eritropoietin - Erythropoietin

EPO
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar EPO , EP, MVCD2, eritropoietin, Eritropoietin, ECYT5, DBAL
Harici kimlikler OMIM : 133170 MGI : 95407 HomoloGene : 624 GeneCards : EPO
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000799

NM_007942
NM_001312875

RefSeq (protein)

NP_000790

NP_001299804
NP_031968

Konum (UCSC) Chr 7: 100.72 – 100.72 Mb Chr 5: 137.48 – 137.53 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

Eritropoietin ( / ɪ ˌ r ɪ İçeride ISTV melerin RWMAIWi'nin r s ɔɪ . t ɪ n , - r ə -, - s ɔɪ ɛ t ɪ n , - Ben bir t ɪ N / ; EPO ) olarak da bilinen, eritropotein , hematopoietin veya hemopoietin , hücresel hipoksiye yanıt olarak esas olarak böbrek tarafından salgılanan bir glikoprotein sitokindir ; kemik iliğinde kırmızı kan hücresi üretimini ( eritropoezi ) uyarır . Düşük EPO seviyeleri (yaklaşık 10  mU /mL), normal kırmızı kan hücresi dönüşümünü telafi etmeye yetecek kadar sürekli olarak salgılanır. Yüksek EPO seviyelerine (10 000 mU/mL'ye kadar) neden olan hücresel hipoksinin yaygın nedenleri arasında herhangi bir anemi ve kronik akciğer hastalığına bağlı hipoksemi yer alır .

Eritropoietin, peritübüler kapiller ve proksimal kıvrımlı tübül ile yakın ilişki içinde böbrekteki interstisyel fibroblastlar tarafından üretilir . Ayrıca karaciğerdeki perisinüzoidal hücrelerde üretilir . Karaciğer üretimi fetal ve perinatal dönemde baskındır; Yetişkinlikte böbrek üretimi baskındır. O ile homolog olan trombopoietin .

Eksojen eritropoietin, yeniden birleştirici insan eritropoietini (rhEPO) tarafından üretilen rekombinant DNA teknolojisi olarak hücre kültürü ve birlikte adlandırılır eritropoiez uyarıcı maddeler (ESA): iki örnek epoetin alfa ve epoetin beta . ESA'lar tedavisinde kullanılan anemi de kronik böbrek hastalığı olarak, anemi miyelodisplazi ve gelen anemi , kanser kemoterapi . Tedavinin riskleri arasında ölüm, miyokard enfarktüsü , felç , venöz tromboembolizm ve tümör nüksü yer alır. EPO tedavisi hemoglobin seviyelerini 11 g/dL'nin üzerinde 12 g/dL'ye yükselttiğinde risk artar: bundan kaçınılmalıdır.

rhEPO, performans arttırıcı bir ilaç olarak yasa dışı olarak kullanılmıştır . Endojen proteinden küçük farklılıklar nedeniyle sıklıkla kanda tespit edilebilir; örneğin, çeviri sonrası modifikasyonun özelliklerinde .

Farmakoloji

EPO yüksek oranda glikosile edilir (toplam moleküler ağırlığın %40'ı), kandaki yarılanma ömrü yaklaşık 5 saattir. EPO'nun yarı ömrü, endojen ve çeşitli rekombinant versiyonlar arasında değişebilir. EPO'nun rekombinant teknoloji yoluyla ek glikosilasyonu veya diğer değişiklikleri, EPO'nun kandaki stabilitesinin artmasına neden olmuştur (böylece daha az sıklıkta enjeksiyon gerektirir).

İşlev

Kırmızı kan hücresi üretimi

Eritropoietin, kırmızı kan hücresi üretimi için gerekli bir hormondur. Onsuz, kesin eritropoez gerçekleşmez. Hipoksik koşullar altında böbrek, farklılaşmada CFU-E , pro eritroblast ve bazofilik eritroblast alt kümelerini hedefleyerek kırmızı kan hücrelerinin üretimini artırmak için eritropoietin üretecek ve salgılayacaktır . Eritropoietin, kırmızı kan hücresi progenitörleri ve öncüleri (insanlarda kemik iliğinde bulunur) üzerinde, bu hücreleri apoptozdan veya hücre ölümünden koruyarak hayatta kalmalarını teşvik ederek birincil etkisine sahiptir .

Eritropoietin, multipotent progenitörlerden eritroid soyunun gelişiminde rol oynayan çeşitli diğer büyüme faktörleriyle (örneğin, IL-3 , IL-6 , glukokortikoidler ve SCF ) işbirliği yapan birincil eritropoietik faktördür . Patlama oluşturan birim eritroid ( BFU-E ) hücreleri, eritropoietin reseptör ekspresyonunu başlatır ve eritropoietin'e duyarlıdır. Sonraki aşama, koloni oluşturan birim eritroid ( CFU-E ), maksimum eritropoietin reseptör yoğunluğunu ifade eder ve daha fazla farklılaşma için tamamen eritropoietin'e bağlıdır. Kırmızı hücrelerin öncüleri, proeritroblastlar ve bazofilik eritroblastlar da eritropoietin reseptörünü ifade eder ve bu nedenle ondan etkilenir.

hematopoetik olmayan roller

Eritropoietinin, vazokonstriksiyona bağlı hipertansiyon , anjiyogenezin uyarılması ve iskemik dokular üzerinde anti-apoptotik etkilerle sonuçlanan EPO reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla hücre hayatta kalmasının desteklenmesi dahil olmak üzere eritropoezi uyarmanın ötesinde bir dizi etkiye sahip olduğu bildirildi. Ancak bu öneri, hiçbir etki göstermeyen çok sayıda çalışma ile tartışmalıdır. Aynı zamanda, bu hücrelerdeki düşük EPO reseptörleri seviyeleri ile de tutarsızdır. İskemik kalp, sinir ve böbrek dokuları olan insanlarda yapılan klinik deneyler, hayvanlarda görülen aynı faydaları göstermemiştir. Ek olarak, bazı araştırmalar diyabetik nöropati üzerindeki nöroprotektif etkisini göstermiştir, ancak bu veriler derin peroneal, yüzeyel peroneal, tibial ve sural sinirler üzerinde yürütülen klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Hareket mekanizması

Eritropoietin tarafından etkileri sağladığı gösterilmiştir bağlanma için eritropoietin reseptörü (EpoR). EPO, kırmızı hücre progenitör yüzeyindeki eritropoietin reseptörüne bağlanır ve bir JAK2 sinyal kaskadını aktive eder . Bu, STAT5 , PIK3 ve Ras MAPK yollarını başlatır . Bu, eritroid hücrenin farklılaşması, hayatta kalması ve proliferasyonu ile sonuçlanır. Sitokin sinyalinin negatif düzenleyicileri olarak işlev gören SOCS1, SOCS3 ve CIS de ifade edilir.

Yüksek seviyeli eritropoietin reseptör ekspresyonu, eritroid progenitör hücrelere lokalizedir. EPO reseptörlerinin kalp, kas, böbrek ve periferik/merkezi sinir dokusu gibi bir dizi başka dokuda bulunduğuna dair raporlar olsa da, bu sonuçlar anti-EpoR antikorları gibi reaktiflerin spesifik olmamasıyla karıştırılmaktadır. Kontrollü deneylerde, bu dokularda fonksiyonel bir EPO reseptörü saptanmaz. Kan dolaşımında, kırmızı hücrelerin kendileri eritropoietin reseptörü eksprese etmezler, bu nedenle EPO'ya cevap veremezler. Bununla birlikte, kandaki kırmızı hücre ömrünün plazma eritropoietin seviyelerine dolaylı bağımlılığı, neositoliz olarak adlandırılan bir süreç olarak bildirilmiştir. Ek olarak, beyin hasarında EPO reseptör ifadesinin yukarı doğru düzenlendiğine dair kesin kanıtlar vardır.

Sentez ve düzenleme

Kandaki eritropoietin seviyeleri, anemi yokluğunda oldukça düşüktür, yaklaşık 10 mU/mL'dir. Ancak hipoksik streste EPO üretimi 1000 kata kadar artarak 10.000 mU/mL kana ulaşabilir. Yetişkinlerde, EPO peritübüler ince damar yatağında interstitial hücrelerin ağırlıklı olarak sentezlenir renal korteksten ek miktarlarda karaciğerde üretilen ile, ve perisitler olarak beyin . Düzenlemenin, kan oksijenlenmesini ve demir mevcudiyetini ölçen bir geri bildirim mekanizmasına dayandığına inanılmaktadır. Hipoksi ile indüklenebilir faktörler olarak bilinen EPO için yapısal olarak sentezlenmiş transkripsiyon faktörleri , oksijen ve demir varlığında hidroksillenir ve proteozomal olarak sindirilir. Normoxia sırasında GATA2 , EPO için promotör bölgeyi inhibe eder. GATA2 seviyeleri hipoksi sırasında düşer ve EPO üretiminin desteklenmesine izin verir.

Tıbbi kullanımlar

Terapötik ajanlar olarak kullanım için mevcut eritropoietinler , hücre kültüründe rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir ve Epogen/Procrit ( epoetin alfa ) ve Aranesp ( darbepoetin alfa ); bunlar tedavisinde kullanılan anemi kaynaklanan kronik böbrek hastalığı , kanser, hastalarda kemoterapi kaynaklı anemi enflamatuvar bağırsak hastalığı ( Crohn hastalığı ve ülseratif kolit ) ve miyelodisplazi tedavisinden kanser ( kemoterapi ve radyasyon ). Paket ekleri dahil kutulu uyarı ölüm riski, ve miyokart enfarktüsü , felç , venöz tromboembolizm g / dL ile 12 g / dL 'den fazla 11 hemoglobin seviyeleri artırmak için kullanılan özel olarak ve tümör nüksü.

Tarih

1905'te Paul Carnot , bir hormonun kırmızı kan hücrelerinin üretimini düzenlediği fikrini önerdi. İçin tavşanlar konu üzerinde deneyler sonra kan alımı , Carnot ve onun lisans öğrencisi Clotilde-Camille Deflandre hemopoietin denilen bir hemotropic faktörüne tavşan deneklerde kırmızı kan hücrelerinde artış bağladı. Eva Bonsdorff ve Eeva Jalavisto, hemopoietik maddeye 'eritropoietin' adını verdiler. KR Reissman ve Allan J. Erslev, kanda dolaşan belirli bir maddenin kırmızı kan hücresi üretimini uyarabildiğini ve hematokriti artırabildiğini gösterdi . Bu madde saflaştırılmış ve eritropoietin olarak onaylanmıştır.

1977'de Goldwasser ve Kung, EPO'yu saflaştırdı. Saf EPO, amino asit dizisinin kısmen tanımlanmasına ve genin izole edilmesine izin verdi. Sentetik EPO ilk olarak 1987'de anemiyi düzeltmek için başarıyla kullanıldı. 1985'te Lin ve diğerleri , insan eritropoietin genini bir genomik faj kitaplığından izole etti ve EPO üretmek için kullandı. 1989'da ABD Gıda ve İlaç İdaresi , bazı anemilerde kullanılmak üzere Epogen hormonunu onayladı .

Gregg L. Semenza ve Peter J. Ratcliffe , EPO genini ve onun oksijene bağımlı düzenlemesini inceledi. William Kaelin Jr. ile birlikte , hipoksiye yanıt olarak EPO genini ve diğer genleri düzenleyen hipoksi ile indüklenebilir faktörü (HIF) keşfettikleri için 2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldüler .

biyobenzerler

Aralık 2007'de Retacrit ve Silapo, Avrupa Birliği'nde kullanım için onaylandı.

Doping ürünü olarak kullanım

Bir As performans arttırıcı ilaç , EPO 1990'ların başından beri yasaklandı, ancak bir ilk test kadar mevcut değildi 2000 Yaz Olimpiyatları . Bu test kullanıma sunulmadan önce, örneğin Festina olayında , Festina bisiklet takımı için doping ürünleri bulunan bir araba bulunduğunda , bazı sporcular EPO kullandığını itiraf ettikten sonra cezalandırıldı .

Bisiklette ilk doping testi 2001 La Flèche Wallonne'da kullanıldı . Bu yarışta pozitif çıkan ilk sürücü Bo Hamburger oldu , ancak daha sonra B-örneği kesin olmadığı için beraat etti.

ABD Posta Servisi Pro Cycling Team , öncülüğünde Lance Armstrong ve Johan Bruyneel , 1990'ların ve 2000'lerin başlarında yıllardır süren sofistike doping programını yürütüyordu. Eritropoietin bisikletçiler tarafından yaygın olarak kullanılan bir maddeydi.

2007'de yapılan bir çalışma, EPO'nun egzersiz performansı üzerinde önemli bir etkisi olduğunu gösterdi, ancak 2017'de yapılan bir çalışma, amatör bisikletçilere uygulanan EPO'nun etkilerinin plasebodan ayırt edilemediğini gösterdi.

Mart 2019'da, Amerikan karma dövüş sanatçısı ve eski UFC Horoz siklet Şampiyonu T.J. Dillashaw , USADA tarafından uygulanan bir uyuşturucu testinde EPO için pozitif çıktı ve UFC ufak tefek siklet unvanından çıkarıldı ve 2 yıl süreyle askıya alındı.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar