapenemazlar in vitro olarak karbapenemleri çok yavaş hidrolize eder ve bazı Acinetobacter konakçıları için görülen yüksek MIC'ler (>64 mg/L) ikincil mekanizmaları yansıtabilir. Bazen klinik izolatlarda geçirimsizlik veya dışa akış gibi ek direnç mekanizmalarıyla arttırılırlar. OXA karbapenemazları ayrıca penisilinlere ve sefalosporinlere karşı azaltılmış hidrolitik etkinliğe sahip olma eğilimindedir.

KPC ( K. pneumoniae karbapenemaz) (sınıf A)

En çok plazmit aracılı KPC enzimleri olarak adlandırılan birkaç A sınıfı enzim de etkili karbapenemazlardır. KPC-2'den KPC-11'e kadar on varyant bilinmektedir ve bir veya iki amino asit ikamesi ile ayırt edilirler (KPC-1, 2008'de yeniden sıralanmıştır ve KPC-2'nin yayınlanmış sekanslarına %100 homolog olduğu bulunmuştur). KPC-1 Kuzey Carolina'da, KPC-2 Baltimore'da ve KPC-3 New York'ta bulundu. SME ve NMC/IMI enzimleriyle sadece %45 homolojiye sahiptirler ve onlardan farklı olarak kendi kendine bulaşan plazmitler tarafından kodlanabilirler.

Şubat 2009 itibariyle, A sınıfı Klebsiella pneumoniae karbapenemaz ( KPC ) dünya çapında en yaygın karbapenemaz olmuştur ve ilk olarak 1996 yılında ABD'nin Kuzey Karolina kentinde tespit edilmiştir . Bir 2010 yayını, Enterobacteriaceae üreten KPC'nin Amerika Birleşik Devletleri'nde yaygınlaştığını belirtti.

CMY (C sınıfı)

Birinci sınıf C karbapenemaz 2006'da tanımlanmış ve virülent bir Enterobacter aerogenes suşundan izole edilmiştir . Bir plazmid, pYMG-1 üzerinde taşınır ve bu nedenle diğer bakteri suşlarına iletilebilir.

SME (Serratia marcescens enzimleri), IMI (IMIpenem-hidrolize β-laktamaz), NMC ve CcrA

Genel olarak, bunlar çok az klinik öneme sahiptir.

CCRA (CfiA). Geni yaklaşık olarak ortaya çıkar. B. fragilis'in %1-3'ü izole edilir, ancak ekspresyon bir yerleştirme dizisinin uygun göçünü gerektirdiğinden enzimi daha az üretir. CcrA, imipenem piyasaya sürülmeden önce biliniyordu ve üreticiler daha sonra çok az artış gösterdi.

NDM-1 (Yeni Delhi metallo-β-laktamaz) (sınıf B)

Aslen 2009'da Yeni Delhi'den tanımlanan bu gen, şimdi Hindistan ve Pakistan'dan Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae'de yaygın . 2010 yılının ortalarından itibaren, NDM-1 taşıyan bakteriler diğer ülkelere (Amerika Birleşik Devletleri ve Birleşik Krallık dahil) tanıtıldı, büyük olasılıkla dünyayı dolaşan çok sayıda turist nedeniyle çevreden baskı almış olabilir. Hindistan'daki çevresel örneklerde NDM-1 genini içeren suşlar bulunduğundan. NDM'nin farklı özellikleri paylaşan birkaç çeşidi vardır.

ESBL/AmpC/karbapenemazların tedavisi

Genel Bakış

Genel olarak, bir izolat, ikinci kuşak sefalosporinlere ( sefoksitin , sefotetan ) in vitro duyarlılık gösterdiğinde ancak üçüncü kuşak sefalosporinlere ve aztreonam'a direnç gösterdiğinde GSBL üreticisi olduğundan şüphelenilir . Ayrıca, bildirilen in vitro duyarlılığa rağmen Gram negatif enfeksiyonlar için bu ajanlarla tedavi başarısız olduğunda bu suşlardan şüphelenilmelidir . GSBL üreten bir suş tespit edildiğinde, laboratuvar test edilmiş (in vitro) duyarlı olsa bile tüm penisilinlere, sefalosporinlere ve aztreonama "dirençli" olarak bildirmelidir. Aminoglikozidler ve trimetoprim - sülfametoksazole karşı ilişkili direnç ve ayrıca florokinolon direncinin yüksek oranda birlikte bulunması sorunlar yaratır. Klavulanat , sulbaktam ve tazobaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri in vitro çoğu GSBL'yi inhibe eder, ancak beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarının klinik etkinliğine tedavi için tutarlı bir şekilde güvenilemez. Sefamisinler ( sefoksitin ve sefotetan ), GSBL'lerin çoğu tarafından hidrolize edilmez, ancak ilişkili AmpC tipi β-laktamaz tarafından hidrolize edilir. Ayrıca, β-laktam/β-laktamaz inhibitör kombinasyonları, AmpC tipi β-laktamaz üreten organizmalara karşı etkili olmayabilir. Bazen bu suşlar, dış zar proteinlerinin ekspresyonunu azaltarak onları sefamisinlere dirençli hale getirir. In vivo çalışmalar, GSBL üreten K. pneumoniae'ye karşı karışık sonuçlar vermiştir . ( Sefepim , dördüncü nesil sefalosporinler, göstermiştir in vitro çok GSBL / AmpC türlerinin varlığında kararlılık.) Şu anda, karbapenemler , genel olarak, bağlı ESBL üreten organizmalara enfeksiyonların tedavisi için tercih edilen bir madde olarak kabul edilmektedir. Karbapenemler GSBL aracılı hidrolize dirençlidir ve GSBL eksprese eden Enterobacteriaceae suşlarına karşı mükemmel in vitro aktivite sergiler .

genlere göre

ESBL'ler

Yalnızca GSBL üreten suşlar , in vitro olarak sefamisinlere ve karbapenemlere duyarlıdır ve bu ajanlarla çok az inokulum etkisi gösterirler .

Üreten organizmalar için TEM ve SHV belirgin tipi penisilinler ve sefalosporinler, in vitro hassasiyeti sefepim ve piperasilin / tazobaktam isimli ortak ancak inokulum boyutu 10 çıkarıldıkça her iki ilaç azalmış duyarlılığı olan bir aşı etki gösterebilir ⁵ 10 için ⁷ organizma.

İle suşlar bir CTX-M tipi ve OXA tipi penisilinler ve sefalosporinler karşı dirençli olan sefepim eden standart bir inokulum kullanılmasına rağmen testi.

İnhibitöre dirençli β-laktamazlar

-İnhibitör-rezistant TEM varyantları tarafından inhibisyona karşı dirençli olmakla birlikte klavulanik asit ve sulbaktam ve böylece beta-laktam-beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarını klinik direnç gösteren, amoksisilin - klavulanat ( Co-amoksiklav ) tikarsilin - klavulanat ve ampisilin / sulbaktam , tazobaktam ve ardından piperasilin/tazobaktam kombinasyonu tarafından inhibisyona karşı duyarlı kalırlar .

AmpC

AmpC üreten suşlar tipik olarak oksiimino-beta laktamlara ve sefamisinlere dirençlidir ve karbapenemlere duyarlıdır ; bununla birlikte, azalan porin ekspresyonu, bu tür bir suşu karbapenem dirençli hale getirebilir.

karbapenemazlar

IMP-, VIM- ve OXA tipi karbapenemazlara sahip suşlar genellikle duyarlı kalır. Beta-laktam olmayan antibiyotiklere direnç, bu enzimlerden herhangi birini yapan suşlarda yaygındır, öyle ki, beta-laktam olmayan tedavi için alternatif seçeneklerin doğrudan duyarlılık testi ile belirlenmesi gerekir. Florokinolonlara ve aminoglikozitlere karşı direnç özellikle yüksektir.

türlere göre

Escherichia coli veya Klebsiella

GSBL üreten Escherichia coli veya Klebsiella türlerinin neden olduğu enfeksiyonlar için , imipenem veya meropenem ile tedavi , hayatta kalma ve bakteriyolojik klirens açısından en iyi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Sefepim ve piperasilin/tazobaktam daha az başarılı olmuştur. Organizmanın in vitro antibiyotiğe duyarlılığına rağmen, seftriakson , sefotaksim ve seftazidim daha da sıklıkla başarısız olmuştur . Birkaç rapor, porin kaybına bağlı direncin bir sonucu olarak sefamisin tedavisinin başarısızlığını belgelemiştir . Bazı hastalar yanıt verdiler aminoglikozid veya kinolon terapisi, ancak, bir son kıyasla siprofloksasin ve imipenem GSBL üreten bir karıştığı Bakterieminin K. pneumoniae , imipenem daha iyi bir sonuç üretti

Pseudomonas aeruginosa

GSBL üreten Pseudomonas aeruginosa suşlarının neden olduğu enfeksiyonlar için optimal tedaviyi tanımlayan az sayıda klinik çalışma yapılmıştır .

İlaç olarak kullanın

1957'de, penisilin içeren antibiyotiklere karşı alerjik reaksiyonlarla ilgili endişeler nedeniyle, neutrapen markası altında bir panzehir olarak bir beta-laktamaz satıldı. Penisilinin enzim tarafından parçalanmasının alerjik reaksiyonu tedavi edeceği teorileştirildi. Akut anafilaktik şokta yararlı olmasa da penisilin alerjisinden kaynaklandığından şüphelenilen ürtiker ve eklem ağrılarında olumlu sonuç verdi. Koruyucu olarak penisilin kullanan çocuk felci aşısının uygulanması üzerine penisilin alerjisinin keşfedildiği pediatrik vakalarda kullanımı önerilmiştir. Bununla birlikte, bazı hastalarda nötropen alerjisi gelişti. Albany Hastanesi sadece iki yıl, eklemeden kullanım yetersizliği nedeniyle sonra, 1960 yılında formüler kaldırmasıyla. Bazı araştırmacılar tarafından 1972 yılına kadar penisilin direnci deneylerinde kullanılmaya devam edilmiştir. 1997 yılında 3M İlaç tarafından gönüllü olarak Amerika pazarından çekilmiştir.

Tespit etme

Beta-laktamaz enzimatik aktivitesi, beta-laktamaz aracılı hidroliz üzerine sarıdan kırmızıya renk değiştiren bir kromojenik sefalosporin substratı olan nitrosefin kullanılarak tespit edilebilir.

Evrim

Beta-laktamazlar eski bakteriyel enzimlerdir. Metallo β-laktamazların ("sınıf B") tümü yapısal olarak RNase Z'ye benzer ve ondan evrimleşmiş olabilir. Üç B1, B2 ve B3 alt sınıfından, B1 ve B2'nin yaklaşık bir milyar yıl önce evrimleştiği teorize edilirken, B3'ün bağımsız olarak, muhtemelen Gram-pozitif ve Gram-negatif öbakterilerin ayrılmasından yaklaşık iki milyar önce ortaya çıktığı görülüyor. Yıllar önce. PNGM-1 (Papua Yeni Gine Metallo-β-laktamaz-1) hem metallo-β-laktamaz (MBL) hem de tRNaz Z aktivitelerine sahiptir, bu da PNGM-1'in bir tRNase Z'den evrimleştiğinin düşünüldüğünü ve B3 MBL'nin PNGM-1'in etkinliği rastgele bir etkinliktir ve B3 alt sınıfı MBL'lerin PNGM-1 etkinliği yoluyla evrimleştiği düşünülmektedir. B1 ve B3 alt sınıfları daha da alt sınıflara ayrılmıştır.

Serin beta-laktamazlar (A, C ve D sınıfları) , hücre duvarı biyosentezinde yer alan penisilin bağlayıcı proteinler olan DD-transpeptidazlardan evrimleşmiş gibi görünmektedir ve bu nedenle beta-laktam antibiyotiklerin ana hedeflerinden biridir. Bu üç sınıf birbiriyle saptanamayan dizi benzerliği gösterir, ancak yine de yapısal homoloji kullanılarak karşılaştırılabilir. A ve D grupları kardeş taksonlardır ve C grubu A ve D'den önce ayrılmışlardır. B grubu betalaktamazlar gibi bu serin bazlı enzimler eski kökenlidir ve yaklaşık iki milyar yıl önce evrimleştikleri varsayılmaktadır.

Özellikle OXA grubunun (D sınıfında) kromozomlar üzerinde evrimleştiği ve en az iki ayrı durumda plazmitlere taşındığı teorize edilir.

etimoloji

"β" ( beta ), nitrojenin halkadaki ikinci karbon üzerindeki konumunu belirtir . Laktam , lakton ( Latince lactis , süt , çünkü laktik asit ekşi sütten izole edilmiştir) ve amidin bir karışımıdır . Soneki -az bir enzim işaret türetilir diastaz (dan Yunan diyastazisi , "ayrılma"), ilk enzim Payen ve Persoz tarafından 1833 yılında keşfedilmiştir.

Ayrıca bakınız

• β-laktamaz inhibitörü
• ESBL üreten E. coli
• nitrosefin

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• Çevrimiçi ESBL genotipleme aracı (EGT)
• ESBL enzimleri için Çevrimiçi Amino Asit Dizileri
• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) beta-laktamazlar