epileptogenez - Epileptogenesis
Epileptogenez , normal bir beynin epilepsi geliştirdiği aşamalı süreçtir . Epilepsi, nöbetlerin meydana geldiği kronik bir durumdur . Beyindeki bu değişiklikler bazen nöronların nöbet olarak bilinen anormal, hipersenkronize bir şekilde ateşlenmesine neden olur .
nedenler
Epilepsinin nedenleri genel olarak genetik, yapısal/metabolik veya bilinmeyen olarak sınıflandırılır. Epilepsiye neden olan her şey epileptogeneze neden olur, çünkü epileptogenez epilepsi geliştirme sürecidir. Epilepsinin yapısal nedenleri arasında nörodejeneratif hastalıklar , travmatik beyin hasarı , felç , beyin tümörü , merkezi sinir sistemi enfeksiyonları ve status epileptikus (uzun süreli bir nöbet veya hızlı bir şekilde art arda meydana gelen bir dizi nöbet) bulunur.
gizli dönem
Bir beyin hasarı meydana geldikten sonra, genellikle aylar veya yıllar süren ve nöbetlerin meydana gelmediği bir "sessiz" veya "gizli dönem" vardır; Kanadalı beyin cerrahı Wilder Penfield , yaralanma ve nöbet arasındaki bu zamanı "sessiz bir garip olgunlaşma dönemi" olarak nitelendirdi. Bu latent dönemde beynin fizyolojisindeki değişiklikler epilepsi gelişimine neden olur. Aşırı uyarılabilir sinir ağlarının oluştuğu bu sürece epileptogenez denir. Araştırmacılar epileptogenezi daha iyi anlamaya başlarsa, gizli dönem sağlık hizmeti sağlayıcılarının epilepsinin gelişimine müdahale etmesine veya şiddetini azaltmasına izin verebilir.
patofizyoloji
Epileptogenez sırasında meydana gelen değişiklikler tam olarak anlaşılamamıştır, ancak hücre ölümü, aksonal filizlenme, sinir ağlarının yeniden düzenlenmesi, nörotransmiterlerin salınımındaki değişiklikler ve nörojenezi içerdiği düşünülmektedir . Bu değişiklikler nöronların aşırı uyarılabilir hale gelmesine neden olur ve spontan nöbetlere yol açabilir.
Hakaretlere karşı oldukça hassas olan ve epileptogeneze neden olabilen beyin bölgeleri , hipokampus , amigdala ve piriform korteks gibi temporal lob yapılarını içerir .
sinirsel yeniden yapılanma
Kimyasal süreçlere ek olarak, beyindeki nöronların fiziksel yapısı da değişebilir. Gelen Elde edilen en epilepsi , insan ve hayvan modellerinde hem de, piramidal nöronlar kaybolur ve yeni sinaps oluşur.
Sinir ağlarının aktive olma olasılığının arttığı epileptogenezin karakteristik bir özelliği olan hipereksitabilite, normalde diğer nöronların uyarılabilirliğini dengeleyecek olan GABAerjik internöronlar gibi inhibitör nöronların kaybına bağlı olabilir . Epileptik olan nöronal devreler, hipereksitabl olmaları ve glutamaterjik nöronların (genellikle eksitasyonu artıranlar) ve GABAerjik nöronların (bunu azaltanların) normal dengesinden yoksun olmaları ile bilinirler. Ek olarak, GABA seviyeleri ve GABA A reseptörlerinin nörotransmittere duyarlılığı azalabilir ve bu da daha az inhibisyona neden olabilir.
TBI'da epileptogenez için önerilen bir başka mekanizma, beyaz cevhere verilen hasarın , serebral korteksin altını etkili bir şekilde keserek hipereksitabiliteye neden olmasıdır .
Glutamat reseptör aktivasyonu
Nöronların yüzeylerindeki biyokimyasal reseptörlerin aktivasyonunun epileptogenezde yer aldığına inanılmaktadır ; Bu TrkB içerir nörotrofin reseptörü ve hem iyonotropik glutamat reseptörleri ve metabotropik glutamat reseptörleri (doğrudan bir bağlantılı olanlar iyon kanalı ve sırasıyla değildir olanlar). Bu tip reseptörlerin her biri, aktive edildiğinde, reseptörlerin bulunduğu hücre alanı içinde kalsiyum iyonlarının (Ca2 + ) konsantrasyonunda bir artışa neden olabilir ve bu Ca2 + , Src ve gibi enzimleri aktive edebilir. Fyn epileptogeneze yol açabilir.
Nörotransmitter glutamatın aşırı salınımı, insanlarda da dahil olmak üzere, bir beyin hasarından hemen sonra epileptogenezin önemli bir parçası olarak yaygın olarak kabul edilmektedir . Aşırı glutamat salınımı, nöronların aşırı depolarize olduğu , hücre içi Ca2 + konsantrasyonlarının keskin bir şekilde arttığı ve hücresel hasar veya ölümle sonuçlanan eksitotoksisite ile sonuçlanır. Aşırı glutamaterjik aktivite, epilepsi geliştikten sonra nöronal devrelerin bir özelliğidir, ancak glutamat, latent dönemde epileptogenezde önemli bir rol oynamaz. Hipereksitabilitedeki diğer bir faktör, hücrelerin dışındaki (yani hücre dışı boşluktaki ) Ca2 + konsantrasyonunda bir azalmayı ve glial hücrelerde ATPaz aktivitesinde bir azalmayı içerebilir .
Kan beyin bariyeri bozulması
İnme, travmatik beyin hasarı, beyin enfeksiyonu veya beyin tümörü gibi yaralanma sonrası epilepsiye neden olabilen tüm beyin lezyonlarını takiben kan beyin bariyeri (BBB) bozulması yüksek prevalansta meydana gelir. BBB bozulmasının epileptogenezin altında yatan birkaç deneysel model tarafından gösterilmiştir. Bundan başka, bu gösterilmiştir albümin , en sık bir protein olarak serum beyin kandan sızıntı olduğu maddedir parankimi BBB bozulma koşulları ve indükler altında aktivasyonuyla epileptogenezisin transforme edici büyüme faktörü beta reseptörü ile ilgili astrositler . Ek araştırmalar, bu sürece benzersiz bir inflamatuar modelin ve uyarıcı sinapsların oluşumunun aracılık ettiğini ortaya çıkardı . Patojenik etki aynı zamanda hemosiderin veya demir gibi kanla taşınan diğer maddelerin ekstravazasyonuna da bağlandı . Kırmızı kan hücrelerinde bulunan bir molekül olan hemoglobinden gelen demir, hücre zarlarına zarar veren serbest radikallerin oluşumuna yol açabilir ; bu süreç epileptogenez ile bağlantılıdır.
Tedavi
Epilepsi araştırmalarının temel amacı, epileptogenezi kesintiye uğratacak veya tersine çevirecek tedavilerin belirlenmesidir. Büyük ölçüde hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, çok çeşitli olası antiepileptojenik stratejiler önermiştir, ancak bugüne kadar, klinik deneylerde böyle bir tedavinin antiepileptojenik olduğu gösterilmemiştir. Levetirasetam ve etosuksimid dahil olmak üzere bazı antikonvülsan ilaçlar, hayvan modellerinde umut verici aktivite göstermiştir. Diğer umut verici stratejiler, VX-765 gibi ilaçlar tarafından interlökin 1p sinyalinin inhibisyonu ; fingolimod gibi ilaçlar tarafından sfingosin 1-fosfat sinyallemesinin modülasyonu ; rapamisinin memeli hedefinin ( mTOR ) rapamisin gibi ilaçlarla aktivasyonu ; hormon eritropoietin ; ve paradoksal olarak, proeksitatör aktiviteye sahip a2 adrenerjik reseptör antagonisti atipamezole ve CB1 kannabinoid antagonisti SR141716A ( rimonabant ) gibi ilaçlar. Epileptogenezde TGF-beta aktivasyonunun oynadığı rolün keşfi, bu sinyali bloke etmenin epileptogenezi önleyebileceği hipotezini gündeme getirdi. Hipertansiyon tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan Losartan'ın hayvan modellerinde epilepsiyi önlediği ve KBB iyileşmesini kolaylaştırdığı gösterilmiştir. Antiepileptojenik ajanların (örn. losartan) veya KBB iyileştirici ilaçların potansiyelinin test edilmesi, hasta seçimi ve tedavi-takip için biyobelirteçler gerektirir . BBB bozulma görüntülemesinin hayvan modelinde epileptogenezin bir biyolojik belirteci olarak hizmet etme kapasitesi gösterildi ve bazı modellerde spesifik EEG paternlerinin de epilepsiyi öngördüğü gösterildi.
Tarih
Konuyla ilgili yazılı kayıtların bulunduğu tarihin büyük bölümünde, epilepsinin doğaüstü bir süreçle ortaya çıktığına genel olarak inanılıyordu. Tıp mesleğinde bile, epileptogenezin doğaüstü bir fenomen olduğu fikri 18. yüzyıla kadar terk edilmedi. Bununla birlikte, biyolojik açıklamalar da uzun süredir var olmuştur ve bazen açıklamalar hem biyolojik hem de doğaüstü unsurları içermektedir.
Araştırma
İnsan beyninde meydana gelen epileptogenez, çeşitli hayvan modellerinde ve hücre kültürü modellerinde modellenmiştir. Epileptogenez yeterince anlaşılmamıştır ve sürecin anlaşılmasının artması, araştırmacılara nöbetleri önlemede, epilepsiyi teşhis etmede ve bunu önlemek için tedaviler geliştirmede yardımcı olabilir.