β-laktamaz inhibitörü - β-Lactamase inhibitor

Klavulanik asit
sulbaktam
tazobaktam
avibaktam
Vaborbaktam
Relebaktam

Beta-laktamaz ailesidir enzimler bakteriyel yer direnci için p-laktam antibiyotikler . Penisilin benzeri antibiyotiklerin çalışmasına izin veren beta-laktam halkasını kırarak hareket ederler . Bu direnç formuyla mücadele stratejileri, bölünmeye daha dirençli yeni beta-laktam antibiyotiklerin geliştirilmesini ve beta-laktamaz inhibitörleri olarak adlandırılan enzim inhibitörleri sınıfının geliştirilmesini içeriyordu . β-laktamaz inhibitörleri kendi başına çok az antibiyotik aktivitesine sahip olsalar da, beta-laktam antibiyotiklerin bakteriyel bozunmasını önlerler ve böylece ilaçların etkili olduğu bakteri aralığını genişletirler.

Tıbbi kullanımlar

Beta-laktamaz inhibitörlerinin en önemli kullanımı, gram-negatif bakterilerin neden olduğu bilinen veya buna inanılan enfeksiyonların tedavisindedir , çünkü beta-laktamaz üretimi bu patojenlerde beta-laktam direncine önemli bir katkıda bulunur. Tersine, gram-pozitif bakterilerdeki çoğu beta-laktam direnci, beta-laktama bağlanmanın azalmasına yol açan penisilin bağlayıcı proteinlerdeki varyasyonlardan kaynaklanır . Gram pozitif patojen Staphylococcus aureus beta-laktamaz üretir, ancak beta-laktamaz inhibitörleri bu enfeksiyonların tedavisinde daha az rol oynar çünkü en dirençli suşlar ( metisiline dirençli Staphylococcus aureus ) ayrıca varyant penisilin bağlayıcı proteinler kullanır.

Hareket mekanizması

Ambler sınıflandırma sistemi, bilinen beta-laktamaz enzimlerini dizi homolojisine ve varsayılan filogenetik ilişkilere göre dört gruba ayırır. A, C ve D sınıfları, serin proteazların mekanizmasına benzer çok aşamalı bir mekanizma ile beta-laktamları parçalar . Bağlanma üzerine, beta-laktamaz aktif bölgesindeki bir serin hidroksil grubu, beta-laktam halkası karbonil grubuna geçici bir kovalent bağ oluşturur ve işlem sırasında beta-laktam halkasını ayırır. İkinci adımda, bir su molekülünün nükleofilik saldırısı, enzim ile eski beta-laktamın karbonil grubu arasındaki kovalent bağı parçalar. Bu, bozulmuş beta-laktamın difüze olmasına izin verir ve enzimi ek beta-laktam moleküllerini işlemek için serbest bırakır.

Halihazırda mevcut beta-laktamaz inhibitörleri, Ambler Sınıf A beta-laktamazlara (tazobaktam, klavulanat ve sulbaktam) veya Ambler Sınıf A, C ve bazı Sınıf D beta-laktamazlara (avibaktam) karşı etkilidir. Beta-laktam antibiyotikler gibi, bir başlangıç ​​kovalent ara ürünü oluşturmak için beta-laktamazlar tarafından işlenirler. Beta-laktam antibiyotiklerin durumundan farklı olarak, inhibitörler intihar substratları (tazobaktam ve sulbaktam) olarak işlev görür ve bu da sonuçta beta-laktamazın bozulmasına yol açar. Avibaktam ise bir beta-laktam halkası (beta-laktam olmayan beta-laktamaz inhibitörü) içermez ve bunun yerine geri dönüşümlü olarak bağlanır .

Ambler Sınıf B beta-laktamazlar, metaloproteazlarınkine benzer bir mekanizma ile beta-laktamları parçalar . Kovalent ara madde oluşmadığından, pazarlanan beta-laktamaz inhibitörlerinin etki mekanizması uygulanamaz. Bu nedenle, Yeni Delhi metallo-beta-laktamaz 1 gibi metallo beta-laktamazları eksprese eden bakteri suşlarının yayılması önemli endişelere yol açmıştır.

Yaygın olarak kullanılan ajanlar

Halihazırda pazarlanan β-laktamaz inhibitörleri, bireysel ilaçlar olarak satılmamaktadır. Bunun yerine, benzer serum yarı ömrüne sahip bir β-laktam antibiyotik ile birlikte formüle edilirler. Bu, yalnızca dozlama kolaylığı için değil, aynı zamanda bir ilaca veya diğer ilaca farklı maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkabilecek direnç gelişimini en aza indirmek için yapılır. Gram-negatif bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan ana β-laktam antibiyotik sınıfları arasında (β-laktamazlarla bölünmeye karşı içsel direnç yaklaşık olarak) penisilinler (özellikle aminopenisilinler ve üreidopenisilinler), 3. nesil sefalosporinler ve karbapenemler bulunur. Bireysel β-laktamaz varyantları, bu ilaç sınıflarından birini veya daha fazlasını hedefleyebilir ve belirli bir β-laktamaz inhibitörü tarafından yalnızca bir alt grup inhibe edilecektir. β-laktamaz inhibitörleri, bakteriler tarafından üretilen β-laktamaz enzimlerini etkisiz hale getirmek için inhibe ederek bu β-laktam antibiyotiklerin faydalı spektrumunu genişletir.

Beta-laktamaz üreten bakteriler

Beta-laktamaz üretebilen bakteriler aşağıdakileri içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

Araştırma

Bazı bakteriler , enfeksiyonun tedavisini zorlaştıran ve penisilinlere , sefalosporinlere ve monobaktamlara ek direnç kazandıran genişletilmiş spektrumlu β-laktamazlar (ESBL'ler) üretebilir . Boronik asit türevleri, beta-laktamazlar için yeni aktif bölge inhibitörleri olarak şu anda geniş ve kapsamlı araştırmalar altındadır, çünkü beta-laktamların beta-laktamazlar yoluyla hidrolize maruz kaldıklarında geçtiği geçiş durumunu taklit eden bir bölge içerirler. Genel olarak birçok beta-laktamazın aktif bölgesine iyi oturdukları ve hidrolize edilememe gibi uygun özelliklere sahip oldukları ve bu nedenle işe yaramaz hale geldikleri bulunmuştur. Bu, klinik olarak kullanılan birçok rakip ajana göre uygun bir ilaç tasarımıdır, çünkü klavulanik asit gibi çoğu hidrolize olur ve bu nedenle yalnızca sınırlı bir süre için faydalıdır. Bu genellikle, hidrolize edilemeyen bir inhibitörde gerekli olandan daha yüksek bir rekabetçi inhibitör konsantrasyonu ihtiyacına neden olur. Farklı boronik asit türevleri, beta-laktamazların birçok farklı izoformuna uyarlanma potansiyeline sahiptir ve bu nedenle beta-laktam antibiyotiklerin gücünü yeniden oluşturma potansiyeline sahiptir.

Referanslar

Dış bağlantılar