Fonksiyonel seçicilik - Functional selectivity

Bağlanma seçiciliği ile karıştırılmamalıdır .

Fonksiyonel seçicilik (veya "agonist trafiği", "taraflı agonizm", "önyargılı sinyal", "ligand eğilimi" ve "diferansiyel angajman"), bir referans liganda (genellikle endojen hormon) göre belirli sinyal iletim yolları için liganda bağlı seçiciliktir. veya peptit) aynı reseptörde . Bir reseptörün birkaç olası sinyal iletim yoluna sahip olması durumunda fonksiyonel seçicilik mevcut olabilir. Her yolun hangi dereceye kadar aktive edildiği bu nedenle hangi ligandın reseptöre bağlandığına bağlıdır. Fonksiyonel seçicilik veya yanlı sinyalleşme, en kapsamlı olarak G proteinine bağlı reseptörlerde (GPCR'ler) karakterize edilir. Analjezikler veya antiproliferatif ilaçlar olarak test edilen muskarinik M2 reseptörlerinde olanlar veya ağrıya aracılık eden opioid reseptörlerinde olanlar gibi bir dizi yanlı agonist, çeşitli reseptör ailelerinde yan etkileri azaltırken faydalı özellikleri artırma potansiyeli gösterir. Örneğin , mu opioid reseptöründe G proteini yanlı agonistleri ile yapılan klinik öncesi çalışmalar, bağımlılık potansiyeli ve solunum depresyonu için azaltılmış risk ile ağrının tedavisi için eşdeğer etkinlik göstermektedir . Kemokin reseptör sistemi içindeki çalışmalar da GPCR taraflı agonizmin fizyolojik olarak alakalı olduğunu göstermektedir. Örneğin, kemokin reseptörü CXCR3'ün beta-arrestin taraflı bir agonisti, bir G proteini taraflı agoniste göre T hücrelerinin daha büyük kemotaksisini indükledi.

İşlevsel ve geleneksel seçicilik

Fonksiyonel seçicilik, geleneksel farmakoloji tanımlarını genişletmek için önerilmiştir .

Geleneksel farmakoloji Posits bir bu ligand, ya bir şekilde sınıflandırılabilir agonist (tamamen veya kısmen), antagonisti ya da daha kısa bir süre önce ters agonist spesifik reseptör alt-tipi vasıtasıyla ve bu özellik bütün tutarlı olacak efektör ( ikinci haberci olduğu bağlanmış) sistemleri reseptör. Bu dogma, on yıllardır ligand-reseptör etkileşimlerinin omurgası olsa da, daha yeni veriler, ligand-protein ilişkilerinin bu klasik tanımının bir dizi bileşik için geçerli olmadığını göstermektedir; bu tür bileşikler, karışık agonist-antagonistler olarak adlandırılabilir .

Fonksiyonel seçicilik , bir ligandın, o reseptöre bağlanmış efektör yoluna bağlı olarak tek bir reseptör izoformu vasıtasıyla klasik özelliklerin bir karışımını doğal olarak üretebileceğini varsayar. Örneğin, bir ligand kolayca bir agonist veya antagonist olarak sınıflandırılamaz, çünkü tercih edilen sinyal iletim yollarına bağlı olarak her ikisinden de biraz olabilir. Bu nedenle, bu tür ligandlar, bir reseptöre karşı bir agonist veya antagonist olmak yerine, hücredeki bireysel etkilerine göre sınıflandırılmalıdır.

Bu gözlemlerin bir dizi farklı ifade sisteminde yapıldığına ve bu nedenle fonksiyonel seçiciliğin yalnızca belirli bir ifade sisteminin bir epifenomeni olmadığına dikkat etmek de önemlidir .

Örnekler

Fonksiyonel seçiciliğin dikkate değer bir örneği, 5- HT2A reseptörünün yanı sıra 5- HT2C reseptörü ile ortaya çıkar . 5-HT reseptörlerinin ana endojen ligandı olan serotonin , bu reseptörde fonksiyonel olarak seçici bir agonisttir, fosfolipaz C'yi aktive eder (bu, inositol trifosfat birikimine yol açar ), ancak fosfolipaz A2'yi aktive etmez , bu da araşidonik asit sinyali ile sonuçlanır . Bununla birlikte, diğer endojen bileşik dimetiltriptamin , DOB ve liserjik asit dietilamid (LSD) gibi birçok eksojen halüsinojenin yaptığı gibi 5- HT2A reseptöründe araşidonik asit sinyalini aktive eder . Özellikle LSD, bu reseptör aracılığıyla IP 3 sinyallemesini önemli ölçüde etkinleştirmez . Oligomers; özellikle 5- HT2A - mGluR2 heteromerleri bu etkiye aracılık eder. Bu, bazı doğrudan 5-HT açıklayabilir 2 reseptörü agonistleri olan sanrı dolaylı 5-HT ile sinyal serotonin arttıran bileşikler ise etkileri 2 reseptörleri genellikle, yapma örneğin: selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI 5-HT kullanarak) ve ilaçlar 2A mGluR2 de oluşturucu etkinliğini yok reseptör agonistleri dimer gibi, lisurit .

Tianeptin , bir atipik antidepresan , fonksiyonel selektivite gösterecektir düşünülmektedir μ-opioid reseptörü antidepresan etkilere aracılık etmek.

Oliceridin , işlevsel olarak G proteinine karşı seçici olduğu ve β-arrestin2 yollarından uzak olduğu açıklanan bir mu opioid reseptör agonistidir. Bununla birlikte, son raporlar, fonksiyonel seçicilik veya "G proteini eğilimi" yerine, bu agonistin düşük içsel etkinliğe sahip olduğunu vurgulamaktadır. İn vivo olarak , tolerans veya gastrointestinal yan etkiler olmaksızın ağrının giderilmesine aracılık ettiği bildirilmiştir.

Delta opioid alıcı agonistleri SNC80'dir ve ARM390 nedeniyle sebep olmak için kendi değişen kapasiteye olduğu düşünülmektedir işlevsel seçicilik gösterir reseptör internalizasyonu . SNC80, delta opioid reseptörlerinin içselleşmesine neden olurken, ARM390 çok az reseptör içselleştirmesine neden olur. İşlevsel olarak bu, SNC80'in etkilerinin (örneğin analjezi ), sonraki bir doz ilkini takip ettiğinde ortaya çıkmadığı, halbuki ARM390'ın etkilerinin sürdüğü anlamına gelir. Bununla birlikte, ARM390'ın analjezisine tolerans, reseptör içselleştirmesini içermeyen bir mekanizma yoluyla olsa da, çoklu dozlardan sonra yine de ortaya çıkar. İlginç bir şekilde, ARM390'ın diğer etkileri (örneğin azalmış anksiyete) analjezik etkilerine tolerans oluştuktan sonra da devam etmektedir.

POR'un protein yapısını ve çeşitli redoks ortak proteinleri ile etkileşimi değiştirdiği gösterilen küçük moleküllü ligandların bağlanması ile bir elektron transfer proteini sitokrom P450 redüktaz (POR) için, metabolizmaya önyargı metabolizmasına yönelik fonksiyonel seçiciliğin bir örneği gösterilmiştir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma