Fingolimod - Fingolimod
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Gilenya |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a611006 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağız yoluyla ( kapsüller ) |
| İlaç sınıfı | immünosupresanlar |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 19 H 33 N O 2 |
| Molar kütle | 307.478 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın)
| |
Fingolimod'dur markası altında satılan Gilenya , bir bir bağışıklık düzenleyici çok tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, multipl skleroz (MS). Fingolimod, lenf düğümlerinde lenfositleri sekestre ederek otoimmün reaksiyona katkıda bulunmalarını engelleyen bir sfingosin-1-fosfat reseptör modülatörüdür . Relapsing-remitting multipl sklerozda relaps oranını iki yıllık bir süre içinde yaklaşık olarak yarıya indirdiği bildirilmiştir.
Tıbbi kullanımlar
Fingolimod, multipl sklerozun tekrarlayan formunun tedavisinde kullanılır . Primer ilerleyici MS hastalarındaki etkisi net değildir. Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropatide de kullanılabilir .
Yan etkiler
Fingolimodun en sık görülen yan etkileri soğuk algınlığı, baş ağrısı, gama-glutamil transferinde artış (≤%15), ishal (%13), bulantı (%13), karın ağrısı (%11) ve yorgunluktur. Onaylanmış bir MS ilacı olan natalizumab (Tysabri) alan hastalarda da bildirilen birkaç cilt kanseri vakası bildirilmiştir . Fingolimod ayrıca potansiyel olarak ölümcül enfeksiyonlar, bradikardi ve 2009'da kanamalı bir beyin iltihabı olan kanamalı fokal ensefalit vakası ile ilişkilendirilmiştir. İki kişi öldü: biri beyin herpes enfeksiyonu nedeniyle ve ikincisi herpes zoster nedeniyle . İlacın olaylardan sorumlu olup olmadığı belli değil. 2015 itibariyle en az üç progresif multifokal lökoensefalopati vakası da meydana geldi.
Fingolimod'un ayrıca makula ödemine neden olarak görme azalmasına neden olduğu bilinmektedir . Bu nedenle, bu ilacı alırken sık gözetimli göz muayeneleri gereklidir.
Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tıp ilk dozdan sonra insanların izlenmesi düzeylerini artırmak için doktorlara tavsiye etti. Bu, tedaviden önce ve daha sonra ilk dozdan sonraki ilk altı saat boyunca sürekli olarak elektrokardiyogram (EKG) izlemeyi ve her saat kan basıncı ve kalp atış hızı ölçümünü içerir.
Amerika Birleşik Devletleri'nde fingolimod, kullanımları ve riskleri hakkında önemli bilgiler içeren bir ilaç rehberinden vazgeçilmelidir. Ciddi riskler, özellikle ilk dozdan sonra kalp hızının yavaşlamasını içerir. Fingolimod ciddi enfeksiyon riskini artırabilir. Hastalar tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki iki ay boyunca enfeksiyon açısından izlenmelidir. İlaçla tedavi edilen hastalarda ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) adı verilen, genellikle ölüme veya ciddi sakatlığa yol açan nadir bir beyin enfeksiyonu bildirilmiştir. PML vakaları genellikle zayıflamış bağışıklık sistemi olan hastalarda ortaya çıkar. Fingolimod görme sorunlarına neden olabilir. Beyindeki kan damarlarının şişmesi ve daralması riskini artırabilir (arka geri dönüşümlü ensefalopati sendromu). Diğer ciddi riskler arasında solunum problemleri, karaciğer hasarı, artan kan basıncı ve cilt kanseri bulunur. Fingolimod gelişmekte olan bir fetüse zarar verebilir; sağlık uzmanları, doğurganlık çağındaki kadınlara fetüs üzerindeki potansiyel riskleri ve etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları konusunda tavsiyede bulunmalıdır.
Avrupa İlaç Ajansı Multipl skleroz ilaç fingolimod (Gilenya) etkili doğum kullanmayan çocuk sahibi gebe kadınlarda ve kadınlarda kullanılmamalıdır belirtti (EMA).
Yapı ve mekanizma
Isaria sinclairi mantarının bir metaboliti olan miriosinden (ISP-1) türetilmiştir . Bu yapısal bir analogu ve sphingosine ve fosforile göre sfingosin kinazlar (en önemlisi sfingosin 2 kinaz) hücresinde. Fosfo-fingolimodun moleküler biyolojisinin, beş sfingosin-1-fosfat reseptöründen biri olan S1PR1'deki aktivitesinde yattığı düşünülmektedir . Fosfo-fingolimod , lenf düğümlerinde lenfositleri tutan , merkezi sinir sistemine gitmelerini engelleyen ve multipl sklerozun nüksetmesine neden olan S1P reseptörlerinin içselleştirilmesine neden olur .
İlacın vücuttaki baskın formu olan fingolimodun fosforile edilmemiş kısmı da aktif bir moleküldür. Fosforillenmemiş fingolimod , sitotoksik CD8 T hücrelerinin , sfigosin fosfat reseptörleri ile ilgisi olmayan araşidonik asit yolunu içeren farklı bir mekanizma ile hedef hücrelerini öldürme yeteneğini bozar . Bunun hem viral enfeksiyonlara duyarlılığın artması hem de multipl sklerozda terapötik etkinliğin arttırılması için etkileri vardır.
Ek olarak, fingolimod, makrofajları bir anti-inflamatuar M2 fenotipine kaydırır . Geçici reseptör potansiyel katyon kanalı, M alt ailesi, üye 7'nin ( TRPM7 ) inhibisyonu yoluyla proliferasyonlarını, morfolojilerini ve sitokin salınımını modüle eder .
Son olarak, fingolimodun başka moleküler hedeflere ve fonksiyonlara da sahip olduğu bulunmuştur. Fingolimod'un bir kannabinoid reseptör antagonisti, bir cPLA2 inhibitörü ve bir seramid sentaz inhibitörü olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, yaralanmadan sonra glial hücrelerin ve glial öncü hücrelerin onarım sürecini uyardığı bildirilmiştir .
Tarih
İlk olarak 1992 yılında Yoshitomi Pharmaceuticals tarafından sentezlenen fingolimod , kimyasal modifikasyon yoluyla immünosupresif bir doğal ürün olan myriocin'den (ISP-I) türetilmiştir . Myriocin, geleneksel Çin tıbbında ebedi bir gençlik nostrumu olan bir tür entomopatojenik mantar ( Isaria sinclairii ) kültür suyundan izole edildi . Hem in vitro (karışık lenfosit reaksiyonu) hem de in vivo taramada (sıçan deri grefti hayatta kalma süresini uzatan ) pozitif sonuçlar gösteren miriosin, FTY720 zamanında kod adı verilen fingolimod verecek şekilde bir dizi adımla modifiye edildi. Yakın zamanda yapılan bir inceleme, bu molekülün sentetik yöntemlerini, etki biçimini ve potansiyel uygulamalarını vurgulamaktadır. Miriosin homologları ve kısmen sentetik türevler üzerinde yapılan yapı aktivite ilişkisi (SAR) çalışmaları, 3-hidroksi grubu veya 14-keton, 6-çift bağ ve 4-hidroksi grubunu taşıyan karbondaki konfigürasyonun onun için önemli olmadığını göstermiştir. ISP-I'in yapısının aktivitesi ve basitleştirilmesi, toksisiteyi azaltmak ve ilaç kabiliyetini geliştirmek amacıyla yapıldı.
Yan zincir işlevselliklerinin ortadan kaldırılması ve kiral merkezlerin çıkarılması, basitleştirme işleminin bir parçasıydı ve bir hidroksimetil grubuna dönüştürülmüş miriosinin karboksilik asidi ile bir ara bileşik (ISP-I-28) üretildi. ISP-I-28'in sıçan derisi allogreft süresini uzatmada ISP-1'den daha az toksik ve daha etkili olduğu bulundu.
Eylül 2010'da fingolimod , tekrarlayan multipl skleroz formları olan hastalarda nüksleri azaltmak ve sakatlık ilerlemesini geciktirmek için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan ilk oral hastalık modifiye edici ilaç oldu . Nisan 2011'de Novartis , ilacın Kanada eczanelerinde bulunacağını söyledi. Mart 2011'de Avrupa İlaç Ajansı , ilacı Avrupa Birliği'nde kullanım için onayladı.
2015 yılında, ABD Patent ve Ticari Marka Ofisinde jenerik bir rakip tarafından yapılan bir meydan okumadan sonra, patent ofisi Novartis'in patent iddialarını, bunların bariz olduğunu belirterek bozdu. Novartis temyize gitti ve federal çevre, Nisan 2017'de patent ofisi kararını onayladı ve 2019'a kadar jenerik ilaçların piyasaya çıkma olasılığının yüksek olmasına neden oldu.
2016'da sistematik bir gözden geçirme , nükseden-düzelten MS'li kişilerin tedavisinin, plaseboya kıyasla, sakatlığın ilerlemesi üzerinde potansiyel olarak çok az veya hiç etkisi olmayan, akut inflamatuar nüks olasılığını azaltmada etkili olduğu sonucuna varmıştır . Risk / yarar diğerine göre profil hastalığa modifiying terapiler nedeniyle doğrudan karşılaştırmalar eksikliği belirsiz olma.
Aralık 2019'da, jenerik fingolimod, yetişkinlerde tekrarlayan multipl skleroz (MS) formlarının tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı. FDA, HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited ve Sun Pharmaceutical Industries Limited'e jenerik fingolimod uygulamalarının onaylarını verdi.
19 Temmuz 2019'da fingolimod, Çin'de kullanım için hızlı onay aldı.
9 Ocak 2020'de Federal Devre Temyiz Mahkemesi'ndeki bir jüri heyeti, Gilenya'yı koruyan son turuncu kitap patentinin geçerliliğini sorguladı.
Özel uyarılar
FDA, fingolimod durdurulduğunda, multipl sklerozun (MS) fingolimod başlatılmadan öncekinden veya alınırken olduğundan çok daha kötü hale gelebileceği ve kalıcı sakatlıkla sonuçlanabileceği konusunda bir güvenlik uyarısı yayınladı.
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Fingolimod" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- "Fingolimod hidroklorür" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.