Simvastatin - Simvastatin

Simvastatin
Klinik veriler
Telaffuz	/ S ɪ m v ə s t æ t ɪ n /
Ticari isimler	Zokor, diğer
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a692030
Lisans verileri
Hamilelik ; kategorisi
; Yönetim yolları	Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	%5
Protein bağlama	%95
Metabolizma	Karaciğer ( CYP3A4 )
Eliminasyon yarı ömrü	Simvastatin için 2 saat ve simvastatin asit için 1.9 saat
Boşaltım	Böbrek %13, dışkı %60
tanımlayıcılar
	IUPAC adı (1 S , 3 R, , 7 S , 8 S , 8a R ) -8- {2 - [(2 R , 4 R ) -4-hidroksi-6-okzo-tetrahidro-2 H -piran-2-yl] etil} -3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-heksahidronaftalen-1-il 2,2-dimetilbütanoat;
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.115.749
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 25 H 38 O 5
Molar kütle	418.574 g·mol -1
3B model ( JSmol )
	gülümser O=C(O[C@@H]1[C@H]3C(=C/[C@H](C)C1)\C=C/[C@@H]([C@@H] 3CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C)C(C)(C)CC;
	InChI InChI=1S/C25H38O5/c1-6-25(4,5)24(28)30-21-12-15(2)11-17-8-7-16(3)20(23(17)21) 10-9-19-13-18(26)14-22(27)29-19/h7-8,11,15-16,18-21,23,26H,6,9-10,12-14H2, 1-5H3/t15-,16-,18+,19+,20-,21-,23-/m0/s1 ; Anahtar:RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N ;
	(Doğrulayın)

Diğerleri arasında Zocor markası altında satılan Simvastatin , lipid düşürücü bir ilaçtır . Yüksek lipid seviyelerini azaltmak için egzersiz, diyet ve kilo kaybı ile birlikte kullanılır . Ayrıca yüksek risk altındaki kişilerde kalp problemleri riskini azaltmak için kullanılır . Ağızdan alınır.

Yaygın yan etkiler arasında kabızlık, baş ağrısı ve mide bulantısı bulunur. Ciddi yan etkiler arasında kas yıkımı , karaciğer sorunları ve artan kan şekeri seviyeleri sayılabilir . Böbrek sorunları olan kişilerde daha düşük bir doz gerekebilir . Sırasında alınan gelişmekte olan bebeğe zarar kanıtlar vardır gebelik ve olanlar tarafından kullanılmamalıdır emzirme . Bu içinde Statin ilaçların sınıfı ve karaciğer tarafından kolesterolün üretimi azaltarak çalışır.

Simvastatin, Aspergillus terreus mantarından yapılır . 1980'de Merck tarafından patenti alındı ve 1992'de tıbbi kullanıma girdi. Simvastatin jenerik ilaç olarak mevcuttur ve Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'ndedir . 2019'da, 36 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen on üçüncü ilaç oldu.

Tıbbi kullanımlar

Simvastatinin birincil kullanımları, dislipidemiyi tedavi etmek ve yüksek risk altındakilerde inme ve kalp krizi gibi ateroskleroz ile ilişkili komplikasyonları önlemektir. Düşük kolesterollü diyete ek olarak kullanılması tavsiye edilir.

Kalp koruma çalışmalarında, simvastatin, LDL kolesterolü yaklaşık 1,5 mmol/L düşürme kabiliyeti gösterdi ve bu da ölüm oranlarında önemli düşüşlerle sonuçlandı. Simvastatin ayrıca kalp krizi, felç ve revaskülarizasyon ve MI gibi diğer olayların sayısını da önemli ölçüde azalttı.

Kalp Koruma Çalışması mevcut kardiyovasküler hastalık, diyabet, veya felç gibi risk faktörleri olan kişilerde Simvastatin, ama nispeten düşük LDL kolesterol sahip etkilerini değerlendirdik. 5,4 yıl süren bu denemede genel mortalite %13, kardiyovasküler mortalite ise %18 oranında azaltılmıştır. Simvastatin alan kişiler %38 daha az ölümcül olmayan kalp krizi ve %25 daha az felç yaşadı.

Genel olarak statinlerin, Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunun (AMD) ilerlemesini azaltmada faydalı olduğu öne sürülmüştür. AMD'nin ilerlemesini geciktirmede statin kullanımının faydalarını analiz etmek için çok sayıda gözlemsel çalışma yürütülmüştür, ancak çelişkili sonuçlarla sonuçlanmıştır. Mevcut mevcut bilgiler göz önüne alındığında, simvastatin yalnızca AMD tedavisi için önerilmemelidir.

Kontrendikasyonlar

Simvastatin hamilelik, emzirme ve karaciğer hastalığı ile kontrendikedir . Potansiyel olarak ciddi doğum kusurları nedeniyle simvastatin kullanırken hamilelikten kaçınılmalıdır. Hastalar, bebeğin lipid metabolizmasını potansiyel olarak bozması nedeniyle simvastatin kullanırken emziremezler. Yüksek dozlarda simvastatin de yaygın olarak kullanılan antihipertansif amlodipin ile kontrendikedir . Kalsiyum kanal blokerleri, verapamil ve diltiazem kullananların yanı sıra amiodaron alan kişilerde de daha düşük bir doz önerilir .

Yan etkiler

Yaygın yan etkiler (>%1 insidans) hazımsızlık ve egzamayı içerebilir. Daha yüksek dozlarda simvastatin alan hastalarda eklem ağrısı, hafıza kaybı ve kas krampları gibi nadir yan etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha yüksek olduğunu gösteren kanıtlar vardır. İlacı kronik olarak alan hastalarda kolestatik hepatit, karaciğer sirozu, rabdomiyoliz (kasların yıkımı ve böbrek sisteminin tıkanması) ve miyozit bildirilmiştir. Simvastatine karşı ciddi alerjik reaksiyonlar nadirdir. Aşağıdaki ciddi alerjik reaksiyon belirtileri ortaya çıkarsa derhal tıbbi yardım alın: döküntü, ses kısıklığı Kaşıntı/şişme, baş dönmesi veya yutma/nefes alma güçlüğü.

Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak bilinen bir tür DNA varyantı , simvastatin alırken miyopati geliştirmeye eğilimli bireylerin tahmin edilmesine yardımcı olabilir ; 32.000 hastayı içeren bir çalışma , belirli bir SNP'nin bir veya iki risk alelinin taşıyıcılarının , rs4149056, sırasıyla beş kat veya 16 kat artmış risk altında olduğu sonucuna varmıştır . 2012 yılında, Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu, rs4149056 genotipinin simvastatin dozlamasına rehberlik etmede kullanımına ilişkin kılavuzlar yayınlamış ve kılavuzu 2014 yılında güncellemiştir.

Mart 2012'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), statin kullanıcıları için hafıza kaybı, karaciğer hasarı, artan kan şekeri, tip 2 diyabet gelişimi ve kas yaralanması raporlarını ele alma kılavuzunu güncelledi . Yeni kılavuz şunları gösterir:

FDA, statin kullanımına bağlı karaciğer hasarının nadir olduğunu ancak oluşabileceğini bulmuştur.
Hafıza kaybı, unutkanlık ve kafa karışıklığı ile ilgili raporlar tüm statin ürünlerini ve tüm yaş gruplarını kapsar. FDA, bu deneyimlerin nadir olduğunu, ancak etkilenenlerin genellikle düşüncelerinde "bulanık" veya odaklanmamış hissettiklerini bildirdiğini söylüyor.
Statin kullanımı ile kan şekeri düzeylerinin yükselmesi ve tip 2 diyabet gelişimi riskinde küçük bir artış bildirilmiştir. 4 yıl boyunca statin alan her 255 hasta için 2010 yayınlanmış bir meta-analiz bulundu, 5.4 majör koroner olayı önlerken bir ek diyabet vakası daha ortaya çıkacaktı.
Bazı ilaçlar, statinlerle, açıklanamayan kas zayıflığı veya ağrısı ile karakterize miyopati adı verilen kas yaralanması riskini artıracak şekilde etkileşime girer.

19 Mart 2010'da FDA, simvastatin ile ilgili olarak, diğer ilaçlarla birlikte yüksek dozlarda veya daha düşük dozlarda alındığında kas hasarı (miyopati) riskini artırdığını söyleyen başka bir bildiri yayınladı. En yüksek doz oranı her 10.000 kişiden 610'unda kas hasarına neden olurken, daha düşük doz 10.000 kişiden sekizinde kas hasarına neden olur. 8 Haziran 2011'de tekrar yayınlanan FDA uyarısı, yüksek doz "simvastatinin sadece bu dozu 12 ay veya daha uzun süredir kas hasarı kanıtı olmayan hastalarda kullanılması gerektiğini" ve "başlangıçta başlamaması gerektiğini" önerdi. Halihazırda ilacın daha düşük dozlarını alan hastalar da dahil olmak üzere yeni hastalar."

Etkileşimler

Simvastatinin greyfurt suyu ve kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılanlar da dahil olmak üzere diğer ilaçlarla önemli etkileşimleri vardır . Bu etkileşimler klinik olarak önemlidir, çünkü simvastatin serum düzeylerinin normalde önerilen maksimum dozla sağlanan seviyelerin üzerine çıkarılması, rabdomiyolizin nadiren ve potansiyel olarak ölümcül yan etkisi de dahil olmak üzere kas hasarı riskini artırır .

Çok miktarda greyfurt suyu tüketmek, simvastatin serum düzeylerini üç kata kadar artırarak yan etki riskini artırır. FDA, statin alan kişilerin günde bir litreden (946 ml) greyfurt suyu tüketmekten kaçınmasını önermektedir.

Simvastatin ayrıca, bazıları kardiyovasküler sorunları tedavi etmek için kullanılanlar da dahil olmak üzere diğer ilaçlarla etkileşime girer. Aynı zamanda antifungal ilaçlar olan flukonazol , itrakonazol veya posakonazol kullanan kişiler tarafından alınmamalıdır ; antibiyotikler eritromisin , klaritromisin veya telitromisin ; HIV proteaz inhibitörleri; antidepresan nefazodon ; kardiyovasküler ilaç gemfibrozil ; immünosupresan siklosporin veya endometriozis ilacı danazol . Azaltılmış maksimum simvastatin dozları, kardiyovasküler ilaçlar verapamil , diltiazem , amiodaron , amlodipin ve ranolazin dahil olmak üzere bazı diğer ilaçları alan hastalar için geçerlidir .

Farmakoloji

Tüm statinler, 3-hidroksi-3-metilglutaril (HMG) koenzim A redüktazını inhibe ederek etki eder. HMG-CoA redüktaz , hız sınırlayıcı enzim ait HMG-CoA redüktaz yolunun , metabolik yolu endojen üretiminden sorumlu kolesterol . Statinler, LDL- kolesterol konsantrasyonunu düşürmede diğer lipid düzenleyici ilaçlardan daha etkilidir, ancak trigliserit konsantrasyonunu düşürmede fibratlardan daha az etkilidirler . Bununla birlikte, statinler, başlangıçtaki kolesterol konsantrasyonundan bağımsız olarak kardiyovasküler hastalık olaylarını ve toplam mortaliteyi azaltır. Bu, statinlerin kolesterolü düşürmekten (pleiotropik etkiler olarak adlandırılır) başka bir şekilde çalıştığının önemli bir kanıtıdır.

İlaç, etkin olmayan formunda olan lakton olan hidrolize aktif madde üretilmesi için alımından sonra. Suda pratik olarak çözünmeyen ve kloroform , metanol ve etanolde serbestçe çözünen beyaz, higroskopik olmayan , kristal bir tozdur .

Simvastatin, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerini %50'ye kadar azaltabilen etkili bir serum lipid düşürücü ilaçtır . Simvastatinin lipid düşürücü transkripsiyon faktörü PPAR-alfa ile etkileşime girdiği ve bu etkileşimin ilacın nörotrofik etkisini kontrol edebileceği gösterilmiştir.

Tarih

Simvastatinin gelişimi, lovastatin ile yakından bağlantılıydı . Biyokimyacı Jesse Huff ve Merck'teki meslektaşları 1950'lerin başında kolesterol biyosentezini araştırmaya başladılar. 1956'da, mevalonik asit , Karl Folkers , Carl Hoffman ve Merck'teki diğerleri tarafından bir maya ekstraktından izole edilirken, Huff ve arkadaşları, mevalonik asidin kolesterol biyosentezinde bir ara madde olduğunu doğruladılar. 1959'da, HMG-CoA redüktaz enzimi (iç kolesterol üretiminin önemli bir katkısı), Max Planck Enstitüsü'ndeki araştırmacılar tarafından keşfedildi . Bu keşif, dünya çapındaki bilim adamlarını bu enzimin etkili bir inhibitörünü bulmaya teşvik etti.

1976 olarak, Akira Endo ilk inhibitörü, izole etmişti mevastatin gelen, mantar Penicillium citrinium çalışırken Daiichi Sankyo Japonya'daki. 1979'da Hoffman ve meslektaşları, Aspergillus terreus mantarının bir türünden lovastatini izole ettiler . Merck bilim adamları, lovastatini geliştirirken ve araştırırken, MK-733 olarak adlandırılan (daha sonra simvastatin olarak adlandırılacak) A. terreus'un bir fermantasyon ürününden daha güçlü bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü sentetik olarak türetmiştir .

1994 yılında, İskandinav Simvastatin Hayatta Kalma Çalışmasının (4S) sonuçlarının yayınlanması, statin tedavisi yoluyla LDL kolesterolün düşürülmesinin kardiyovasküler olayları ve genel mortaliteyi azalttığına dair ilk kesin kanıtı sağladı. Koroner kalp hastalığı 5.5 ila 8.0 mmol/L olan toplam 4.444 kişi simvastatin tedavisine veya plaseboya randomize edildi ve ortalama 5 yıl takip edildi. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, simvastatin ile tedavi edilenler genel mortalitede %30, koroner ölümde %42, majör koroner olaylarda %34 ve revaskülarizasyon prosedürlerinde %37 azalma yaşadı.

Toplum ve kültür

ekonomi

Simvastatin 1980'lerin sonlarında tanıtıldı ve 2006'dan beri birçok ülkede jenerik bir preparat olarak mevcuttur . Bu, çoğu statin ilacının fiyatının düşmesine ve koruyucu statin tedavisinin sağlık ekonomisinin yeniden değerlendirilmesine yol açmıştır.

ABD patent korumasını kaybetmeden önce, simvastatin, Merck & Co.'nun en çok satan ilacı ve dünyada en çok satan ikinci kolesterol düşürücü ilaçtı. 2005 yılında, Amerika Birleşik Devletleri'nde 3,1 milyar ABD Doları ve dünya çapında 4,4 milyar ABD Doları satış kaydetti .

Zocor'un orijinal patent bitiş tarihi 24 Aralık 2005'ti, ancak ABD Patent ve Ticari Marka Ofisi (USPTO) tarafından süresi 23 Haziran 2006'da sona erecek şekilde uzatıldı. çocuklar. Birleşik Krallık'ta, simvastatin için patentin süresi 2004 yılına kadar sona ermişti.

Birleşik Krallık'ta simvastatin, 2013 yılında 39,9 milyon ürünle toplumda en çok reçete edilen ilaç oldu. Bu , 2013 yılında Birleşik Krallık'ta en çok reçete edilen ikinci ve üçüncü ilaçlar olan aspirin için 30,9 milyon madde ve levotiroksin sodyum için 27,7 milyon madde ile karşılaştırılmaktadır.

Pazarlama

Simvastatin başlangıçta Merck & Co tarafından Zocor ticari adı altında pazarlandı, ancak patent süresinin dolmasını takiben çoğu ülkede jenerik olarak mevcuttur. Simvastatin ile ezetimibe kombinasyonu, Vytorin markası altında satılmaktadır ve Merck ve Schering-Plough tarafından ortaklaşa pazarlanmaktadır .

Marka isimleri Zocor, Zocor Kalp Pro tarafından pazarlanan dahil ilaç firması Merck & Co., Simlup, Simvotin, Simkart [Hindistan], Denan (Almanya), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (İtalya), Lipovas (Japonya), Lodales (Fransa ), Zocord (Avusturya ve İsveç), Zimstat, Simvahexal (Avustralya), Lipex (Avustralya ve Yeni Zelanda), Simvastatin-Teva, Simvacor, Simvaxon, Simovil (İsrail), Berlin Pharmaceutical Industry Co tarafından üretilen Bestatin markası altında Tayland'da mevcuttur Ltd. ve diğerleri.

Zocor'un ABD patentinin süresi 23 Haziran 2006'da sona erdi. Ranbaxy Laboratories (80 mg gücünde) ve Ivax Pharmaceuticals birimi aracılığıyla Teva Pharmaceutical Industries (tüm diğer güçlerde) FDA tarafından simvastatin'i jenerik olarak üretme ve satma onayı aldı. 180 günlük münhasırlık ile ilaç . Dr. Reddy's Laboratories ayrıca, simvastatin'i yetkili jenerik ilaç olarak satmak için Merck & Co.'dan bir lisansa sahiptir.

Languages

In other projects