Noonan sendromu - Noonan syndrome

noonan sendromu
Diğer isimler	Erkek Turner sendromu, Noonan-Ehmke sendromu, Turner benzeri sendrom, Ullrich-Noonan sendromu
Noonan sendromlu 12 yaşında bir kız çocuğu. Tipik perdeli boyun . Kaburga deformitesi ile çift yapısal eğri.
uzmanlık	Tıbbi genetik , pediatri
Belirtiler	Hafif sıra dışı yüz özellikleri, kısa boy, doğuştan kalp hastalığı , kanama sorunları, iskelet bozuklukları
komplikasyonlar	Lösemi
Her zamanki başlangıç	Doğumda mevcut
Türler	1'den 6'ya kadar yazın
nedenler	Genetik mutasyon ( otozomal dominant )
teşhis yöntemi	Semptomlara dayalı şüpheli, genetik testlerle doğrulandı
Ayırıcı tanı	Kardiyofasyokutanöz sendrom , Turner sendromu , Costello sendromu , nörofibromatozis tip 1
Tedavi	Belirtilere dayanarak
İlaç tedavisi	Büyüme hormonu
prognoz	Kalp problemlerinin ciddiyetine bağlı
Sıklık	100'de 1 (2000'de 1 şiddetli hastalık)

Noonan sendromu ( NS ), hafif sıra dışı yüz özellikleri, kısa boy, doğuştan kalp hastalığı , kanama sorunları ve iskelet malformasyonları ile ortaya çıkabilen genetik bir hastalıktır . Yüz özellikleri arasında geniş aralıklı gözler , açık renkli gözler, düşük kulaklar , kısa boyun ve küçük bir alt çene bulunur . Kalp problemleri pulmoner kapak darlığını içerebilir . Göğüs kemiği ya olabilir çıkıntı veya batık ise omurga anormal eğimli olabilir . Sendromda zeka genellikle normaldir. NS komplikasyonları lösemi içerebilir .

Bir dizi genetik mutasyon Noonan sendromuna neden olabilir. Durum, bir kişinin ebeveynlerinden otozomal dominant bir durum olarak kalıtsal olabilir veya yeni bir mutasyon olarak ortaya çıkabilir. Noonan sendromu, RAS/MAPK hücre sinyal yolu içinde aşırı aktivasyonu içeren altta yatan mekanizma olan bir RASopati türüdür . Tanı semptomlara, tıbbi görüntülemeye ve kan testlerine dayanarak şüphelenilebilir . Doğrulama, genetik testlerle sağlanabilir .

NS için bir tedavi bilinmemektedir. Tedavi semptomlara ve altta yatan sorunlara dayanır ve okulda ekstra destek gerekebilir. Çocukluk döneminde büyüme hormonu tedavisi , etkilenen bir kişinin son boyunu artırabilir. Uzun vadeli sonuçlar tipik olarak kalp problemlerinin ciddiyetine bağlıdır.

Tahminen 1000 kişiden 1'i NS'den hafifçe etkilenirken, yaklaşık 2.000 kişiden 1'i durumun daha şiddetli bir biçimine sahiptir. Erkeklerin kadınlardan daha sık etkilendiği görülmektedir. Durum ilk olarak 1883'te tanımlandı ve adını 1963'te başka vakaları tanımlayan Amerikalı pediatrik kardiyolog Jacqueline Noonan'dan aldı.

Belirti ve bulgular

3 aylıkken Noonan sendromunun anormal özellikleri: Kaşların eğik olmasına ve sol taraftaki göz kapağının düşmesine dikkat edin.

3 aylıkken Noonan sendromunun anormal özellikleri: Düşük ayarlanmış, arkaya dönük ve anormal şekilde şekillendirilmiş kulağa dikkat edin.

Noonan sendromunun teşhisine yol açan en yaygın belirtiler, benzersiz yüz özellikleri ve kas-iskelet sistemi özellikleridir. Yüz özellikleri bebeklik döneminde en belirgindir ve Noonan sendromlu birçok insanda yaşla birlikte daha az belirgin hale gelir.

Kafa

Noonan sendromunun bazı karakteristik özellikleri arasında ensede fazla deri bulunan büyük bir kafa , ensede düşük saç çizgisi, başın önünde yüksek saç çizgisi, üçgen yüz şekli, geniş alın ve kısa bir saç çizgisi bulunur. , perdeli boyun.

Gözlerde hipertelorizm (yaygın gözler), Noonan sendromlu kişilerin %95'inde bulunan tanımlayıcı bir özelliktir. Buna epikantal kıvrımlar (gözün iç köşesindeki deri kıvrımı), pitoz (göz kapaklarının sarkması), proptozis (gözlerin şişkinliği), şaşılık ( gözlerin içe veya dışa dönmesi), nistagmus (sarsma hareketi ) eşlik edebilir. göz) ve kırılma görme kusurları.

Burun küçük, geniş ve kalkık olabilir.

Noonan sendromlu kişilerde kulakların ve işitme sisteminin gelişimi etkilenebilir. Bu, kulakların düşük olmasına (%90'ın üzerinde), kulakların geriye doğru dönmesine (%90'ın üzerinde), kulakta kalın sarmal (dış kenar) (%90'ın üzerinde), kulakların eksik katlanmasına, kronik orta kulak iltihabına (kulak enfeksiyonları) neden olabilir. ) ve işitme kaybı.

Noonan sendromunda ağız gelişimi de etkilenebilir. Bu, derin oluklu filtrum (üst dudak çizgisi) (%90'ın üzerinde), mikrognati (küçük alt çene), yüksek kavisli damak, artikülasyon güçlükleri (dişler aynı hizada değil) ile sonuçlanabilir ve bu da diş sorunlarına yol açabilir. Yukarıdaki kassal belirtilere benzer şekilde ağızda da zayıf dil kontrolü görülebilir.

Deri

Noonan sendromundaki cilt belirtileri ve semptomları arasında lenfödem (ekstremitelerde lenf şişmesi), keloid oluşumu, aşırı skar oluşumu, hiperkeratoz (dış deri tabakasının aşırı gelişimi), pigmente nevüs (koyu pigmentli cilt lekeleri) ve bağ dokusu hastalığı bulunur .

kas-iskelet sistemi

Noonan sendromunda uzuvlarda ve ekstremitelerde anormallikler meydana gelebilir. Bu, küt uçlu parmaklar, el ve ayak parmaklarında ekstra dolgu, ellerin arkası ve ayak üstlerinde ödem ve cubitus valgus (dirseklerin geniş taşıma açısı) olarak kendini gösterebilir .

Kısa boy için, büyüme hormonu bazen IGF-1 ile birleştirilir (veya alternatif olarak, bağımsız olarak IGF-1), daha hızlı bir boy/son boy artışı elde etmek için kullanılabilir. Noonan sendromlu bireylerin son yetişkin boyu erkeklerde yaklaşık 161–167 cm, kadınlarda ise 150–155 cm'dir ve bu normalin alt sınırına yaklaşır.

Omurga anormallikleri, zamanın %30'una kadar mevcut olabilir ve bu, bu vakaların %60'ından fazlasında düzeltilmesi için ameliyat gerektirebilir. Noonan sendromundaki diğer kas-iskelet sistemi belirtileri, eklem kontraktürleri (sıkılık) veya eklem hipermobilitesi (gevşeklik) ile ilişkili olabilen farklılaşmamış bağ dokusu bozuklukları ile ilişkilidir. Kürek kemiğinin kanatlanması, skolyoz, göğüs kemiğinde çıkıntı (pectus carinatum), göğüs kemiği depresyonu (pectus excavatum) şeklinde ek faktörler bulunabilir. Kas anormallikleri, zayıf karın kas tonusu nedeniyle lordoza (arkada artan boşluk) yol açabilen hipotoni (düşük kas tonusu) olarak ortaya çıkabilir.

Kalp

Noonan sendromu, konjenital kalp hastalığının ikinci en yaygın sendromik nedenidir. Buna pulmoner kapak darlığı (%50-60), atriyal septal defektler (%10-25), ventriküler septal defektler (%5-20) ve hipertrofik kardiyomiyopati (%12-35) dahildir.

akciğerler

Bazı kişilerde kısıtlayıcı akciğer fonksiyonu bildirilmiştir.

gastrointestinal

Noonan sendromu ile bir dizi farklı gastrointestinal (GI) semptom ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında yutma güçlükleri , düşük bağırsak motilitesi, gastroparezi (gecikmiş mide boşalması), bağırsakta malrotasyon ve sık veya kuvvetli kusma yer alır . Bu sindirim sorunları iştah azalmasına , bebeklikten ergenliğe kadar gelişme geriliğine (%75) ve bazen de beslenme tüpü ihtiyacına yol açabilir .

Genitoüriner sistem

Noonan sendromlu bazı erkeklerde testisler aşağı inmez ( kriptorşidizm ).

dolaşım

Noonan sendromlu kişilerde Posterior servikal higroma (perdeli boyun) ve Lenfödem dahil olmak üzere lenfatik anomaliler ortaya çıkabilir.

Noonan sendromuyla ilişkilendirilen bir dizi kanama bozukluğu, trombosit işlev bozukluğu, Kan pıhtılaşma bozuklukları, faktör VIII :C'nin kısmi eksikliği, faktör XI :C'nin kısmi eksikliği, faktör XII :C'nin kısmi eksikliği ve plazminojen dengesizliğidir. aktivatör inhibitör tip-1 (PAI-1) ve doku plazminojen aktivatörü (t-PA) aktivitesi. Bu ilişkilendirilmiştir , Von Willebrand hastalığı , amegakaryositik trombositopeni (düşük trombosit sayısı), uzun süreli aktif kısmi tromboplastin süresi birleştirildi, pıhtılaşma kusurları . Mevcut olduğunda, bu Noonan sendromuna eşlik eden bozukluklar, kolayca morarma veya kanama eğilimi ile ilişkili olabilir.

Nörolojik

Bazen hidrosefaliye yol açabilen Chiari malformasyonu (tip 1) oluşabilir . Nöbetler de bildirilmiştir.

nedenler

NS tipik olarak değişken ekspresyonlu otozomal dominant bir modelde kalıtılır .

Kardeşlerde nüks ve ebeveynden çocuğa belirgin geçiş, uzun süredir otozomal dominant kalıtım ve değişken ekspresyon ile genetik bir kusur önermektedir . Ras / mitojenle aktive olan protein kinaz sinyal yollarındaki mutasyonların , NS vakalarının yaklaşık %70'inden sorumlu olduğu bilinmektedir.

NS'li kişilerin çocuklarına bulaştırma şansı %50'ye kadardır. Etkilenen bir ebeveynin NS'li çocuklar için her zaman tanımlanmaması, birkaç olasılık önerir:

1. Tezahürler tanınmayacak kadar ince olabilir ( değişken ifade gücü )
2. NS heterojendir , farklı nedenlere sahip birden fazla benzer koşul içerir ve bunlardan bazıları kalıtsal olmayabilir.
3. Vakaların yüksek bir oranı yeni, sporadik mutasyonları temsil edebilir .

Heterozigot mutasyonlar NRA'lar , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 ve CBL da NS ve ilgili fenotipleri daha küçük bir yüzde ile ilişkili bulunmuştur.

" Nörofibromatozis-Noonan sendromu " olarak bilinen bir durum , nörofibromin ile ilişkilidir .

Teşhis

NS, yukarıda listelenen bilinen mutasyonlardan herhangi birinin varlığı ile genetik olarak doğrulanabilir . Bununla birlikte, 14 nedensel genin tanımlanmasına rağmen, bilinen bir mutasyonun olmaması tanıyı dışlamaz, çünkü henüz keşfedilmemiş daha fazla gen NS'ye neden olabilir. Bu nedenle, NS tanısı hala klinik özelliklere dayanmaktadır. Başka bir deyişle, bir doktor, bir kişinin etiketi garanti etmek için yeterli özelliklere sahip olduğunu hissettiğinde yapılır. Genetik tanı koymanın temel değerleri, ek tıbbi ve gelişimsel değerlendirmelere rehberlik etmesi, özellikler için diğer olası açıklamaları dışlaması ve daha doğru tekrarlama riski tahminlerine izin vermesidir. Daha fazla genotip-fenotip korelasyon çalışması yapıldığından, pozitif bir genetik tanı, klinisyenin o belirli gen mutasyonuna özgü olası anomalilerin farkında olmasına yardımcı olacaktır. Örneğin, bir KRAS mutasyonu olan kişilerde hipertrofik kardiyomiyopatide bir artış görülür ve bir PTPN11 mutasyonu için artan jüvenil miyelomonositik lösemi riski vardır . Gelecekte, çalışmalar, bir kişinin sahip olduğu genetik mutasyona bağlı olarak, NS semptomlarının hedefli bir şekilde yönetilmesine yol açabilir.

Doğumdan önce

Doktorları Noonan sendromu tanısını düşünmeye yönlendirebilecek doğum öncesi özellikler arasında kistik higroma, artmış ense saydamlığı, plevral efüzyon ve ödem yer alır.

Ayırıcı tanı

Turner sendromunun böbrek anomalileri ve gelişimsel gecikme ile benzerlikleri olsa da Turner sendromu sadece kadınlarda bulunur ve sıklıkla farklı şekilde ifade edilir. Turner sendromunda, gelişimsel gecikme insidansı daha düşüktür, sol taraflı kalp kusurları sabittir ve böbrek anormalliklerinin oluşumu çok daha düşüktür.

Diğer RASopatiler

• Watson sendromu - Watson Sendromu, kısa boy, pulmoner kapak darlığı, değişken entelektüel gelişim ve cilt pigment değişiklikleri gibi Noonan Sendromu ile benzer özelliklere sahiptir.
• Kardiyofasyokutanöz (CFC) sendromu - CFC sendromu, benzer kardiyak ve lenfatik özellikler nedeniyle Noonan Sendromuna çok benzer. Bununla birlikte, CFC sendromunda zihinsel engellilik ve gastrointestinal problemler genellikle daha şiddetli ve belirgindir.  
• Costello sendromu - CFC sendromu gibi, Costello sendromu da Noonan Sendromu ile örtüşen özelliklere sahiptir. Bununla birlikte, koşullar genetik nedenleriyle ayırt edilebilir.
• Nörofibromatoz 1 (NF1)
• Williams sendromu

Yönetmek

Tedavi komplikasyonlara bağlı olarak değişir ancak genel popülasyonun tedavisini yansıtan oldukça standart olma eğilimindedir. Genel, gelişimsel, dişçilik, büyüme ve beslenme, kardiyovasküler, odyolojik, hematolojik, renal ve iskelet dahil olmak üzere sistemlere bölünmüş, tanı sırasında, tanıdan sonra ve semptomatikse yapılacakları hesaba katan yönetim kılavuzları bir Amerikalı tarafından yayınlanmıştır. konsorsiyum.

Spesifik olarak, kardiyovasküler komplikasyonların tedavisi genel popülasyonunkine benzer ve kanama diyatezi tedavisi spesifik faktör eksikliği veya trombosit agregasyonu tarafından yönlendirilir.

• Okul ve kariyer için gereken desteği uyarlamak için güçlü yönleri ve zorlukları bulmak için nöropsikolojik testler önerilir.
• Bazen okul çağındaki çocuklar için bireyselleştirilmiş bir eğitim programı planı gibi eğitimsel özelleştirmelere ihtiyaç duyulur.
• Konuşma ve artikülasyon sorunları varsa konuşma terapisi
• Kaba ve ince motor gecikmeler için fizik tedavi ve mesleki terapi
• Hipotoni ve motor zorluklar genellikle el yazısını etkiler. El yazısı taleplerini azaltmaya yönelik düzenlemeler, performansı artıracak ve uzun vadeli el işlevinden tasarruf sağlayacaktır.
• Kardiyovasküler sistem başta olmak üzere herhangi bir sistemde bulunan anormalliklerin periyodik olarak takip edilmesi ve ömür boyu izlenmesi önerilir.

anestezi riski

Noonan sendromlu birkaç kişinin malign hipertermi geliştirdiği bildirilmiş olsa da , malign hipertermi ile ilişkili olduğu bilinen hastalıkların gen mutasyonu Noonan sendromundan farklıdır.

prognoz

Noonan sendromlu kişilerin yaşam süresi genel popülasyona benzer olabilir, ancak Noonan sendromu ölüme katkıda bulunabilecek çeşitli sağlık koşullarıyla ilişkilendirilebilir. Noonan sendromlu bireylerde mortaliteye en büyük katkı kardiyovasküler hastalık komplikasyonlarıdır. Bu nedenle prognoz, büyük ölçüde kalp hastalığının varlığına veya yokluğuna ve ayrıca hastalığın tipine ve ciddiyetine (hastalık varsa) bağlıdır. En önemlisi, hipertrofik kardiyomiyopatili Noonan sendromu artmış mortalite ile ilişkilidir.

Tarih

1883'te Kobylinski tarafından açıklanan bilinen en eski NS vakası

Jacqueline Noonan , Iowa Üniversitesi'nde pediatrik kardiyolog olarak pratik yaparken, nadir görülen bir kalp kusuru türü olan pulmoner kapak darlığı olan çocukların genellikle kısa boy , perdeli boyun , geniş aralıklı gözler ve düşük gözlerle karakteristik bir fiziksel görünüme sahip olduğunu fark ettiğinde. - kulakları ayarlayın . Hem erkekler hem de kızlar etkilendi. Bu özellikler bazen ailelerde koşarken görüldü, ancak büyük kromozomal anormallikler ile ilişkili değildi . Konjenital kalp hastalığı kliniğinde Noonan sendromlu 833 kişi üzerinde diğer konjenital anormallikleri araştırdı ve 1963'te bir makale sundu: "Konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda ilişkili kalp dışı malformasyonlar". Bu, doğuştan kalp hastalığına ek olarak karakteristik yüz özelliklerine, göğüs deformitelerine ve kısa boylara sahip 9 çocuğu tanımladı.

Dr. Noonan'ın eski bir öğrencisi olan Dr. John Opitz, Dr. Noonan'ın tarif ettiği gibi görünen çocukları gördüğünde bu durumu ilk olarak "Noonan sendromu" olarak adlandırmaya başladı. Noonan, 1968'de Noonan Sendromu'na işaret eden semptomlar sergileyen 19 hastayı incelediği "Turner Fenotipiyle Hipertelorizm" başlıklı bir makale yayınladı. 1971'de Kardiyovasküler Kusurlar Sempozyumu'nda 'Noonan sendromu' adı resmen tanındı.

Referanslar

Dış bağlantılar