Ro15-4513 - Ro15-4513
 | |
 | |
| tanımlayıcılar | |
|---|---|
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| CHEMBL | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 15 H 14 N 6 O 3 |
| Molar kütle | 326,316 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın)
| |
Ro15-4513 ( IUPAC : Etil-8-azido-5,6-dihidro-5-metil-6-okso-4H-imidazo-1,4-benzodiazepin-3-karboksilat) , benzodiazepin sınıfının zayıf bir kısmi ters agonistidir . 1980'lerde Hoffmann-La Roche tarafından geliştirilen ilaçların Ters bir agonist gibi davranır ( rekabetçi bir antagonist olarak benzer şekilde hareket eder ) ve bu nedenle etanol , izopropanol , tert-bütil alkol , tert-amil alkol , 3- dahil olmak üzere alkollerin neden olduğu akut bozulmaya karşı bir panzehir olabilir. metil-3-pentanol , metilpentinol ve etklorvinol .
Ro15-4513, yapısal olarak benzodiazepin panzehiri flumazenil ile ilişkilidir .
kullanır
Alkol panzehiri olarak orijinal gelişme
Ro15-4513 ana ilgi karşı bir panzehir olarak oldu alkol . Flumazenil, alprazolam ve diazepam gibi benzodiazepin agonistlerinin etkilerini etkili bir şekilde bloke eder ve bu nedenle bu ilaçların aşırı dozlarının tedavisinde kullanılır, ancak alkol etkilerini bloke etmede etkisizdir. Ro15-4513, benzodiazepinlerin etkilerini bloke etmede flumazenilden biraz daha az etkiliydi, ancak bunun yerine etanolün etkilerini seçici olarak bloke etti . Bu, alkol aşırı dozlarının tedavisinde etkisiz olan flumazenilin aksine, Ro15-4513'ün yararlı bir alkol panzehiri olarak potansiyel gösterdiği anlamına geliyordu. Ro15-4513'ün etanolün etkilerini antagonize ettiği düşünülmektedir çünkü benzen halkasının 8 pozisyonundaki azido grubu, GABA A reseptörünün α5β3δ alt tipi üzerinde etanolün bağlanma bölgesini bloke etmektedir ; Bu pozisyonda bir flor içeren flumazenil, bu bağlanma bölgesini bloke etmez ve bu nedenle etanolün etkilerine karşı koymaz.
Ne yazık ki Ro15-4513, onu geliştirme ve pazarlama için uygun olmayan çeşitli dezavantajlara sahipti. Oldukça kısa yarı ömrü, uzun bir süre boyunca birkaç tekrarlanan dozun verilmesi gerektiği anlamına gelir, çünkü sadece bir doz kullanılırsa, alkol metabolize edilmeden önce yıpranır ve hasta nüks eder (renarkotizasyon problemlerine benzer şekilde). Metadon gibi uzun etkili opioidlerin aşırı dozlarının nalokson gibi kısa etkili antagonistler ile tedavi edilmesi sırasında görülür . Ayrıca GABA antagonist etkileri nedeniyle Ro15-4513, hem anksiyete hem de daha yüksek dozlarda, dozun dikkatli bir şekilde kontrol edilmesini gerektiren ve klinik kullanımda komplikasyonlara neden olabilecek konvülsiyonlar gibi ciddi yan etkilere neden olur. Diğer bir problem ise, alkolün etkilerinin sadece GABA reseptörleri aracılığı ile olmamasıdır; daha yüksek dozlarda alkol, diğer birçok hedefe de bağlanır, bu nedenle Ro15-4513, orta düzeyde alkol zehirlenmesine karşı etkili bir panzehir olsa da, yaşamı tehdit eden aşırı dozların tedavisinde etkisiz olabilir.
Ayrıca Roche, Ro15-4513 etanolün etkilerini bloke ettiği, ancak alkolün etkileri yalnızca maskeleneceği için potansiyel sorunlara yol açabilecek kan dolaşımından uzaklaştırmadığı için bir alkol panzehiri tanıtmanın yasal sonuçları konusunda endişeliydi. geçici. Sonuç olarak, örneğin hastalar, ilaç etkisini gösterdiğinde ayık olduklarını hissedebilir ve kendilerini hastaneden taburcu edebilir, daha sonra etkisi geçtiğinde tekrar sarhoş olabilir, muhtemelen arabalarını çarpabilir veya yasal sonuçlara yol açabilecek başka kazalar yaşayabilirler. Roche.
Bununla birlikte, Ro15-4513'ün keşfi, eğlence amaçlı bir ilaç olarak kullanıldığı şekliyle etanolün etki mekanizmasını aydınlatmada önemli olmuştur ve bu bileşik artık etanol için daha etkili ve daha uzun süreli bir panzehir tasarlamak için bir şablon olarak kullanılabilir veya alternatif olarak, alkolün istenen etkilerini çoğaltabilen, ancak daha az yan etki ile seçici bir agonist ilaç geliştirmek.
PET Görüntülemede mevcut kullanım
Ro15-4513'ün karbon-11 ile etiketlenmesi , beynin PET görüntülemesinde kullanılma olasılığına yol açar . Bileşiğin az sayıda GABA reseptör alt tipine özgüllüğü, iyi tanımlanmış limbik ve kortikal yapılara sahip ayrıntılı görüntülerin doğru modelleme ile üretilmesine yol açar . Bu görüntüler, en azından kısmen GABAerjik sistemle ilişkili olduğu bilinen bağımlılık gibi durumların nicel olarak analiz edilmesinde faydalı olabilir. Üretilen görüntüler , GABRA1 alt tipini seçici olarak etiketlemediği için dağılım özellikle oksipital lob , beyincik ve bazal ganglionlar gibi bölgelerde farklılık gösterse de, etiketli flumazenil için olanlara benzerdir .