Tek kullanımlık soma yaşlanma teorisi - Disposable soma theory of aging
Yaşlanmanın tek soma teorisi organizmalar yaş olduğu nedeniyle evrimsel değiş tokuş büyüme, üreme ve arasına durumları DNA tamir bakım . Thomas Kirkwood tarafından formüle edilen tek kullanımlık soma teorisi, bir organizmanın çeşitli hücresel süreçlerine tahsis edebileceği sınırlı miktarda kaynağa sahip olduğunu açıklar . Bu nedenle, büyüme ve üremeye daha büyük bir yatırım, DNA onarım bakımına yapılan yatırımın azalmasıyla sonuçlanacak ve hücresel hasarın artmasına , telomerlerin kısalmasına , mutasyonların birikmesine , tehlikeye atılmış kök hücrelere ve nihayetinde yaşlanmaya yol açacaktır . Hem hayvan hem de insan birçok modelin bu teoriyi desteklediği ortaya çıkmış olsa da, bazı kısımları hala tartışmalıdır. Spesifik olarak, büyüme ve yaşlanma arasındaki evrimsel değiş tokuş iyi kurulmuş olsa da, üreme ve yaşlanma arasındaki ilişki hala bilimsel bir fikir birliğine sahip değildir ve hücresel mekanizmalar büyük ölçüde keşfedilmemiştir.
Arka plan ve tarih
İngiliz biyolog Thomas Kirkwood ilk olarak 1977 tarihli bir Nature inceleme makalesinde yaşlanmanın tek kullanımlık soma teorisini önerdi . Teori, Leslie Orgel'in 1963'te on dört yıl önce yayınlanan Error Catastrophe Theory of Aging adlı kitabından esinlenmiştir . Orgel, yaşlanma sürecinin replikasyon süreci sırasında edinilen mutasyonlar nedeniyle ortaya çıktığına inanmış ve Kirkwood, tek kullanımlık soma teorisini geliştirmiştir. Orgel'in evrimsel genetikle ilgili çalışmasına aracılık eder .
Prensipler
Yaşlanmanın tek kullanımlık soma teorisi, somatik bakım ve üreme yatırımı arasında kaynak tahsisinde bir değiş tokuş olduğunu öne sürer . Organizma muhtemelen üreme çağından önce öleceğinden, kendi kendini onarmaya çok düşük bir yatırım evrimsel olarak sağlıksız olacaktır. Bununla birlikte, kendi kendini onarmaya çok yüksek bir yatırım, kişinin yavrularının üreme çağından önce öleceği gerçeğinden dolayı, evrimsel olarak da sağlıksız olacaktır . Bu nedenle, bir uzlaşma vardır ve kaynaklar buna göre bölünür. Bununla birlikte, bu uzlaşmanın, ilerleyici hücresel hasara ve yaşlanmaya yol açabilecek somatik onarım sistemlerine zarar verdiği düşünülmektedir . Onarım maliyetleri üç gruba ayrılabilir: (1) yenilenemeyen parçaların artan dayanıklılık maliyetleri ; (2) hücre yenilenmesini içeren bakım maliyetleri ve (3) hücre içi bakım maliyetleri. Özetle, yaşlanma ve gerileme, esasen gençlikte artan üreme sağlamlığı için bir değiş tokuştur.
mekanizmalar
Büyüme ve somatik bakım
Artan büyümenin yaşam süresi üzerindeki antagonistik etkileri üzerine pek çok araştırma yapılmıştır. Spesifik olarak, insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) hormonu , bir hücre reseptörüne bağlanarak bir fosforilasyon kaskadına yol açar . Bu kaskad, kinazlar forkhead transkripsiyon faktörünü (FOXO) fosforile ederek onu etkisiz hale getirir. FOXO'nun devre dışı bırakılması, antioksidanlar , şaperonlar ve ısı şoku proteinleri gibi oksidatif stres tepkisine yanıt vermede rol oynayan genleri ifade edememe ile sonuçlanır . Buna ek olarak, IGF-1 uyarır ve alım mTOR için teşvik yukan doğru düzenlenmesi vasıtasıyla (ve dolayısıyla büyüme) protein sentezini aktive yolu, S6K1 ve ayrıca inhibe otofajiyi , hasarlı hücresel ürünlerin geri dönüşümü için gerekli olan bir yöntem. Otofajinin azalması nörodejenerasyona , protein agregasyonuna ve erken yaşlanmaya neden olur . Son olarak, çalışmalar ayrıca mTOR yolunun ayrıca bağışıklık tepkilerini değiştirdiğini ve p16 ve p21 gibi sikline bağımlı kinaz (CDK) inhibitörlerini uyardığını göstermiştir . Bu, kök hücre nişinin değişmesine yol açar ve başka bir teorik yaşlanma mekanizması olan kök hücre tükenmesine neden olur .
Üreme ve somatik bakım
Üreme, çok hücreli organizmalar açısından yaşam süresini engellerken, bu etkiden sorumlu olan kesin mekanizma belirsizliğini koruyor. Her ne kadar birçok model ters bir ilişkiyi gösterse ve teori evrimsel bir bakış açısıyla mantıklı olsa da , hücresel mekanizmalar henüz keşfedilmedi. Bununla birlikte, hücresel replikasyon ile ilgili olarak , telomerlerin aşamalı olarak kısalması, tek bir hücrenin geçirebileceği nesillerin miktarını sınırlayan bir mekanizmadır . Ayrıca, Saccharomyces cerevisiae gibi tek hücreli organizmalarda , sonraki her bölünmede ana hücrelerde (fakat yavru hücrelerde değil) ekstrakromozomal rDNA dairelerinin (ERC'ler) oluşumu, replikasyon ile ilişkili tanımlanabilir bir DNA hasarı türüdür. Bu ERC'ler zamanla birikir ve sonunda ana hücrenin replikatif yaşlanmasını ve ölümünü tetikler.
Kanıt
Büyüme ve yaşlanma
Birçok türde büyümenin uzun ömür üzerindeki olumsuz etkilerini gösteren çok sayıda kanıt vardır. Genel bir kural olarak, daha küçük boyutlu bireyler genellikle aynı türün daha büyük bireylerinden daha uzun yaşar.
Hayvan modelleri
Gelen cüce modelleri , farelerde , örneğin Snell veya Ames fare, mutasyon ya da IGF-1 emilmesi için yeterli reseptörleri için IGF-1 veya mümkün üretememektedir hale getirmektedir, ortaya çıkmıştır. Bundan başka, fare büyüme hormonu enjekte kat, kaba, progresif kilo kaybı gösterilmiştir, omurga eğriliği , organların genişlemesi , böbrek lezyonlarının ve artmış kanser riski . Bu etki, daha küçük köpek ırklarının tipik olarak daha büyük meslektaşlarına kıyasla önemli ölçüde daha uzun yaşadığı farklı köpek ırklarında da görülür . Küçük boyları için seçici olarak yetiştirilen Chihuahua gibi daha küçük köpek ırkları (ortalama 15-20 yıllık ömür), üretilen IGF-1 miktarını azaltan IGF-1 haplotipi için B/B genotipine sahiptir . Tersine, Danua gibi büyük köpekler (ortalama yaşam süresi 6-8 yıl) , IGF-1 aleli için homozigottur , bu da IGF-1 üretim miktarını arttırır.
insan modelleri
Başlangıçta, büyüme hormonunun , 60 yaşın üzerindeki erkeklere büyüme hormonu enjeksiyonunun, azalan kas kütlesi , kemik yoğunluğu, deri kalınlığı gibi yaşlanmayla ilgili çeşitli biyolojik belirteçleri tersine çevirdiğini gösteren 1990 tarihli bir çalışma nedeniyle aslında ömrü uzattığına inanılıyordu. ve artan yağ dokusu. Bununla birlikte, 1999'da yapılan bir araştırma, büyüme hormonunun uygulanmasının ölüm oranını da önemli ölçüde artırdığını buldu . Yakın zamanda yapılan genomik çalışmalar , büyüme hormonu alımında ve sinyalleşmesinde rol oynayan genlerin, maya, nematod, meyve sinekleri, fareler ve insanlar gibi çok sayıda türde büyük ölçüde korunduğunu doğrulamıştır. Bu çalışmalar ayrıca büyüme hormonu reseptörlerindeki kusurlar nedeniyle cücelikle sonuçlanan otozomal resesif bir hastalık olan Laron sendromu olan bireylerin yaşam süresinin uzadığını göstermiştir. Ek olarak, bu kişilerde tip 2 diyabet ve kanser gibi yaşa bağlı hastalıkların görülme sıklığı çok daha düşüktür . Son olarak, dünyanın dört bir yanındaki insan asırlık insanlar orantısız olarak kısa boyludur ve düşük IGF-1 seviyelerine sahiptir.
Üreme ve yaşlanma
Çok sayıda araştırma, yaşam süresinin hem doğurulan toplam yavru sayısı hem de ilkellik olarak da bilinen dişilerin ilk doğum yaptığı yaş ile ters orantılı olduğunu bulmuştur. Ek olarak, üremenin yağ metabolizmasını değiştiren maliyetli bir mekanizma olduğu bulunmuştur . Üreme için yatırılan lipidler , somatik bakımla ilgili mekanizmaları desteklemek için tahsis edilemeyecektir.
Hayvan modelleri
Tek kullanımlık soma teorisi, hayvan modellerinin çoğuyla tutarlı olmuştur. Bu çok sayıda hayvan çalışmalarında bulunmuştur kastrasyon veya genetik deformiteleri arasında üreme organlarının edildi korelasyon arttı ömrüne sahip. Ayrıca, kızıl sincaplarda erken primipariteye sahip dişilerin en yüksek anında ve yaşam boyu üreme başarısını elde ettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, aynı bireylerin medyan ve maksimum yaşam sürelerinin azaldığı da bulundu. Spesifik olarak, daha önce çiftleşen sincaplar, geç yetiştiricilerde %16.5'lik bir ölüm oranına kıyasla, iki yaşına kadar %22.4'lük bir ölüm oranına sahipti. Ek olarak, bu sincapların ortalama maksimum ömrü 1035 gün iken, daha sonra yetiştirilen sincapların ortalama maksimum ömrü 1245 gündür.
Başka bir çalışmada, araştırmacılar , erken üreyen bir suş ve geç üreyen bir suş olmak üzere iki farklı suş geliştirmek için üç yıl boyunca seçici olarak meyve sinekleri yetiştirdi . Geç üreyen çizgi, erken üreyen çizgiden önemli ölçüde daha uzun bir ömre sahipti. Daha da çarpıcı olanı , araştırmacılar yumurtalık ile ilişkili gen ovoD1'de kusurlu oogenez ile sonuçlanan bir mutasyon ortaya koyduklarında , iki çizgi arasındaki yaşam süresi farklılıkları ortadan kalktı. Bu vakadaki araştırmacılar, "yaşlanmanın temel olarak yaşamın erken dönemlerinde üremenin zararlı etkileri nedeniyle evrimleştiği" sonucuna varmışlardır.
Tanınmış yaşlanma araştırmacı Steven Austad da büyük ölçekli gerçekleştirilen ekolojik üzerinde çalışma sahil arasında Gürcistan'da 1993 Austad iki izole keseli sıçan popülasyonu, bir tane yırtıcı -infested anakara ve yırtıcı-devamsızlık adası yakınından birini Sapelo . Tek kullanımlık soma teorisine göre, çevresel kaynaklı düşük ölüm oranına maruz kalan genetik olarak izole edilmiş bir popülasyon , gecikmiş üreme ve yaşlanmayı geliştirecektir. Bunun nedeni, predasyon baskısı olmadan, erken yavru ölümleri düşük olacağından, somatik bakıma üremeden daha fazla kaynak ayırmanın evrimsel olarak avantajlı olmasıdır. Tahmin edildiği gibi, predasyon kontrol edildikten sonra bile, izole edilen popülasyon daha uzun bir ömre sahipti, primipariteyi geciktirdi ve kuyruk kollajen çapraz bağlanması gibi yaşlanma biyobelirteçlerini azalttı .
insan modelleri
Genel olarak, insan modellerinde sadece birkaç çalışma bulunmaktadır. Hadım edilmiş erkeklerin doğurgan meslektaşlarından daha uzun yaşadığı bulundu . Daha ileri araştırmalar, İngiliz kadınlarında ilkelliğin erken ölen kadınlarda en erken, en geç yaşta ölen kadınlarda olduğunu buldu. Ayrıca, artan çocuk sayısı, azalan yaşam süresi ile ilişkilendirildi. Son bir araştırma, asırlık kadınların, özellikle 40 yaşından sonra, ortalamaya kıyasla daha sonraki yaşamlarında çocuk sahibi olma olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar, asırlık kadınların %19,2'sinin ilk çocuğunu 40 yaşından sonra doğurduğunu keşfettiler, bu oran %5.5'ti. kadın nüfusun geri kalanı.
Hücre hasarı ve yaşlanma arasındaki ilişki
Orada yaşlanma için bir birincil belirleyicisi olarak, çoğu zaman somatik bakım mekanizmalarının eksikliği, hücresel hasara destekleyen çok sayıda çalışmalar vardır, ve bu çalışmalar yol açmıştır yaşlanma serbest radikal teorisi ve yaşlanma DNA hasarı teorisi . Bir çalışma , in vitro olarak kısa ömürlü kemirgenlerin hücrelerinin, insan hücrelerine kıyasla çok daha yüksek mutasyon oranları ve genel bir genom gözetimi eksikliği gösterdiğini ve oksidatif strese karşı çok daha duyarlı olduğunu buldu . Dikkat çekici uzun ömürlü (30 yıl) ve kahverengi sıçandan (3 yıl) on kat daha fazla yaşayabilen bir kemirgen türü olan çıplak köstebek faresi üzerinde başka çalışmalar yapılmıştır . Ek olarak, çıplak köstebek farelerinde neredeyse hiçbir kanser vakası tespit edilmemiştir. Aksi halde genetik olarak oldukça benzer olan bu iki organizma arasında bulunan farklılıkların neredeyse tamamı somatik bakımdaydı. Çıplak fareler yüksek seviyelerde bulunmuştur süperoksit dismutaz , bir reaktif oksijen türlerinin temizlenmesi antioksidan . Ek olarak, çıplak köstebek fareleri daha yüksek seviyelerde baz eksizyon onarımı , DNA hasarı yanıt sinyali, homolog rekombinasyon onarımı , uyumsuzluk onarımı , nükleotit eksizyon onarımı ve homolog olmayan uç birleştirmeye sahipti . Aslında, bu süreçlerin çoğu insan seviyelerine yakındı veya onları aştı. Çıplak sıçanlarda Proteinler da daha dirençli oksidasyon , yanlış katlanması , ubikitinasyon ve artmış translasyon aslına .
Erken yaşlanmaya yol açan bir durum olan Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) olan hastalar üzerinde daha ileri çalışmalar yapılmıştır . HGPS'li hastalar tipik olarak ortalamadan yaklaşık yedi kat daha hızlı yaşlanır ve genellikle genç yaşlarında hastalığa yenik düşer. HGPS'li hastalarda, özellikle mitoz için lamina ve nükleer zarfın organizasyonunu düzenleyen lamin proteinlerinde hücresel kusurlar vardır . A tipi laminler , homolog olmayan uç birleştirme ve homolog rekombinasyonun onarım süreçlerinde kilit rolleri olan protein seviyelerini koruyarak genetik stabiliteyi destekler . Prelamin A'nın olgunlaşması için eksik olan fare hücreleri, artan DNA hasarı ve kromozom sapmaları gösterir ve DNA'ya zarar veren ajanlara karşı artan hassasiyete sahiptir.
Son olarak, daha önce bahsedildiği gibi, otofajinin baskılanmasının yaşam süresinin azalmasıyla, stimülasyonun ise uzun yaşam süresiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Kalorik kısıtlama zamanlarında aktive olan otofaji, hasarlı proteinlerin ve organellerin temizlenmesi ve geri dönüşümü yoluyla hücresel hasarı önleyen bir süreçtir .
eleştiri
Tek kullanımlık soma teorisinin temel zayıflıklarından biri, bir organizmanın enerjiyi üreme yerine somatik onarıma kaydırdığı herhangi bir spesifik hücresel mekanizmayı varsaymamasıdır. Bunun yerine, yalnızca üreme nedeniyle yaşlanmanın neden olabileceğine dair evrimsel bir bakış açısı sunar . Bu nedenle, bölümleri evrimsel biyoloji alanı dışında oldukça sınırlıdır .
kalori kısıtlaması
Eleştirmenler, artan yaşam süresi ile ilişkili olan kalori kısıtlamasının gözlemlenen etkileri nedeniyle tek kullanımlık soma teorisinin varsayılan tutarsızlıklarına dikkat çekti . Otofajiyi aktive etmesine rağmen, klasik tek kullanımlık soma prensiplerine göre, daha az kalori alımı ile , somatik bakım için daha az toplam enerji dağıtılacak ve azalan yaşam süresi gözlemlenecektir (veya en azından pozitif otofajik etkiler dengelenecektir). Bununla birlikte, Kirkwood, işbirlikçisi Darryl P. Shanley ile birlikte, kalori kısıtlamasının, organizmanın kaynakların daha yüksek bir oranını üremeden uzağa somatik bakıma kaydırmasına neden olan adaptif bir mekanizmayı tetiklediğini iddia ediyor. Bu teori, kalori kısıtlamasının tipik olarak doğurganlığın bozulmasına neden olduğunu , ancak başka türlü sağlıklı bir organizma bıraktığını gösteren çok sayıda çalışma tarafından desteklenmektedir . Evrimsel olarak, bir organizma üremeyi kaynakların daha bol olduğu zamana ertelemek isteyecektir. Kaynakların kıt olduğu bir dönemde, kıtlıkta hayatta kalamayacak olan yeni nesillere kaynak yatırmak evrimsel olarak akıllıca olmaz . Mekanik olarak, NAD -bağımlı deasetilaz Sirtuin 1 (SIRT-1) düşük besin dönemlerde düzenlenir. SIRT-1 , insülin duyarlılığını arttırır , inflamatuar sitokinlerin miktarını azaltır, otofajiyi uyarır ve stres yanıt genlerini aktive etmede rol oynayan yukarıda bahsedilen protein olan FOXO'yu aktive eder. SIRT-1'in ayrıca doğurganlığın azalmasına neden olduğu bulunmuştur.
Kalorik kısıtlama sırasında enerji tahsisinin farklı bölümlere ayrılmasına ek olarak , daha az kalori alımı , önemli hücresel bileşenlere, özellikle mitokondriye zarar veren hidrojen peroksit , süperoksit ve hidroksil radikalleri gibi serbest radikaller biçiminde daha az metabolik atıkla sonuçlanacaktır . Farelerde yüksek serbest radikal seviyeleri, nörodejenerasyon, miyokardiyal hasar , şiddetli anemi ve erken ölüm ile ilişkilendirilmiştir.
Diyeti kısıtlanmış farelerin (6 ve 12 aylık) spontan kromozomal mutasyon sıklığında, ad libitum beslenen kontrol farelerine kıyasla hiçbir değişiklik gözlenmedi . Bu nedenle, diyet kısıtlamasının kromozomal DNA'daki spontan mutasyon üzerinde kayda değer bir etkisi yok gibi görünmektedir ve diyet kısıtlaması olan farelerin artan uzun ömürlülüğü, görünüşe göre, kromozomal mutasyon sıklığının azalmasına bağlanamaz.
büyükanne hipotezi
Tek kullanımlık soma teorisine yönelik bir diğer birincil eleştiri, kadınların neden erkeklerden daha uzun yaşama eğiliminde olduklarını açıklayamamasıdır. Sonuçta, dişiler üremeye önemli ölçüde daha fazla kaynak yatırır ve klasik tek kullanımlık soma ilkelerine göre bu, somatik bakıma yönlendirilen enerjiyi tehlikeye atar. Ancak bu, büyükanne hipotezi ile bağdaştırılabilir . Büyükanne Hipotezi , koruyucu bir mekanizma olarak üreme zamanını kısıtlamak için menopozun yaşlı kadınlarda ortaya çıktığını belirtir . Bu, kadınların daha uzun yaşamasını ve torunlarına sağlayabileceği bakım miktarını artırarak evrimsel uygunluklarını artıracaktır. Bu nedenle, kadınlar verimli yıllarında üremeye daha fazla kaynak yatırsalar da , genel üreme dönemleri, orta yaşta ve hatta daha sonra üreme yapabilen erkeklerden önemli ölçüde daha kısadır . Ek olarak, erkekler, azalan yaşam süresi ile ilişkili olarak, kadınlara kıyasla büyümeye daha fazla kaynak yatırır. Erkeklerde artan testosteron seviyeleri gibi diğer değişkenler hesaba katılmaz. Artan testosteron, genellikle yüksek kaza sonucu ölüm oranına yol açabilecek pervasız davranışlarla ilişkilidir.
çelişen modeller
Birbiriyle çelişen birkaç hayvan modeli, tek kullanımlık soma teorisinin geçerliliğini zayıflatıyor. Bu, yukarıda bahsedilen çıplak köstebek fareleri üzerinde yapılan çalışmaları içerir. Bu çalışmalarda, üreyen çıplak köstebek sıçanlarının, üremeyen bireylere kıyasla, tek kullanımlık soma ilkeleriyle çelişen önemli ölçüde daha uzun yaşam süreleri gösterdiği bulunmuştur. Bununla birlikte, bu çıplak köstebek sıçanları memeli olmalarına rağmen , yaşlanma çalışmaları açısından oldukça atipiktirler ve insanlar için en iyi model olarak hizmet etmeyebilirler. Örneğin, çıplak köstebek fareleri orantısız olarak yüksek bir uzun ömür oranına sahiptir ve üremenin genellikle bir kraliçeye atandığı eusosyal toplumlarda yaşar .
Cinsiyet önyargıları ve çevre
Tek kullanımlık soma teorisi üreme ve yaşlanma arasındaki ilişki için dişi organizmalar üzerinde orantısız bir şekilde test edilir, çünkü dişiler üremede daha fazla yük taşırlar . Ayrıca büyüme ve yaşlanma arasındaki ilişkide , adet döngüsü ile oluşan hormonal dalgalanmaları en aza indirmek için orantısız olarak erkekler üzerinde çalışmalar yapılmaktadır . Son olarak, üreme kalıplarından ziyade genetik ve çevresel faktörler , insan ömründeki farklılıkları açıklayabilir. Örneğin araştırmalar, besleyici gıda ve tıbbi bakımın daha az erişilebilir olduğu daha yoksul bireylerin tipik olarak daha yüksek doğum oranlarına ve daha erken primipariteye sahip olduğunu göstermiştir.
Referanslar
Dış bağlantılar
Kalori kısıtlaması
Yaşlanmanın biyolojisi
- Yaşlanmanın Hasara Dayalı Teorileri—Yaşlanmanın serbest radikal teorisinin bir tartışmasını içerir