Peptidilprolil izomeraz A - Peptidylprolyl isomerase A
Peptidilprolil izomeraz A (PPIA), aynı zamanda siklofilin A (CypA) veya rotamaz A olarak da bilinir , insanlarda kromozom 7 üzerindeki PPIA geni tarafından kodlanan bir enzimdir . Peptidil-prolil cis-trans izomeraz (PPIase) ailesinin bir üyesi olarak. , bu protein prolin imidik peptit bağlarının cis-trans izomerizasyonunu katalize eder, bu da hücre içi sinyalleşme , transkripsiyon , iltihaplanma ve apoptoz dahil birçok biyolojik süreci düzenlemesine izin verir . Çeşitli işlevleri nedeniyle PPIA, ateroskleroz ve artrit ve viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere çok çeşitli inflamatuar hastalıklarla ilişkilendirilmiştir .
Yapı
PPIA, 18 kDa, 165 amino asit uzunluğunda sitozolik bir proteindir. Diğer siklofilinler gibi , PPIA da hidrofobik çekirdekli bir β-varil yapısı oluşturur. Bu β-varil, sekiz anti-paralel β-şeritinden oluşur ve üstte ve altta iki α-helis ile kapatılır. Ek olarak, tellerdeki β-dönüşler ve halkalar namlunun esnekliğine katkıda bulunur. Aktif bölgesi, prolin içeren peptitleri bağlayan hidrofobik bir ceptir. Siklosporin , proteinin enzimatik aktivitesini inhibe etmek için bu cebi bağlayabilir.
İşlev
Bu gen, peptidil-prolil cis-trans izomeraz ( PPIase ) ailesinin bir üyesini kodlar . PPIazlar, oligopeptidlerdeki prolin imidik peptit bağlarının cis-trans izomerizasyonunu katalize eder ve protein katlanmasını hızlandırır . Genel olarak, PPIazlar tüm öbakterilerde ve ökaryotlarda ve ayrıca birkaç arkebakteride bulunur ve bu nedenle yüksek oranda korunur. Bilinen 18 insan siklofilinden PPIA, en bol eksprese edilen izozimdir. Özellikle, PPIA ağırlıklı olarak hücre içi sinyalleşme, protein taşınması ve transkripsiyon düzenlemesinde yer aldığı hücrenin çekirdeğinde ve sitoplazmasında eksprese edilir . Hemopoietik hücrelerde, c-Jun N-terminal kinaz - ve serin proteaz bağımlı mikrotübül bozulması sırasında PPIA'nın çekirdekten sitoplazmaya hücre altı lokalizasyonu gözlenmiştir . Bu lokalizasyon, proteinin PPIase fonksiyonunun hücre döngüsü sırasında mikrotübül dinamikleri tarafından düzenlenebileceğini gösteren G2/M tutuklaması ile ilişkilendirilmiştir. PPIA ayrıca mitokondri ile ilişkilendirilmiştir .
Ayrıca enzim, hücre dışı ortamlarda inflamatuar ve apoptotik süreçlere katılır. Reaktif oksijen türleri (ROS), vasküler düz kas hücreleri (VSMC'ler), monositler/makrofajlar ve endotelyal hücreler (EC'ler) varlığında, inflamatuar bir yanıtı indüklemek ve doku hasarını azaltmak için PPIA salgılar. PPIA ayrıca , bir antiapoptotik protein olan Bcl-2'nin yukarı regülasyonu ile sonuçlanan ve böylece oksidatif strese yanıt olarak EC'lerde apoptozu önleyen Akt ve NF-B sinyalini aktive edebilir . PPIA ayrıca CD147 reseptörünü aktive ederek ERK1/2 , JNK , p38 kinaz , Akt ve IκB sinyal yollarını da düzenleyebilir . ERK, JNK ve p38 kinaz yollarının PPIA aracılı aktivasyonu da anjiyogeneze katkıda bulunur . Ek olarak, PPIA düz kasta hücre göçünü ve proliferasyonunu indükler. T hücreleri durumunda, PPIA, T-hücresi reseptör stimülasyonu üzerine T-hücresine özgü tirozin kinaz ITK'yi düzenler.
Klinik önemi
PPIA proteini önemli bir apoptotik bileşendir. Normal embriyolojik süreçler sırasında veya hücre hasarı ( kalp krizi ve felç sırasında iskemi-reperfüzyon hasarı gibi ) veya kanserdeki gelişmeler ve süreçler sırasında , apoptotik bir hücre, hücre büzülmesi, plazma zarı kabarması, nükleer yoğunlaşma ve parçalanma gibi yapısal değişikliklere uğrar. ve DNA ve çekirdeği . Bunu, fagositler tarafından hızla uzaklaştırılan apoptotik cisimlere parçalanma takip eder , böylece inflamatuar bir yanıt önlenir . Karakteristik morfolojik, biyokimyasal ve moleküler değişikliklerle tanımlanan bir hücre ölümü modudur. İlk önce bir "büzülme nekrozu" olarak tanımlandı ve daha sonra doku kinetiğinde mitozun karşısındaki rolünü vurgulamak için bu terimin yerini apoptoz aldı . Apoptozun sonraki aşamalarında tüm hücre parçalanır ve nükleer ve/veya sitoplazmik elementler içeren bir dizi plazma zarına bağlı apoptotik cisim oluşturur. Ultrastrüktürel görünüm nekroz ana özellikleri mitokondriyal şişme, plazma zarı bozulmasına ve hücresel parçalanmasını olmak oldukça farklıdır. Apoptoz birçok fizyolojik ve patolojik süreçte ortaya çıkar . Programlanmış hücre ölümü olarak embriyonal gelişim sırasında önemli bir rol oynar ve "istenmeyen" hücreleri ortadan kaldırmak için bir mekanizma olarak hizmet ettiği çeşitli normal evrimsel süreçlere eşlik eder.
Bir proinflamatuar sitokin olarak PPIA, sepsis , ateroskleroz ve romatoid artrit dahil olmak üzere akut ve kronik inflamatuar hastalıklarda yüksek oranda rol oynar . Bu nedenle, seçici inhibitörler ile PPIA'nın terapötik hedeflenmesi, bu tür enflamatuar hastalıklar ve semptomlarla mücadelede etkili olabilir. Plazma PPIA seviyeleri ve hiperglisemi semptomları arasındaki korelasyon, diyabet ve vasküler hastalık için bir biyobelirteç olarak PPIA'nın kullanımını da teşvik eder.
Ayrıca, PPIA, nöronlarda proapoptotik bir faktör olan AIF'nin nükleer taşınmasına katkıda bulunarak serebral hipoksi - iskemiye katılır . Kan beyin bariyerinin bütünlüğünü korumak ve beyin hasarını azaltmak için PPIA, dolaşımdaki monositlerin alınmasına yardımcı olur ve hayatta kalma ve büyüme yollarını uyarır. Kardiyak miyojenik hücrelerde, siklofilinlerin ısı şoku ve hipoksi-reoksijenasyon ile aktive olduğu ve ayrıca ısı şoku proteinleri ile kompleks olduğu gözlemlenmiştir . Bu nedenle, siklofilinler iskemi- reperfüzyon hasarı sırasında kardiyoproteksiyonda işlev görebilir .
Şu anda, PPIA ekspresyonu, kanser patogenezi ile yüksek oranda ilişkilidir, ancak spesifik mekanizmalar açıklanmaya devam etmektedir. PPIA aşırı ekspresyonu hepatoselüler karsinom , akciğer kanseri , pankreas adenokarsinom , endometriyal karsinom , özofagus skuamöz hücreli karsinom ve melanom ile ilişkilendirilmiştir .
Protein ayrıca p55 gag, Vpr ve kapsid proteini dahil olmak üzere çeşitli HIV proteinleri ile etkileşime girebilir ve bulaşıcı HIV viryonlarının oluşumu için gerekli olduğu gösterilmiştir . Sonuç olarak, PPIA AIDS , hepatit C , kızamık ve influenza A gibi viral hastalıklara katkıda bulunur .
Etkileşimler
Peptidilprolil izomeraz A'nın aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Franke EK, Luban J (1995). "HIV-1 replikasyonu ve patogenezinde siklofilin ve tıkaç" . HIV Enfeksiyonunda Hücre Aktivasyonu ve Apoptoz . Deneysel Tıp ve Biyolojideki Gelişmeler. 374 . s. 217–28 . doi : 10.1007/978-1-4615-1995-9_19 . ISBN'si 978-0-306-45063-1. PMID 7572395 .
- Sokolskaja E, Luban J (Ağustos 2006). "Siklofilin, TRIM5 ve HIV-1'e karşı doğuştan gelen bağışıklık". Mikrobiyolojide Güncel Görüş . 9 (4): 404–8. doi : 10.1016/j.mib.2006.06.011 . PMID 16815734 .