Statin - Statin

Statin
İlaç sınıfı
Lovastatin
Aspergillus terreus'tan izole edilen bir bileşik olan Lovastatin , pazarlanan ilk statindi .
Sınıf tanımlayıcıları
Kullanmak Yüksek kolestorol
ATC kodu C10AA
biyolojik hedef HMG-CoA redüktaz
Klinik veriler
Drugs.com İlaç Sınıfları
Dış bağlantılar
D019161
Vikiveri'de

Statinler olarak da bilinen, bir HMG-CoA önleyicileri redüktaz , bir olan sınıf bir lipid düşürücü ilaçlar azaltmak hastalık riski yüksek olan kişilerde ve mortaliteyi kalp-damar hastalığı . Bunlar en yaygın kolesterol düşürücü ilaçlardır.

Kolesterolün düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) taşıyıcıları , lipid hipotezi tarafından açıklanan mekanizmalar yoluyla ateroskleroz ve koroner kalp hastalığının gelişiminde anahtar rol oynar . Statinler, LDL kolesterolü düşürmede etkilidir ve bu nedenle , yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan kişilerde birincil korunmada ve ayrıca kardiyovasküler hastalık geliştirenlerde ikincil korunmada yaygın olarak kullanılır .

Statinlerin yan etkileri arasında kas ağrısı , diyabetes mellitus riskinde artış ve karaciğer enzimlerinin anormal kan seviyeleri bulunur . Ek olarak, özellikle kas hasarı olmak üzere nadir fakat ciddi yan etkileri vardır. Bunlar inhibe enzim HMG-CoA redüktazı üretiminde önemli bir rol oynar kolesterol . Yüksek kolesterol seviyeleri kardiyovasküler hastalık ile ilişkilendirilmiştir.

Bazıları atorvastatin , fluvastatin , lovastatin , pitavastatin , pravastatin , rosuvastatin ve simvastatin dahil olmak üzere çeşitli statin türleri vardır . Bir statin ile ezetimib/simvastatin gibi başka bir ajanın kombinasyon preparatları da mevcuttur. Sınıf, listelenen ilaç simvastatin olmak üzere Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır . 2005 yılında, ABD'de satışların 18,7 milyar ABD doları olduğu tahmin ediliyordu . En çok satan statin, 2003 yılında tarihte en çok satan ilaç haline gelen Lipitor olarak da bilinen atorvastatindir . Üretici Pfizer , 2008'de 12,4 milyar ABD Doları satış bildirdi . Patent sürelerinin sona ermesi nedeniyle , 2016'da birkaç statin daha ucuz jenerik ilaçlar olarak piyasaya çıktı .

Tıbbi kullanımlar

Statinler genellikle, altta yatan risk faktörlerine ve kardiyovasküler hastalık geçmişine bağlı olarak değişen derecelerde etkiyle, kan kolesterol seviyelerini düşürmek ve ateroskleroz ile ilgili hastalık riskini azaltmak için kullanılır . Klinik uygulama kılavuzları genellikle insanlara kolesterol düşürücü bir diyet ve fiziksel egzersiz yoluyla yaşam tarzı değişikliği ile başlamalarını önerir . Bu tür yöntemlerle lipid düşürme hedeflerine ulaşamayanlar için statinler yardımcı olabilir. Tedavi yanıtında cinsiyete bağlı bazı farklılıklar tanımlanmış olmasına rağmen, ilaç cinsiyetten bağımsız olarak eşit derecede iyi çalışıyor gibi görünmektedir.

Altta yatan bir kardiyovasküler hastalık öyküsü varsa, statinin etkileri üzerinde önemli bir etkisi vardır. Bu, ilaç kullanımını geniş birincil ve ikincil korunma kategorilerine ayırmak için kullanılabilir .

Öncelikli korunma

Kardiyovasküler hastalıkların birincil önlenmesi için, Amerika Birleşik Devletleri Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF) 2016 kılavuzları, koroner kalp hastalığı için en az bir risk faktörüne sahip olanlar , 40 ila 75 yaşları arasında olanlar ve en az 10 2013 ACC/AHA Pooled Cohort algoritması tarafından hesaplandığı gibi, %10 yıllık kalp hastalığı riski. Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri arasında kandaki anormal lipid düzeyleri , diyabetes mellitus , yüksek tansiyon ve sigara vardı . Hesaplanmış 10 yıllık kardiyovasküler hastalık olay riski %7.5-10 veya daha fazla olan aynı erişkinlerde düşük ila orta doz statinlerin seçici kullanımını önerdiler. 70 yaşın üzerindeki kişilerde, statinler kardiyovasküler hastalık riskini azaltır, ancak yalnızca arterlerinde ağır kolesterol tıkanıklığı öyküsü olanlarda.

Çoğu kanıt, statinlerin, yüksek kolesterolü olan ancak kalp hastalığı öyküsü olmayan kişilerde kalp hastalığını önlemede de etkili olduğunu göstermektedir . Bir 2013 Cochrane incelemesi , herhangi bir zarar kanıtı olmaksızın ölüm riskinde ve diğer kötü sonuçlarda bir azalma buldu. 5 yıl boyunca tedavi edilen her 138 kişi için bir kişi daha az ölüyor; tedavi edilen her 49 kişiden biri daha az kalp hastalığı atağı geçiriyor. 2011 tarihli bir inceleme benzer sonuçlara ulaştı ve 2012 tarihli bir inceleme hem kadınlarda hem de erkeklerde faydalar buldu. Bir 2010 incelemesi, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan tedavinin, erkeklerde kardiyovasküler olayları azalttığı, ancak kadınlarda olmadığı ve her iki cinsiyette de mortalite yararı sağlamadığı sonucuna varmıştır. O yıl yayınlanan ve biri yalnızca kadınlardan elde edilen verileri kullanan diğer iki meta-analiz, birincil korunmada hiçbir mortalite yararı bulamadı.

Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü Ulusal (GÜZEL)% 10'dan fazladır kardiyovasküler hastalık geliştirme tahminen 10 yıl riski olan yetişkinler için statin tedavisi önermektedir. Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Amerikan Kalp Derneği kılavuzları , LDL kolesterolü ≥ 190 mg/dL olan yetişkinlerde veya 40-75 yaşları arasında LDL-C 70-190 mg/dl olan diyabetlilerde kardiyovasküler hastalığın birincil önlenmesi için statin tedavisini önermektedir. ; veya 10 yıllık kalp krizi veya felç geliştirme riski %7,5 veya daha fazla olanlarda. Bu ikinci grupta, statin ataması otomatik değildi, ancak yalnızca diğer risk faktörlerinin ve yaşam tarzının ele alındığı ortak karar verme ile klinisyen-hasta risk tartışmasından sonra yapılması önerildi, bir statinden yararlanma potansiyeli, statin potansiyeline karşı tartıldı. yan etkiler veya ilaç etkileşimleri ve bilinçli hasta tercihi ortaya çıkar. Ayrıca, bir risk kararı belirsizse, aile öyküsü, koroner kalsiyum skoru, ayak bileği-kol indeksi ve inflamasyon testi ( hs-CRP ≥ 2.0 mg/L) gibi faktörlerin risk kararını bilgilendirmesi önerildi. Kullanılabilecek ek faktörler, LDL-C ≥ 160 veya çok yüksek yaşam boyu riskti. Bununla birlikte, Steven E. Nissen gibi eleştirmenler, AHA/ACC kılavuzlarının gerektiği gibi doğrulanmadığını, riski en az %50 fazla tahmin ettiğini ve gözlemlenen riski tahmin edilenden daha düşük olan popülasyonlara dayanarak fayda görmeyecek hastalar için statinler önerdiğini söylüyor. yönergeler tarafından. Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Avrupa Ateroskleroz Derneği bazal tahmini kardiyovasküler skor ve LDL eşik değerlerine bağlı olarak birincil önlenmesi için statin kullanımını tavsiye ediyoruz.

İkincil önleme

Statinler, önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde mortaliteyi azaltmada etkilidir . Önceden var olan hastalığın birçok belirtisi olabilir. Tanımlayıcı hastalıklar , ateroskleroz varlığında önceki bir kalp krizi, felç, stabil veya stabil olmayan anjina , aort anevrizması veya diğer arteriyel iskemik hastalıkları içerir. Ayrıca koroner kalp hastalığı geliştirme riski yüksek olan kişilerde kullanılması savunulmaktadır. Ortalama olarak, statinler LDL kolesterolü 1.8 mmol/L (70 mg/dL) düşürebilir, bu da kardiyak olayların (kalp krizi, ani kardiyak ölüm ) sayısında tahmini %60'lık bir düşüşe ve inme riskinde %17'lik bir azalmaya karşılık gelir. uzun süreli tedaviden sonra. Yüksek yoğunluklu statin tedavisi ile daha büyük bir fayda gözlenir. Trigliseritleri azaltmada ve HDL-kolesterolü ("iyi kolesterol") yükseltmede fibratlardan veya niasinden daha az etkiye sahiptirler .

Daha önce inme geçirmiş hastalarda statinlerin biliş üzerindeki etkisini inceleyen hiçbir çalışma yoktur. Bununla birlikte, vasküler hastalıkları olan hastaları içeren iki büyük çalışma (HPS ve PROSPER), simvastatin ve pravastatinin bilişi etkilemediğini bildirdi.

Statinler, kalp ve damar cerrahisinde ameliyat sonuçlarını iyileştirmek için çalışılmıştır. Statin gruplarında mortalite ve advers kardiyovasküler olaylar azaldı.

Yatarak tedavi gördükten sonra hastaneden taburcu olurken statin tedavisi alan yaşlı yetişkinler incelenmiştir. Kabul sırasında daha önce statin kullanmamış kardiyak iskemisi olan kişilerde, majör kardiyak advers olaylar ve hastaneye yatıştan iki yıl sonra hastaneye yeniden yatış riski daha düşüktür.

karşılaştırmalı etkinlik

Doğrudan bir karşılaştırma olmamasına rağmen, tüm statinler, potens veya kolesterol düşürme derecesinden bağımsız olarak etkili görünmektedir. Simvastatin ve pravastatinin yan etki insidansında azalma olduğu görülmektedir.

Plasebolara karşı etkinliklerine dayalı olarak simvastatin, pravastatin ve atorvastatinin karşılaştırılması, kardiyovasküler hastalık veya kandaki lipid düzeylerinin azalmasında hiçbir fark bulmadı . 2015 Cochrane sistematik inceleme güncellemesi, rosuvastatinin atorvastatinden üç kat daha güçlü olduğunu bildirdi.

dişiler

2015 Cochrane sistematik incelemesine göre, atorvastatin, rosuvastatine kıyasla kadınlarda erkeklerden daha fazla kolesterol düşürücü etki göstermiştir.

Çocuklar

Çocuklarda statinler, ailesel hiperkolesterolemisi olanlarda kolesterol düzeylerini düşürmede etkilidir . Bununla birlikte, uzun vadeli güvenlikleri belirsizdir. Bazıları, yaşam tarzı değişiklikleri yeterli değilse, 8 yaşında statinlerin başlatılmasını önermektedir.

ailesel hiperkolesterolemi

Statinler, ailesel hiperkolesterolemili kişilerde, özellikle homozigot eksiklikleri olan kişilerde LDL kolesterolü düşürmede daha az etkili olabilir . Bu kişilerde genellikle , her ikisi de kandan LDL klirensinden sorumlu olan LDL reseptörü veya apolipoprotein B genlerinde kusurlar bulunur . Statinler, ailesel hiperkolesterolemide birinci basamak tedavi olmaya devam etse de, diğer kolesterol düşürücü önlemler gerekli olabilir. Homozigot eksiklikleri olan kişilerde, statinler, yüksek dozlarda ve diğer kolesterol düşürücü ilaçlarla kombinasyon halinde de olsa yine de yardımcı olabilir.

Kontrast kaynaklı nefropati

2014 yılında yapılan bir meta-analiz , statinlerin koroner anjiyografi /perkütan müdahaleler uygulanan kişilerde kontrast kaynaklı nefropati riskini %53 oranında azaltabileceğini buldu . Etki, önceden böbrek fonksiyon bozukluğu veya diyabetes mellitusu olanlar arasında daha güçlü bulundu.

Yan etkiler

Özel kaygıları olan kişiler için statin seçimi
Şart Yaygın olarak önerilen statinler Açıklama
Böbrek nakli alarak alıcılar siklosporin Pravastatin veya fluvastatin İlaç etkileşimleri mümkündür, ancak çalışmalar bu statinlerin siklosporin maruziyetini artırdığını göstermemiştir.
Proteaz inhibitörleri alan HIV pozitif insanlar Atorvastatin , pravastatin veya fluvastatin Olumsuz etkileşimler diğer seçeneklerle daha olasıdır
Statin olmayan lipid düşürücü bir ilaç olan gemfibrozil alan kişiler atorvastatin Gemfibrozil ve bir statin kombinasyonu, rabdomiyoliz ve ardından böbrek yetmezliği riskini artırır
Antikoagülan varfarin alan kişiler herhangi bir statin Bazı statinler varfarinin etkisini artırdığından, statin kullanımı varfarin dozunun değiştirilmesini gerektirebilir.

En önemli yan etkileri kas problemleri, riski vardır diabetes mellitus ve kanda artan karaciğer enzimleri nedeniyle karaciğer hasarı . 5 yıldan fazla tedavi statinleri, tedavi edilen 10.000 kişi başına 75 diyabet vakası, 7.5 kanama inme vakası ve 5 vaka kas hasarı ile sonuçlanır. Bunun nedeni, kolesterol yapmak için gerekli olan enzimi (HMG-CoA redüktaz) inhibe eden statinler olabilir, ayrıca kas fonksiyonu ve şeker regülasyonu için önemli olan CoQ 10 üretimi gibi diğer süreçler için de olabilir .

Diğer olası yan etkiler arasında nöropati , pankreas ve karaciğer fonksiyon bozukluğu ve cinsel fonksiyon bozukluğu yer alır . Bu tür olayların meydana gelme hızı, kısmen, düşük riskli popülasyonlarda statinlerin risk/yarar oranı, olumsuz olayların oranına büyük ölçüde bağlı olduğu için geniş çapta tartışılmıştır. Birincil önlemede statin klinik denemelerinin bir Cochrane meta-analizi, statinlerle tedavi edilenler arasında plaseboya kıyasla aşırı advers olay kanıtı bulamadı. Başka bir meta-analiz, statinle tedavi edilen kişilerde, plasebo alanlara göre advers olaylarda %39'luk bir artış buldu, ancak ciddi advers olaylarda artış olmadı. Bir çalışmanın yazarı, klinik uygulamada advers olayların randomize klinik çalışmalardan daha yaygın olduğunu savundu . Sistematik bir gözden geçirme, klinik deney meta-analizlerinin statin kullanımıyla ilişkili kas ağrısı oranını hafife almasına rağmen , rabdomiyoliz oranlarının hala "güven verici derecede düşük" ve klinik deneylerde görülenlere benzer olduğu sonucuna varmıştır (yaklaşık 10.000 kişi yılı başına 1-2) . Ben Goldacre tarafından ortaklaşa yazılan sistematik bir derleme , insanlar tarafından statinler üzerinde bildirilen yan etkilerin yalnızca küçük bir bölümünün aslında statine atfedilebilir olduğu sonucuna varmıştır.

bilişsel etkiler

Çoklu sistematik incelemeler ve meta-analizler, mevcut kanıtların statin kullanımı ile bilişsel gerileme arasındaki ilişkiyi desteklemediği sonucuna varmıştır. Statinlerin bunama, Alzheimer hastalığı riskini azalttığı ve bazı durumlarda bilişsel bozukluğu iyileştirdiği gösterilmiştir. Ek olarak, hem İnme Hastalarının Tercih Ettiği ve Etkililik Araştırması (PROSPER) çalışmasına ilişkin Hasta Merkezli Araştırma hem de Sağlık Koruma Çalışması (HPS), simvastatin ve pravastatinin, vasküler hastalık öyküsü veya risk faktörleri olan hastalarda bilişi etkilemediğini göstermiştir. hastalıklar.

Statinler ile geri dönüşümlü bilişsel bozulma raporları vardır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) statinlerle ilgili prospektüsü, ilacın ciddi olmayan ve geri döndürülebilir bilişsel yan etkileri (hafıza kaybı, kafa karışıklığı) potansiyeli hakkında bir uyarı içerir.

Kaslar

Gözlemsel çalışmalarda, statin alan kişilerin %10-15'i kas problemleri yaşar ; çoğu durumda bunlar kas ağrısından oluşur . Randomize klinik çalışmalarda görülenlerden çok daha yüksek olan bu oranlar, yoğun tartışma ve tartışma konusu olmuştur.

Rabdomiyoliz (kas hücrelerinin yok edilmesi) ve statinle ilişkili otoimmün miyopati gibi ciddi kas sorunları , tedavi edilen kişilerin %0,1'inden daha azında görülür. Rabdomiyoliz, yaşamı tehdit eden böbrek hasarına neden olabilir . Statin kaynaklı rabdomiyoliz riski, ileri yaş, fibratlar gibi etkileşimli ilaçların kullanımı ve hipotiroidizm ile artar . Statin kullanımında koenzim Q10 (ubikinon) seviyeleri azalır; CoQ10 takviyeleri bazen statin ile ilişkili miyopatiyi tedavi etmek için kullanılır, ancak 2017 itibariyle etkinliklerinin kanıtı eksiktir. SLCO1B1 ( Çözünür taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 1B1 ) geni , düzenlemede yer alan organik bir anyon taşıyan polipeptidi kodlar. statinlerin emiliminin Bu gende yaygın bir varyasyonun 2008 yılında miyopati riskini önemli ölçüde artırdığı bulundu.

1998'den 2001'e kadar statin ilaçları atorvastatin, serivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatin ile tedavi edilen 250.000'den fazla kişinin kayıtları mevcuttur. Rabdomiyoliz insidansı, serivastatin dışındaki statinlerle tedavi edilen her 10.000 hastada 0.44'tür. Bununla birlikte, serivastatin kullanıldığında veya standart statinler (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin veya simvastatin) bir fibrat ( fenofibrat veya gemfibrozil ) tedavisi ile kombine edildiğinde risk 10 kattan fazlaydı . Cerivastatin, 2001 yılında üreticisi tarafından geri çekildi.

Bazı araştırmacılar fluvastatin, rosuvastatin ve pravastatin gibi hidrofilik statinlerin atorvastatin, lovastatin ve simvastatin gibi lipofilik statinlerden daha az toksik olduğunu öne sürmüşlerdir, ancak diğer çalışmalar bir bağlantı bulamamıştır. Lovastatin , kas lifi hasarını teşvik etmekten sorumlu olduğuna inanılan gen atrogin-1'in ekspresyonunu indükler . Tendon yırtılması görünmüyor.

Şeker hastalığı

Statin kullanımı ile diyabet geliştirme riski arasındaki ilişki belirsizliğini koruyor ve incelemelerin sonuçları karışık. Daha yüksek dozlar daha büyük bir etkiye sahiptir, ancak kardiyovasküler hastalıktaki azalma diyabet geliştirme riskinden daha ağır basar. Menopoz sonrası kadınlarda kullanım, diyabet riskinin artmasıyla ilişkilidir. Statin kullanımıyla ilişkili olası artmış diabetes mellitus riskinden sorumlu olan kesin mekanizma belirsizdir. Bununla birlikte, son bulgular HMGCoAR'ın inhibisyonunun kilit bir mekanizma olduğunu göstermiştir. Statinlerin, insülin hormonuna yanıt olarak hücrelerin kan dolaşımından glikoz alımını azalttığı düşünülmektedir . Bunun meydana geldiği düşünülen bir yol, GLUT1 gibi hücrelere glikoz alımından sorumlu belirli proteinlerin üretimi için gerekli olan kolesterol sentezine müdahale etmektir .

Yengeç Burcu

Birkaç meta-analizde kanser riskinde artış bulunmadı ve bazı meta-analizler daha düşük bir risk buldu. Spesifik olarak, statinler yemek borusu kanseri , kolorektal kanser , mide kanseri , hepatoselüler karsinom ve muhtemelen prostat kanseri riskini azaltabilir . Akciğer kanseri , böbrek kanseri , meme kanseri , pankreas kanseri veya mesane kanseri riski üzerinde hiçbir etkileri yok gibi görünüyor .

İlaç etkileşimleri

Herhangi bir statini bir fibrat veya niasin (lipid düşürücü ilaçların diğer kategorileri) ile birleştirmek , rabdomiyoliz riskini 10.000 kişi-yılında neredeyse 6.0'a yükseltir . Karaciğer enzimlerinin ve kreatin kinazın izlenmesi, özellikle yüksek doz statin kullananlarda veya statin/fibrat kombinasyonlarında olanlarda ihtiyatlıdır ve kas krampları veya böbrek fonksiyonunda bozulma olması durumunda zorunludur .

Greyfurt veya greyfurt suyu tüketimi, bazı statinlerin metabolizmasını engeller . Acı portakallar da benzer bir etkiye sahip olabilir. Greyfurt suyundaki furanokumarinler (yani bergamottin ve dihidroksibergamottin ) , çoğu statinin metabolizmasında yer alan sitokrom P450 enzimi CYP3A4'ü inhibe eder (ancak, sadece lovastatin, simvastatin ve daha az derecede atorvastatinin ana inhibitörüdür) ve bazı diğer ilaçlar (flavonoidler (yani naringin ) sorumlu olduğu düşünülüyordu). Bu, statin düzeylerini yükselterek doza bağlı yan etki riskini artırır ( miyopati / rabdomiyoliz dahil ). Bazı statinlerin kullanıcıları için greyfurt suyu tüketiminin mutlak olarak yasaklanması tartışmalıdır.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), sağlık uzmanlarına proteaz inhibitörleri ve belirli statin ilaçları arasındaki etkileşimlerle ilgili reçeteleme bilgilerindeki güncellemeleri bildirdi. Birlikte alınan proteaz inhibitörleri ve statinler, statinlerin kan seviyelerini artırabilir ve kas hasarı (miyopati) riskini artırabilir. Miyopatinin en ciddi şekli olan rabdomiyoliz böbreklere zarar verebilir ve ölümcül olabilen böbrek yetmezliğine yol açabilir.

Osteoporoz ve kırıklar

Çalışmalar, statin kullanımının osteoporoz ve kırıklara karşı koruma sağlayabileceğini veya osteoporoz ve kırıklara yol açabileceğini bulmuştur. Avusturya nüfusunun tamamının kesitsel bir retrospektif analizi, osteoporoza yakalanma riskinin kullanılan doza bağlı olduğunu bulmuştur.

Hareket mekanizması

HMG-CoA redüktazına bağlı atorvastatin: PDB girişi 1hwk
Hız sınırlayıcı enzim HMG-CoA redüktazını inhibe ederek statinler tarafından bloke edilen HMG-CoA redüktaz yolu .

Statinler , mevalonat yolunun hız sınırlayıcı enzimi olan HMG-CoA redüktazı yarışmalı olarak inhibe ederek etki eder . Statinler moleküler düzeyde yapı olarak HMG-CoA'ya benzer olduklarından, enzimin aktif bölgesine yerleşecek ve doğal substrat (HMG-CoA) ile rekabet edeceklerdir. Bu rekabet, HMG-CoA redüktazın , sonuçta kolesterol üreten kaskaddaki bir sonraki molekül olan mevalonat üretebilme hızını azaltır . Penicillium ve Aspergillus mantarları tarafından ikincil metabolitler olarak çeşitli doğal statinler üretilir . Bu doğal statinler muhtemelen üretici ile rekabet eden bakteri ve mantarlardaki HMG-CoA redüktaz enzimlerini inhibe etme işlevi görür.

Kolesterol sentezini inhibe etmek

Statinler, HMG-CoA redüktazı inhibe ederek karaciğerde kolesterol sentezleme yolunu bloke eder. Bu önemlidir çünkü dolaşımdaki kolesterolün çoğu diyetten ziyade dahili üretimden gelir. Karaciğer artık kolesterol üretemediğinde, kandaki kolesterol seviyeleri düşecektir. Kolesterol sentezinin çoğunlukla geceleri meydana geldiği görülmektedir, bu nedenle kısa yarı ömürlü statinler , etkilerini en üst düzeye çıkarmak için genellikle geceleri alınır. Çalışmalar , sabah yerine gece alınan kısa etkili simvastatinde daha fazla LDL ve toplam kolesterol düşüşü gösterdi , ancak uzun etkili atorvastatinde hiçbir fark göstermedi .

Artan LDL alımı

Tavşanlarda, karaciğer hücreleri , karaciğer kolesterolünün düşük seviyelerini algılar ve kolesterolü dolaşımdan çekmek için LDL reseptörlerini sentezleyerek telafi etmeye çalışır . Bu , daha sonra çekirdeğe göç eden ve sterol yanıt elemanlarına bağlanan zara bağlı sterol düzenleyici eleman bağlayıcı proteinleri parçalayan proteazlar aracılığıyla gerçekleştirilir . Sterol yanıt elemanları daha sonra çeşitli diğer proteinlerin, özellikle de LDL reseptörünün artan transkripsiyonunu kolaylaştırır . LDL reseptörü karaciğer hücre zarına taşınır ve geçen LDL ve VLDL parçacıklarına bağlanır ve bunların karaciğere alınmasına aracılık eder, burada kolesterol safra tuzlarına ve diğer yan ürünlere yeniden işlenir. Bu, kanda dolaşan daha az LDL'nin net etkisi ile sonuçlanır.

Spesifik protein prenilasyonunun azaltılması

Statinler, HMG CoA redüktaz yolunu inhibe ederek, farnesil pirofosfat ve geranilgeranil pirofosfat gibi izoprenoidlerin aşağı akış sentezini inhibe eder . RhoA gibi proteinler için protein prenilasyonunun inhibisyonu (ve ardından Rho ile ilişkili protein kinazın inhibisyonu ), en azından kısmen endotel fonksiyonunun, bağışıklık fonksiyonunun modülasyonunun ve statinlerin diğer pleiotropik kardiyovasküler faydalarının iyileştirilmesinde rol oynayabilir. LDL'yi düşüren bir dizi başka ilacın, çalışmalarda statinlerle aynı kardiyovasküler risk yararlarını göstermediği ve ayrıca statinlerle kanserin azaltılmasında görülen bazı yararlardan sorumlu olabileceği gerçeğinde olduğu gibi. Ek olarak, protein prenilasyonu üzerindeki inhibitör etki, kas ağrısı (miyopati) ve yüksek kan şekeri (diyabet) dahil olmak üzere statinlerle ilişkili bir dizi istenmeyen yan etkide rol oynayabilir.

Diğer efektler

Yukarıda belirtildiği gibi, statinler, "statinlerin pleiotropik etkileri" olarak adlandırılan yollarla aterosklerozun önlenmesinde lipid düşürücü aktivitenin ötesinde bir etki sergiler . Statinlerin pleiotropik etkileri tartışmalıdır. ASTEROID deneme direkt gösterdi ultrason kanıtlarını aterom statin tedavisi sırasında regresyon. Araştırmacılar, statinlerin önerilen dört mekanizma (bütün biyomedikal araştırmaların tüm denekleri) yoluyla kardiyovasküler hastalıkları önlediğini varsayıyorlar :

  1. Endotel fonksiyonunu iyileştirin
  2. İnflamatuar yanıtları modüle edin
  3. Plak stabilitesini koruyun
  4. Kan pıhtısı oluşumunu önlemek

2008'de, JUPITER denemesi , yüksek kolesterol veya kalp hastalığı öyküsü olmayanlarda statinlerin fayda sağladığını gösterdi , ancak yalnızca yüksek hassasiyetli C-reaktif protein (hsCRP) seviyeleri yüksek olanlarda , iltihaplanma için bir gösterge. JUPITER davasının baş araştırmacısı Paul M. Ridker bu eleştirilere uzun uzadıya yanıt vermiş olsa da, çalışma, çalışma tasarımındaki algılanan kusurlar nedeniyle eleştirildi.

İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.

[[Dosya:
Statin_Pathway_WP430go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
Statin_Pathway_WP430go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article
|alt=Statin Yolu düzenle ]]
Statin Yolu düzenleme

Statinlerin hedefi olan HMG-CoA redüktaz, ökaryot ve arke arasında oldukça benzer olduğundan , statinler ayrıca arkeal mevalonat biyosentezini inhibe ederek arkelere karşı antibiyotik görevi görür. Bu, in vivo ve in vitro olarak gösterilmiştir. Kabızlık fenotipi olan hastalar bağırsakta daha yüksek metanojenik arke bolluğu ile mevcut olduğundan, irritabl bağırsak sendromunun tedavisi için statinlerin kullanımı önerilmiştir ve aslında statin kullanımının gizli faydalarından biri olabilir.

Mevcut formlar

Statinler iki gruba ayrılır: fermentasyon kaynaklı ve sentetik . Bazı özel türler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. İlişkili marka adlarının ülkeler arasında değişebileceğini unutmayın.

Statin resim Marka adı türetme Metabolizma Yarım hayat
atorvastatin
Atorvastatin.svg
Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip Sentetik CYP3A4 14-19 saat.
serivastatin
Cerivastatin.svg
Baycol, Lipobay (Ağustos 2001'de ciddi rabdomiyoliz riski nedeniyle piyasadan çekilmiştir ) Sentetik çeşitli CYP3A izoformları
fluvastatin
Fluvastatin.svg
Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin Sentetik CYP2C9 1-3 saat.
Lovastatin
Lovastatin.svg
Altocor, Altoprev, Mevacor Doğal olarak oluşan, fermentasyondan türetilen bileşik. Bu bulunursa istiridye mantar ve kırmızı maya pirinç CYP3A4 1-3 saat.
mevastatin
Mevastatin.svg
kompaktin Kırmızı maya pirincinde bulunan doğal olarak oluşan bileşik CYP3A4
pitavastatin
Pitavastatin.svg
Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag Sentetik CYP2C9 ve CYP2C8 (minimal olarak)
pravastatin
pravastatin.svg
Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektine, Vasticor Fermantasyondan türetilen (bakteri Nocardia autotrophica'nın fermantasyon ürünü ) CYP dışı 1-3 saat.
rosuvastatin
Rosuvastatin yapısı.svg
Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros Sentetik CYP2C9 ve CYP2C19 14-19 saat.
Simvastatin
Simvastatin.svg
Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor Fermentasyon kaynaklı (simvastatin, Aspergillus terreus'un bir fermantasyon ürününün sentetik bir türevidir ) CYP3A4 1-3 saat.
Atorvastatin + amlodipin Kadet, Envacar Kombinasyon tedavisi: statin + kalsiyum antagonisti
Atorvastatin + perindopril + amlodipin Lipertans, Triveram Kombinasyon tedavisi: statin + ACE inhibitörü + kalsiyum antagonisti
Lovastatin + niasin uzatılmış salımlı Danışman, Mevacor Birden fazla tedavinin bir arada uygulanması
Rosuvastatin + ezetimib Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet Kombinasyon tedavisi: statin + kolesterol absorpsiyon inhibitörü
Simvastatin + ezetimib Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat Kombinasyon tedavisi: statin + kolesterol absorpsiyon inhibitörü
Simvastatin + niasin uzatılmış salımı Simkor, Simkora Birden fazla tedavinin bir arada uygulanması

LDL düşürücü etki ajanlar arasında farklılık gösterir. Serivastatin en güçlü olanıdır (ciddi rabdomiyoliz riski nedeniyle Ağustos 2001'de piyasadan çekilmiştir), ardından (azalan güç sırasına göre), rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin ve fluvastatin gelmektedir. Pitavastatinin bağıl gücü henüz tam olarak belirlenmemiştir, ancak ön çalışmalar rosuvastatine benzer bir etki göstermektedir.

Bir mutfak mantarı olan istiridye mantarı doğal olarak lovastatin içerir.

Bazı statin türleri doğal olarak oluşur ve istiridye mantarı ve kırmızı mayalı pirinç gibi gıdalarda bulunabilir . Randomize kontrollü araştırmalar, bu gıda maddelerinin dolaşımdaki kolesterolü azalttığını buldu, ancak denemelerin kalitesinin düşük olduğuna karar verildi. Patent süresinin dolması nedeniyle, en çok satan markalı ilaç olan atorvastatin de dahil olmak üzere, rekor kıran markalı statinlerin çoğu 2012'den beri jenerik olmuştur.

Statin eşdeğer dozajları
% LDL azaltma (yaklaşık) atorvastatin fluvastatin Lovastatin pravastatin rosuvastatin Simvastatin
%10-20 - 20 mg 10 mg 10 mg - 5 mg
%20-30 - 40 mg 20 mg 20 mg - 10 mg
%30-40 10 mg 80 mg 40 mg 40 mg 5 mg 20 mg
%40–45 20 mg - 80 mg 80 mg 5-10 mg 40 mg
%46-50 40 mg - - - 10-20 mg 80 mg*
%50-55 80 mg - - - 20 mg -
%56-60 - - - - 40 mg -
* 80 mg doz, artan rabdomiyoliz riski nedeniyle artık önerilmemektedir.
Başlangıç ​​dozu
Başlangıç ​​dozu 10-20 mg 20 mg 10-20 mg 40 mg 10 mg; 5 mg hipotiroid ise, >65 yaşında, Asyalı 20 mg
Daha yüksek LDL azaltma hedefi varsa 40 mg >%45 ise 40 mg >%25 ise >%20 ise 20 mg - LDL >190 mg/dL (4.87 mmol/L) ise 20 mg 40 mg >%45 ise
Optimum zamanlama İstediğin zaman Akşam Akşam yemekleri ile İstediğin zaman İstediğin zaman Akşam

Tarih

Kolesterolün kardiyovasküler hastalıkların gelişimindeki rolü 20. yüzyılın ikinci yarısında aydınlatıldı. Bu lipid hipotezi , kolesterolü düşürerek kardiyovasküler hastalık yükünü azaltma girişimlerini harekete geçirdi. Tedavi esas olarak düşük yağlı diyet gibi diyet önlemlerinden ve klofibrat , kolestiramin ve nikotinik asit gibi zayıf tolere edilen ilaçlardan oluşuyordu . Kolesterol araştırmacısı Daniel Steinberg, 1984 tarihli Koroner Birincil Önleme Denemesi'nin kolesterol düşürmenin kalp krizi ve anjina riskini önemli ölçüde azaltabileceğini göstermesine rağmen, kardiyologlar da dahil olmak üzere doktorların büyük ölçüde ikna olmadıklarını yazıyor. Akademik ortamlardaki ve ilaç endüstrisindeki bilim adamları, kolesterolü daha etkili bir şekilde azaltmak için bir ilaç geliştirmeye başladı. Asetil-koenzim A'dan kolesterol sentezinde 30 adımlı birkaç potansiyel hedef vardı.

1971 yılında , ilaç şirketi Sankyo için çalışan bir Japon biyokimyacı olan Akira Endo , bu sorunu araştırmaya başladı. Araştırmalar, kolesterolün çoğunlukla vücut tarafından karaciğerde HMG-CoA redüktaz enzimi ile üretildiğini göstermişti. Endo ve ekibi, mevalonat , organizmaların hücre duvarlarını veya hücre iskeletini ( izoprenoitler ) korumak için ihtiyaç duyduğu birçok maddenin öncüsü olduğundan , bazı mikroorganizmaların kendilerini diğer organizmalara karşı savunmak için enzim inhibitörleri üretebileceğini düşündüler . Tanımladıkları ilk ajan , Penicillium citrinum mantarı tarafından üretilen bir molekül olan mevastatindi (ML-236B) .

Bir İngiliz grubu, aynı bileşiği Penicillium brevicompactum'dan izole etti , buna compactin adını verdi ve 1976'da raporlarını yayınladı. İngiliz grubu, HMG-CoA redüktaz inhibisyonundan bahsetmeden antifungal özelliklerden bahseder. Mevastatin, tümörlerin olumsuz etkileri, kas bozulması ve bazen laboratuvar köpeklerinde ölüm nedeniyle asla pazarlanmadı. Baş bilim adamı ve daha sonra Merck & Co'nun CEO'su olan P. Roy Vagelos , ilgilendi ve 1975'ten başlayarak Japonya'ya birkaç gezi yaptı. 1978'de Merck, lovastatini (mevinolin, MK803) , ilk olarak 1987'de pazarlanan Aspergillus terreus mantarından izole etmişti. Mevacor olarak.

1990'larda, kamu kampanyalarının bir sonucu olarak, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki insanlar kolesterol sayılarına ve HDL ile LDL kolesterol arasındaki farka aşina oldular ve çeşitli ilaç şirketleri tarafından üretilen pravastatin (Pravachol) gibi kendi statinlerini üretmeye başladı. Sankyo ve Bristol-Myers Squibb . Nisan 1994'te, Merck sponsorluğundaki bir çalışmanın, İskandinav Simvastatin Hayatta Kalma Çalışmasının sonuçları açıklandı. Araştırmacılar , daha sonra Merck tarafından Zocor olarak satılan simvastatini yüksek kolesterol ve kalp hastalığı olan 4.444 hasta üzerinde test etti . Beş yıl sonra, çalışma, hastaların kolesterollerinde %35'lik bir azalma gördüğü ve kalp krizinden ölme şanslarının %42 oranında azaldığı sonucuna vardı. 1995'te Zocor ve Mevacor, Merck'e 1 milyar ABD dolarının üzerinde para kazandırdı .

Endo, orijinal keşfinden kâr etmese de, öncü araştırması için 2006 Japonya Ödülü ve 2008'de Lasker-DeBakey Klinik Tıbbi Araştırma Ödülü'ne layık görüldü . Endo ayrıca 2012'de Virginia, İskenderiye'deki Ulusal Mucitler Onur Listesi'ne girdi . Kolesterol ile ilgili çalışmaları nedeniyle Nobel Ödülü'nü kazanan Michael C. Brown ve Joseph Goldstein, Endo için şunları söyledi: statin tedavisi ile uzatılan her şeyi Akira Endo'ya borçluyuz."

2016 itibariyle, statinlerin olumsuz etkilerini abartan yanıltıcı iddialar medyada geniş yer buldu ve bunun sonucunda halk sağlığı üzerinde olumsuz bir etkisi oldu. Finanse edilen bir çalışmanın yazarlarına göre, tıp literatüründe statinlerin etkinliği konusundaki tartışmalar 2010'ların başında popüler medyada güçlendi ve Birleşik Krallık'ta tahmini 200.000 kişinin 2016 ortasına kadar altı aylık bir süre içinde statin kullanmayı bırakmasına yol açtı. İngiliz Kalp Vakfı tarafından. Sonuç olarak, önümüzdeki 10 yıl içinde 2.000'e kadar ekstra kalp krizi veya felç olabileceğini tahmin ettiler. Akademik statin tartışmasının istenmeyen bir etkisi, bilimsel olarak sorgulanabilir alternatif tedavilerin yayılması olmuştur . Cleveland Clinic'ten kardiyolog Steven Nissen , kanıtlanmamış tıbbi tedavileri teşvik eden "Hastalarımızın kalpleri ve zihinleri için verdiği savaşı Web sitelerine kaybediyoruz..." yorumunu yaptı. Harriet Hall , sözde-bilimsel iddialardan, faydaların olduğundan az gösterilmesine ve yan etkilerin abartılmasına kadar uzanan ve tümü bilimsel kanıtlara aykırı olan bir "statin inkarcılığı" yelpazesi görmektedir .

Lovastatin (Mevacor), Aralık 2001'de ABD'de jenerik bir ilaç olarak onaylandı.

Pravastatin (Pravachol), Nisan 2006'da ABD'de jenerik bir ilaç olarak onaylandı.

Simvastatin (Zocor), Haziran 2006'da ABD'de jenerik bir ilaç olarak onaylandı.

Atorvastatin (Lipitor), Kasım 2011'de ABD'de jenerik bir ilaç olarak onaylandı.

Fluvastatin (Lescol), Nisan 2012'de ABD'de jenerik bir ilaç olarak onaylandı.

Pitavastatin (Livalo) ve rosuvastatin (Crestor), 2016 yılında ABD'de jenerik ilaçlar olarak onaylandı.

Ezetimibe/simvastatin (Vytorin) ve ezetimibe/atorvastatin (Liptruzet), 2017 yılında ABD'de jenerik ilaç olarak onaylanmıştır.

Araştırma

Statinlerin demans , akciğer kanseri , nükleer katarakt , hipertansiyon ve prostat kanseri ve meme kanserinde kullanımına ilişkin klinik çalışmalar yapılmıştır . Statinlerin pnömoni için yararlı olduğuna dair yüksek kalitede kanıt yoktur . Mevcut çalışmaların az sayıda olması, multipl sklerozda statinlerin yardımcı tedavi veya monoterapi olarak kullanımını desteklememektedir .

Referanslar

Dış bağlantılar