HIF1A - HIF1A
HIF-1-alfa olarak da bilinen hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa , HIF1A geni tarafından kodlanan bir heterodimerik transkripsiyon faktörü hipoksi ile indüklenebilir faktör 1'in ( HIF-1 ) bir alt birimidir . 2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, HIF'nin keşfi için verildi.
HIF1A, protein içeren temel bir sarmal-ilmek-sarmal PAS alanıdır ve hücresel ve hipoksiye karşı gelişimsel yanıtın ana transkripsiyonel düzenleyicisi olarak kabul edilir . HIF1A'nın hipoksi veya genetik değişimlerle düzensizliği ve aşırı ekspresyonu, kanser biyolojisinde ve ayrıca bir dizi başka patofizyolojide, özellikle vaskülarizasyon ve anjiyogenez , enerji metabolizması , hücre sağkalımı ve tümör istilası alanlarında yoğun bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Farklı izoformları kodlayan iki alternatif transkript daha tanımlanmıştır.
Yapı
HIF1, alfa alt birimi (bu protein) olan HIF1A ve beta alt birimi olan aril hidrokarbon reseptörü nükleer translokatöründen ( Arnt ) oluşan bir heterodimerik bazik sarmal-ilmek-sarmal yapısıdır . HIF1A, C-terminaline yakın bir temel sarmal-döngü-sarmal alanı , ardından iki farklı PAS (PER-ARNT-SIM) alanı ve bir PAC (PAS-ilişkili C-terminali) alanı içerir. HIF1A polipeptidi ayrıca bir nükleer lokalizasyon sinyal motifi, iki transaktive edici alan CTAD ve NTAD ve CTAD ve NTAD'nin transkripsiyonel aktivitelerini baskılayabilen araya giren bir inhibitör alan (ID) içerir. Alternatif ekleme ile oluşturulan toplam üç HIF1A izoformu vardır, ancak kanonik yapı olarak izoform1 seçilmiştir ve yapı ve işlev açısından en çok çalışılan izoformdur.
Gen ve ifade
İnsan HIF1A geni, transkripsiyon faktörü hipoksi ile indüklenebilir faktörün (HIF1) alfa alt birimi olan HIF1A'yı kodlar. Protein ekspresyon seviyesi, western blot veya immün boyama dahil olmak üzere çeşitli biyolojik tespit yöntemleri yoluyla HIF-1-alfa'ya karşı antikorlar tarafından ölçülebilir. HIF1A ekspresyon seviyesi, GC açısından zengin promotör aktivasyonuna bağlıdır. En hücrelerde, HIF1A geninin kurucu altında düşük seviyelerde ifade edilir normoksik Ancak altında koşullar hipoksi , HIF1A transkripsiyon çoğu önemli ölçüde yukanya düzenlenir. Tipik olarak, oksijenden bağımsız yol, protein ekspresyonunu düzenler ve oksijene bağlı yol, bozulmayı düzenler. Hipoksi bağımsız yönden, HIF1A ekspresyonu ile yukarı regüle edilebilir redoks -duyarlı mekanizması.
İşlev
Transkripsiyon faktörü HIF-1, memelilerde sistemik oksijen seviyelerine hücresel yanıtta önemli bir rol oynar. HIF1A aktivitesi, bir dizi translasyon sonrası modifikasyon tarafından düzenlenir : hidroksilasyon , asetilasyon ve fosforilasyon . HIF-1'in, hipoksik bölgelere oksijen iletimini teşvik etmeye ve arttırmaya yardımcı olan, anjiyogenez ve eritropoez gibi biyolojik süreçlerde yer alan VEGF ve eritropoietin dahil olmak üzere 60'tan fazla genin transkripsiyonunu indüklediği bilinmektedir . HIF-1 ayrıca hücre proliferasyonu ve hayatta kalması ile ilgili genlerin transkripsiyonunun yanı sıra glukoz ve demir metabolizmasını da indükler . Dinamik biyolojik rolüne uygun olarak, HIF-1, konformasyonel değişiklikler geçirerek sistemik oksijen seviyelerine yanıt verir ve transkripsiyonu indüklemek için hipoksiye duyarlı genlerin promotörlerinin HRE bölgeleriyle birleşir.
HIF1A stabilitesi, hücre altı lokalizasyonu ve ayrıca transkripsiyonel aktivite özellikle oksijen seviyesinden etkilenir. Alfa alt birimi, beta alt birimi ile bir heterodimer oluşturur. Altında , normoksik koşullar, proteaz yolunun ubikitin VHL aracılı hızla HIF1A parçalanır; bununla birlikte, hipoksi altında, HIF1A protein bozunması önlenir ve HIF1A seviyeleri, hedef genler üzerinde transkripsiyonel roller uygulamak üzere HIF1B ile birleşecek şekilde birikir Enzimler prolil hidroksilaz (PHD) ve HIF prolil hidroksilaz (HPH), HIF1A prolin kalıntılarının spesifik translasyon sonrası modifikasyonunda yer alır (ODD alanı içinde P402 ve P564), bu da HIF1A ile VHL ilişkisine izin verir. Oksijen sensörü dioksijenaz PHD'nin enzimatik aktivitesi , HIF1A'nın prolin tortusuna transfer etmek için ana substratlarından biri olarak oksijene ihtiyaç duyduğundan oksijen seviyesine bağlıdır . HIF1A hidroksilatlanmış prolin Tortu, daha sonra bilinen ve gömülü hidrofobik çekirdeğinin bir , von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı kendisi bir parçası olan bir protein (VHL), ubikitin ligaz enzimi . HIF1A prolin tortusunun hidroksilasyonu, hipoksi altında koaktivatörlerle birleşme yeteneğini de düzenler. HIF1A geninin işlevi, bağımsız bir doğrulamaya dayalı olarak siRNA yıkımıyla etkili bir şekilde incelenebilir.
Onarım, rejenerasyon ve gençleştirme
Normal koşullarda, yaralanmadan sonra HIF1A, prolil hidroksilazlar (PHD'ler) tarafından parçalanır. Haziran 2015'te bilim adamları, HIF1A'nın PHD inhibitörleri aracılığıyla sürekli yukarı regülasyonunun, onarım yanıtı olan memelilerde kayıp veya hasarlı dokuyu yeniden oluşturduğunu buldular; ve HIF1A'nın devam eden aşağı regülasyonu, doku kaybına karşı daha önce bir rejeneratif tepkiye sahip memelilerde yara izi tepkisi ile iyileşme ile sonuçlanır. HIF1A'yı düzenleme eylemi, memeli rejenerasyonunun temel süreçlerini kapatabilir veya açabilir. HIF1A'nın dahil olduğu böyle bir rejeneratif süreç, periferik sinir rejenerasyonudur . Akson yaralanmasının ardından HIF1A , rejenerasyonu ve fonksiyonel iyileşmeyi desteklemek için VEGFA'yı aktive eder . HIF1A ayrıca cilt iyileşmesini de kontrol eder. Araştırmacıları Stanford Üniversitesi Tıp Okulu'nda bu HIF1A aktivasyon önlemek ve diyabetik ve yaşlı farelerde kronik yaraların tedavi başardı gösterdi. Farelerdeki yaralar sadece daha çabuk iyileşmekle kalmadı, aynı zamanda yeni derinin kalitesi de orijinalinden daha iyiydi. Ek olarak, HIF-1A modülasyonunun yaşlanmış cilt hücreleri üzerindeki yenileyici etkisi tarif edilmiş ve hastalarda yaşlanmış yüz derisi üzerinde gençleştirici bir etki gösterilmiştir. HIF modülasyonu ayrıca saç dökülmesi üzerinde faydalı bir etkiye bağlanmıştır. Doktor Dominik Duscher ve farmakolog Dominik Thor tarafından 2016 yılında Viyana'da kurulan biyoteknoloji şirketi Tomorrowlabs GmbH, bu mekanizmayı kullanıyor. Patent bekleyen HSF ("HIF güçlendirici faktör") aktif bileşenine dayalı olarak, cilt ve saç yenilenmesini desteklemesi beklenen ürünler geliştirilmiştir.
Düzenleme
HIF1A bolluğu (ve müteakip aktivitesi), NF-KB'ye bağlı bir şekilde transkripsiyonel olarak düzenlenir . Ek olarak, prolil hidroksilazların (PHD'ler) koordineli aktivitesi, translasyon sonrası fazda HIF1A proteininin uygun dengesini korur.
PHD'ler, HIF1A'yı hidroksile etmek için diğer moleküller arasında demire güvenir; bu nedenle desferrioksamin (DFO) gibi demir şelatörlerinin HIF1A stabilizasyonunda başarılı olduğu kanıtlanmıştır. HBO (Hiperbarik oksijen tedavisi) ve kobalt klorür gibi HIF1A taklitçileri de başarıyla kullanılmıştır.
HIF1A'yı artıran faktörler
- Bozunma Modülatörü:
- Oksijene Bağlı:
- EPF UCP (pHVL'yi düşürür)
- VDU2 (HIF1A'yı her yerde yok eder)
- Sumoilasyonun (yoluyla RSUME )
- (Yoluyla DeSUMOylation SENP1 )
- Oksijenden bağımsız:
- Kalsinörin A ( RACK1 aracılığıyla Ca2+'ya bağlı )
- Oksijene Bağlı:
- Çevirinin modülatörleri:
HIF1A'yı azaltan faktörler
kanserdeki rolü
HIF1A, birçok insan kanserinde aşırı eksprese edilir. HIF1A aşırı ekspresyonu, anjiyogenezin başlatılmasındaki rolü ve hipoksinin üstesinden gelmek için hücresel metabolizmanın düzenlenmesindeki rolü yoluyla tümör büyümesini ve metastazı teşvik etmede yoğun bir şekilde yer alır. Hipoksi, hem normal hem de tümör hücrelerinde apoptozu teşvik eder. Bununla birlikte, özellikle tümör mikro - ortamındaki hipoksik koşullar , genetik değişimlerin birikmesiyle birlikte sıklıkla HIF1A aşırı ekspresyonuna katkıda bulunur .
İncelenen mide , kolon , meme , pankreas , böbrek , prostat , yumurtalık , beyin ve mesane kanserlerini içeren katı tümörlerin çoğunda önemli HIF1A ekspresyonu kaydedilmiştir . Klinik olarak, rahim ağzı kanseri , küçük hücreli olmayan akciğer kanseri , meme kanseri (LV-pozitif ve negatif), oligodendroglioma , orofaringeal kanser , yumurtalık kanseri , endometriyal kanser , özofagus kanseri , baş ve boyun dahil olmak üzere bir dizi kanserde yüksek HIF1A seviyeleri kanser ve mide kanseri , agresif tümör ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir ve bu nedenle radyasyon tedavisine , kemoterapiye ve artan mortaliteye direnç için öngörücü ve prognostik bir belirteç olarak gösterilmiştir . HIF1A ekspresyonu, meme tümörü ilerlemesini de düzenleyebilir . Yüksek HIF1A seviyeleri erken kanser gelişiminde saptanabilir ve meme kanseri gelişiminde pre-invaziv bir aşama olan erken duktal karsinoma in situ'da bulunmuştur ve ayrıca tümör lezyonlarında artmış mikrovaskülatür yoğunluğu ile ilişkilidir . Ayrıca, incelenen bir hasta alt grubunda histolojik olarak belirlenmiş düşük dereceli, lenf nodu negatif meme tümörü olmasına rağmen, anlamlı HIF1A ekspresyonunun tespiti, tedaviye verilen zayıf yanıtı bağımsız olarak öngörebildi. Beyin kanseri ve yumurtalık kanseri çalışmalarında da benzer bulgular rapor edilmiştir ve HIF1A'nın VEGF gibi pro-anjiyogenik faktörlerle etkileşimler yoluyla anjiyogenezi başlatmadaki düzenleyici rolüne işaret etmektedir . Glioblastoma multiforme çalışmaları, HIF1A ekspresyon paterni ile VEGF gen transkripsiyon seviyesi arasında çarpıcı bir benzerlik göstermektedir . Ek olarak, HIF1A aşırı ekspresyonu olan meme kanserine benzer şekilde, yüksek VEGF ekspresyon paternine sahip yüksek dereceli glioblastoma multiform tümörleri, önemli tümör neovaskülarizasyonu belirtileri gösterir . Bu ayrıca HIF1A'nın muhtemelen hipoksi ile indüklenen VEGF ekspresyon yolları yoluyla tümör ilerlemesini teşvik etmedeki düzenleyici rolünü ortaya koymaktadır.
Tümörlerde HIF1A aşırı ekspresyonu, hipoksiden bağımsız bir yolda da meydana gelebilir. Hemanjioblastomda, iyi vaskülarize tümörden örneklenen hücrelerin çoğunda HIF1A ekspresyonu bulunur. Hem renal karsinomda hem de hemanjiyoblastomda von Hippel-Lindau geni inaktive olmasına rağmen, HIF1A hala yüksek seviyelerde eksprese edilir. Yüksek HIF1A seviyelerine yanıt olarak VEGF aşırı ekspresyonuna ek olarak, PI3K / AKT yolu da tümör büyümesinde rol oynar . Prostat kanserlerinde, yaygın olarak meydana gelen PTEN mutasyonu, tümörün agresif evreye ilerlemesi, artan vasküler yoğunluk ve anjiyogenez ile ilişkilidir.
Hipoksi sırasında, tümör baskılayıcı p53 aşırı ekspresyonu, apoptozu başlatmak için HIF1A'ya bağlı yol ile ilişkilendirilebilir. Ayrıca, p53'ten bağımsız yol, Bcl-2 yolu yoluyla apoptozu da indükleyebilir . Bununla birlikte, HIF1A'nın aşırı ekspresyonu kansere ve bireye özgüdür ve eşlik eden genetik değişimlere ve mevcut pro- ve anti-apoptotik faktörlerin seviyelerine bağlıdır. Epitelyal yumurtalık kanseri üzerine yapılan bir çalışma, HIF1A'nın ve işlevsel olmayan tümör baskılayıcı p53'ün , düşük seviyelerde tümör hücresi apoptoz ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca, HIF1'in aşırı ekspresyonunun ve BCL2 ekspresyonunun yokluğunun gösterildiği erken evre özofagus kanseri hastaları da fotodinamik tedavide başarısız olmuştur.
Hipoksi ile ilişkili tümör hücrelerini hedef alan terapötik ilaçlar geliştirmeye yönelik araştırma çabaları uzun yıllardır devam ederken, tümör ilerlemesini ve anjiyogenezi azaltmak için HIF1A yolaklarını hedeflemede seçicilik ve etkinlik gösteren herhangi bir ilerleme henüz olmamıştır. Gelecekte başarılı terapötik yaklaşımlar ayrıca belirli kanserlere ve bireylere oldukça özel olabilir ve birçok kanser türü ve alt tipinin genetik olarak heterojen doğası nedeniyle yaygın olarak uygulanabilir olması pek olası görünmemektedir .
Etkileşimler
HIF1A'nın aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Semenza GL (Ağustos 2000). "HIF-1 ve insan hastalığı: son derece ilgili bir faktör". Genler ve Gelişim . 14 (16): 1983-91. PMID 10950862 .
- Semenza G (Eylül 2002). "Hipoksi ile indüklenebilir faktör 1'e sinyal iletimi". Biyokimyasal Farmakoloji . 64 (5–6): 993–8. doi : 10.1016/S0006-2952(02)01168-1 . PMID 12213597 .
- Arbeit JM (2002). "HIF-1 alfa fonksiyonunun kazanımının aracılık ettiği sessiz hipervaskülarite". Nicel Biyoloji Üzerine Cold Spring Harbor Sempozyumu . 67 : 133–42. doi : 10.1101/sqb.2002.67.133 . PMID 12858534 .
- Sitkovsky M, Lukashev D (Eylül 2005). "Yerel doku oksijen gerilimi ile bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesi: HIF1 alfa ve adenosin reseptörleri". Doğa İncelemeleri. immünoloji . 5 (9): 712–21. doi : 10.1038/nri1685 . PMID 16110315 . S2CID 30400163 .
- Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA (Ekim 2005). "Hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 ve kolaylaştırıcı glikoz taşıyıcıları GLUT1 ve GLUT3: eklem kondrositlerinde oksijen ve glikoz algılama aparatının varsayılan moleküler bileşenleri". Histoloji ve Histopatoloji . 20 (4): 1327–38. doi : 10.14670/HH-20.1327 . PMID 16136514 .
- Schipani E (2006). "Kondrogenezde Hipoksi ve HIF-1 alfa". Hücre ve Gelişim Biyolojisi Seminerleri . 16 (4–5): 539–46. doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Haase VH (Ağustos 2006). "Böbrekte hipoksi ile indüklenebilir faktörler" . Amerikan Fizyoloji Dergisi. Böbrek Fizyolojisi . 291 (2): F271–81. doi : 10.1152/ajprenal.00071.2006 . PMC 4232221 . PMID 16554418 .
- Liang D, Kong X, Sang N (Kasım 2006). "Histon deasetilaz inhibitörlerinin HIF-1 üzerindeki etkileri" . Hücre Döngüsü . 5 (21): 2430–5. doi : 10.4161/cc.5.21.3409 . PMC 4505804 . PMID 17102633 .
Dış bağlantılar
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : Q16665 de (İnsan Hipoksi indüklenebilir faktör 1-alfa) PDBe-KB .
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : Q61221 de (fare Hipoksi indüklenebilir faktör 1-alfa) PDBe-KB .
- DNA üzerinde ARNT ile kompleks halinde HIF-1alpha'nın bilimsel animasyonu: https://www.youtube.com/watch?v=azIEzLXXyHM