siklosporin - Ciclosporin

siklosporin
siklosporin.svg
Siklosporin-A-neutron-3D-sticks.png
Klinik veriler
Telaffuz / ˌ s k l ə s s ɔːr ɪ n /
Ticari isimler Neoral, Sandimmune, Restasis, diğer
Diğer isimler siklosporin A, siklosporin, Siklosporin A, A (CsA), siklosporin, siklosporin ( USAN ABD )
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a601207
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
ağız yoluyla , intravenöz (IV), göz damlası
İlaç sınıfı immünosupresan
kalsinörin inhibitörü
göz ilacı
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım değişken
Metabolizma karaciğer CYP3A4
Eliminasyon yarı ömrü değişken (yaklaşık 24 saat)
Boşaltım safra
tanımlayıcılar
  • (3 S , 6 S , 9 S , 12 R , 15 S , 18 S , 21 S , 24 S , 30 S , 33 S ) -30-etil-33 - [(1 R , 2 R, 4 e ) - 1-hidroksi-2-metil-4-heksen-1-il]-6,9,18,24-tetrizobutil-3,21-diizopropil-1,4,7,10,12,15,19,25,28 -nonametil-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undekaazasiklotritriakontan-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undekon
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.119.569 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 62 H 111 N 11 O 12
Molar kütle 1 202 .635  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • CC[C@H]1C(=O)N(CC(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H]) (C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H) ](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N1)[C@H]([C@H](C) C/C=C/C)O)C)C(C)C)C)CC(C)C)C)CC(C)C)C)C)C)CC(C)C)C)C( C)C)CC(C)C)C)C
  • InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74) 68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77) 63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9) 10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1- 24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+ ,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 KontrolY
  • Anahtar:PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  
siklosporin
tanımlayıcılar
Sembol Yok
OPM süper ailesi 94
OPM proteini 1 cwa

Siklosporin , aynı zamanda siklosporin ve siklosporin olarak da yazılır , bir immünosupresan ilaç olarak kullanılan bir kalsinörin inhibitörüdür . Bu bir olan doğal bir ürün . Romatoid artrit , sedef hastalığı , Crohn hastalığı , nefrotik sendrom ve organ nakillerinde reddedilmeyi önlemek için ağız yoluyla veya damar içine enjeksiyon yoluyla alınır . Ayrıca keratokonjonktivit sicca (kuru gözler) için göz damlası olarak kullanılır .

Yaygın yan etkiler arasında yüksek tansiyon, baş ağrısı, böbrek sorunları , artan saç büyümesi ve kusma yer alır. Diğer ciddi yan etkiler arasında enfeksiyon riskinin artması, karaciğer sorunları ve lenfoma riskinin artması sayılabilir . Yan etki riskini azaltmak için ilacın kan seviyeleri kontrol edilmelidir. Hamilelik sırasında kullanım erken doğumla sonuçlanabilir ; bununla birlikte, siklosporinin doğum kusurlarına neden olduğu görülmemektedir .

Siklosporinin lenfositlerin işlevini azaltarak çalıştığına inanılmaktadır . Bunu, kalsinörinin fosfataz aktivitesini bloke etmek için siklofilin ile bir kompleks oluşturarak yapar, bu da T-lenfositler tarafından inflamatuar sitokinlerin üretimini azaltır .

Siklosporin 1971 yılında Tolypocladium inflatum mantarından izole edilmiş ve 1983 yılında tıbbi kullanıma girmiştir. Bir sağlık sisteminde ihtiyaç duyulan en güvenli ve en etkili ilaçlar olan Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır . 2017 yılında, o yıl bir milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 248. ilaç oldu.

Tıbbi kullanımlar

Siklosporin tedavi için FDA tarafından onaylanmış önlemek olan graft-versus-host hastalığı olarak kemik iliği transplantasyonu ve reddini önlemek için , böbrek , kalp ve karaciğer nakilleri . Ayrıca ABD'de romatoid artrit ve sedef hastalığı , adenoviral keratokonjonktiviti takiben kalıcı nümüler keratit tedavisi ve Sjögren sendromu ve meibomian bezi işlev bozukluğunun neden olduğu kuru gözlerin tedavisi için göz damlası olarak onaylanmıştır .

Bu endikasyonlara ek olarak, siklosporin ayrıca şiddetli atopik dermatit , Kimura hastalığı , piyoderma gangrenozum , kronik kurdeşen , akut sistemik mastositoz ve enfektif olmayan nedenli arka veya orta üveitte de kullanılır. Nadiren de olsa şiddetli romatoid artrit ve ilgili hastalıklarda da kullanılır.

Siklosporin ayrıca , steroid tedavisine yanıt vermeyen akut şiddetli ülseratif kolit ve kurdeşen hastalarında da kullanılmıştır .

Yan etkiler

Siklosporinin yan etkileri arasında diş eti büyümesi , artan saç büyümesi, kasılmalar , peptik ülserler , pankreatit , ateş , kusma , ishal , konfüzyon , kolesterol artışı , nefes almada zorluk , uyuşma ve karıncalanma (özellikle dudaklarda), kaşıntı , yüksek tansiyon , potasyum tutulması (muhtemelen hiperkalemiye yol açar ), böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu, parmak uçlarında yanma hissi ve fırsatçı mantar ve viral enfeksiyonlara karşı artan hassasiyet . Siklosporin böbreklerde vazokonstriksiyonu indükleyerek ve sodyum geri emilimini artırarak hipertansiyona neden olur. Kan basıncındaki artış kardiyovasküler olaylara neden olabilir; bu nedenle, uzun süreli tedavi gerektiren kişiler için en düşük etkili dozun kullanılması tavsiye edilir.

Böbrek transplantasyonundan sonra siklosporin kullanımı , kanda artan ürik asit seviyeleri ve bazı durumlarda gut ile ilişkilidir . Bunun nedeni , ürik asit tutulmasına yol açan glomerüler filtrasyon hızındaki azalmadır . Alternatif olarak azatioprin kullanımının gut artriti insidansını azalttığı gösterilmiştir.

Siklosporin , özellikle skuamöz hücreli cilt kanserine ve Hodgkin olmayan lenfomaya yol açan IARC Grup 1 kanserojen olarak listelenmiştir (yani insanlarda yeterli kanserojenlik kanıtı vardır) .

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Siklosporinin ana etkisi, T hücrelerinin aktivitesini düşürmektir ; Bu önleyerek yapar kalsinörini içinde kalsineurin fosfataz yolu ve açıklıktan mitokondriyal geçirgenlik gözenek önler. Siklosporin , lenfositlerin , özellikle T hücrelerinin sitozolik protein siklofilinine (immünofilin) bağlanır . Bu siklosporin-siklofilin kompleksi , normalde interlökin 2'nin transkripsiyonunu aktive etmekten sorumlu olan kalsinörini inhibe eder . T hücrelerinde, T hücresi reseptörünün aktivasyonu normalde kalsinörini aktive etmek için kalmodulin yoluyla hareket eden hücre içi kalsiyumu arttırır . Kalsinörin daha sonra T-hücre çekirdeğine hareket eden ve IL-2 ve ilgili sitokinler için genlerin transkripsiyonunu artıran transkripsiyon faktörü NF-AT'yi (aktive edilmiş T-hücrelerinin nükleer faktörü) defosforile eder. Siklosporin, NF-AT'nin fosforilasyonunu önleyerek efektör T hücre fonksiyonunun azalmasına yol açar ; sitostatik aktiviteyi etkilemez .

Siklosporin ayrıca mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinin (MPTP) bir parçasını oluşturan siklofilin D proteinine bağlanır ve böylece MPTP'nin açılmasını önler. MPTP, kalp kası hücrelerinin mitokondriyal zarında bulunur. MPTP açılması, iç mitokondriyal membran geçirgenliğinde ani bir değişiklik anlamına gelir ve protonların ve ∼1.5 kDa'ya kadar olan diğer iyonların ve çözünenlerin iç zardan geçmesine izin verir. Bu geçirgenlik değişikliği, hücre ölümüne yol açan hücresel bir felaket olarak kabul edilir. Bununla birlikte, kısa mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenek açıklıkları, sağlıklı mitokondriyal homeostazın korunmasında önemli bir fizyolojik rol oynar.

farmakokinetik

Siklosporin, 11 amino asitten oluşan siklik bir peptittir ; doğada nadiren rastlanan tek bir D- amino asit içerir . Çoğu peptidin aksine, siklosporin ribozomlar tarafından sentezlenmez.

Siklosporin, alımdan sonra insanlarda ve hayvanlarda yüksek oranda metabolize olur. Siklosporin B, C, D, E, H ve L'yi içeren metabolitler, siklosporinin immünosupresan aktivitesinin %10'undan daha azına sahiptir ve daha yüksek böbrek toksisitesi ile ilişkilidir. Bireysel siklosporin metabolitleri izole edilmiş ve karakterize edilmiştir, ancak kapsamlı bir şekilde çalışılmış gibi görünmemektedir.

biyosentez

Siklosporin biyosentezi. Bmt = butenil-metil-treonin, Abu = L-alfa-aminobütirik asit, Sar = sarkosin

Siklosporin, ribozomal olmayan bir peptit sentetaz, siklosporin sentetaz tarafından sentezlenir. Enzim bir adenilasyon alanı, bir tiyolasyon alanı, bir yoğunlaştırma alanı ve bir N-metiltransferaz alanı içerir. Adenilasyon tiyolasyon alan kovalent adenylated bağlanan ise alan, alt-tabaka tanıma ve aktivasyonundan sorumlu amino asit için fosfopanteteyin ve kondansasyon alan peptit zinciri uzatır. Siklosporin sentetaz substratları arasında L- valin , L- lösin , L- alanin , glisin , 2-aminobütirik asit , 4-metil treonin ve biyosentetik proseste başlangıç ​​amino asidi olan D-alanin bulunur . Sentetaz asil-adenillenmiş amino asitleri oluşturur siklosporin adenylation etki alanı ile, daha sonra kovalent olarak bağlanan bir amino asit için fosfopantetin'e bir geçiş tioester bağı. Amino asit substratlarından bazıları, S-adenosil metionin tarafından N-metillenir . Siklizasyon aşaması, enzimden siklosporini serbest bırakır . D-Ala ve butenil-metil-L-treonin (Bmt) gibi amino asitler , siklosporin sentetazın diğer enzimlerin etkisini gerektirdiğini gösterir. D-Ala, L-Ala, rasemizasyon alanin rasemazı olan piridoksal fosfat bağımlı. Butenil-metil-L-treonin oluşumu , başlangıç ​​materyali olarak asetat/malonat kullanan bir Bmt poliketid sentaz tarafından gerçekleştirilir .

gen kümesi

Şu anda Cyclosporin'in seri üretimi için kullanılan tür olan Tolypocladium inflatum , 12 gen kümesinde düzenlenmiş biyosentetik genlere sahiptir. Bu 12 genden SimA ( Q09164 ) siklosporin sentetazdır, SimB ( CAA02484.1 ) alanin rasemazdır ve SimG (ATQ39432.1'e benzer ) poliketid sentazdır . Bu genler aktif bir retrotranspozon ile ilişkilidir. Bu diziler, GenBank ve diğer veri tabanlarında yetersiz açıklamalı olmasına rağmen, Siklosporin üreten Beauveria felina (veya Amphichorda® ) için %90 benzer diziler bulunabilir . SimB, düşük özgüllükleri sayesinde aynı organizmada farklı ancak örtüşen işlevlere sahip iki paraloga sahiptir.

Tarih

1970 yılında , İsviçre'nin Basel kentindeki Sandoz (şimdi Novartis ) çalışanları tarafından Norveç'ten ve ABD'deki Wisconsin'den alınan toprak örneklerinden yeni mantar türleri izole edildi . Her iki suş da siklosporinler adı verilen bir doğal ürün ailesi üretti. Antifungal aktiviteye sahip olan ilgili iki bileşen, bu mantarlardan elde edilen ekstraktlardan izole edilmiştir. Norveç suşu, Tolypocladium inflatum Gams , daha sonra siklosporinin büyük ölçekli fermantasyonu için kullanıldı.

Doğal ürün olan siklosporinin immünosupresif etkisi, Aralık 1971'de Sandoz'da Hartmann F. Stähelin tarafından tasarlanan ve uygulanan immün baskılama üzerine bir tarama testinde keşfedildi . Siklosporinin kimyasal yapısı 1976 yılında yine Sandoz'da belirlenmiştir. Önlemede ilaç adayı siklosporin başarı organ reddini böbrek tarafından nakilleri gösterildi RY Calne Cambridge Üniversitesi'nde ve meslektaşları, ve karaciğer nakilleri gerçekleştirdiği Thomas Starzl at Pittsburgh Üniversitesi Hastanesi. İlk hasta 9 Mart 1980'de 28 yaşında bir kadındı. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 1983 yılında klinik kullanım için siklosporini onayladı.

Toplum ve kültür

İsim

Doğal ürün, onu ilk izole eden Almanca konuşan bilim adamları tarafından siklosporin ve İngilizce'ye çevrildiğinde siklosporin olarak adlandırıldı. Başına Uluslararası Patentli Adı (INN) ilaçlar için kurallar, y ile değiştirildi ı böylece ilaç INN siklosporin yazıldığından emin.

Siklosporin INN ve İngiliz Onaylı Adıdır (BAN), siklosporin Amerika Birleşik Devletleri Tarafından Kabul Edilen Addır (USAN) ve siklosporin eski bir BAN'dır.

Mevcut formlar

Siklosporin suda çok zayıf çözünürlük sergiler ve sonuç olarak, oral uygulama ve enjeksiyon için ilacın süspansiyon ve emülsiyon formları geliştirilmiştir. Siklosporin ilk olarak Sandoz (şimdi Novartis ) tarafından yumuşak jelatin kapsüller, oral solüsyon ve intravenöz uygulama için bir formülasyon olarak mevcut olan Sandimmune markası altında piyasaya sürüldü . Bunların hepsi susuz bileşimlerdir. Daha yeni bir mikroemülsiyon , ağızdan uygulanan formülasyon olan Neoral, bir çözelti ve yumuşak jelatin kapsüller olarak mevcuttur. Neoral bileşimler su ile temas halinde mikroemülsiyonlar oluşturmak üzere tasarlanmıştır.

Jenerik siklosporin preparatları, Cicloral ( Sandoz/Hexal ), Gengraf ( Abbott ) ve Deximune (Dexcel Pharma ) dahil olmak üzere çeşitli ticari isimler altında pazarlanmıştır . 2002'den beri, keratokonjonktivit sicca'nın (kuru göz sendromu) neden olduğu iltihaplanmayı tedavi etmek için topikal bir siklosporin emülsiyonu , Restasis (%0.05) ticari adı altında pazarlanmaktadır. Ikervis, %0.1 konsantrasyona sahip benzer bir formülasyondur. Solunan siklosporin formülasyonları klinik geliştirme aşamasındadır ve propilen glikol ve lipozom dispersiyonlarında bir çözelti içerir .

Araştırma

nöroproteksiyon

Siklosporin, travmatik beyin hasarında nöronal hücresel hasarı ve reperfüzyon hasarını (faz III) iyileştirme yeteneğini belirlemek için şu anda Avrupa'da bir faz II/III (uyarlanabilir) klinik çalışmasındadır. Bu çok merkezli bir çalışma olarak adlandırılan siklosporin NeuroVive en formülasyonunu kullanarak NeuroVive Pharma ve Avrupa Beyin Hasarı Konsorsiyumu tarafından organize ediliyor NeuroSTAT (ayrıca onun kalp korumayı ticari adıyla bilinen CicloMulsion ). Bu formülasyon, kremofor ve etanol yerine bir lipid emülsiyon bazı kullanır . NeuroSTAT yakın zamanda bir faz I çalışmasında Sandimmune ile karşılaştırıldı ve biyoeşdeğer olduğu bulundu. Bu çalışmada NeuroSTAT, kremofor ve etanol bazlı ürünlerde bulunan anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını sergilemedi.

Siklosporin, travmatik beyin hasarı gibi durumlarda olası bir nöroprotektif ajan olarak araştırılmıştır ve hayvan deneylerinde yaralanma ile ilişkili beyin hasarını azalttığı gösterilmiştir . Siklosporin , kafa travması ve nörodejeneratif hastalıklarla bağlantılı hasarın çoğuna neden olduğu bulunan mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinin oluşumunu bloke eder . Siklosporinin nöroprotektif özellikleri ilk olarak 1990'ların başında iki araştırmacının (Eskil Elmér ve Hiroyuki Uchino) hücre transplantasyonunda deneyler yürüttüğü sırada keşfedildi. İstenmeyen bir bulgu, CsA'nın kan-beyin bariyerini geçtiğinde güçlü bir şekilde nöroprotektif olmasıydı. MPT gözeneğinin açılması yoluyla aynı mitokondriyal yıkım süreci, travmatik beyin yaralanmalarını çok daha kötü hale getirmede rol oynar.

Kalp hastalığı

Siklosporin, kardiyak hipertrofiyi (hücre hacminde bir artış) tedavi etmek için deneysel olarak kullanılmıştır.

Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin (MPTP) uygun olmayan şekilde açılması, iskemi (dokuya kan akışının kısıtlanması) ve reperfüzyon hasarı (kan akışı dokuya döndüğünde iskemi sonrası meydana gelen hasar), miyokard enfarktüsü (kalp krizi) sonrasında ve mitokondriyal DNA'daki mutasyonlarda kendini gösterir. polimeraz oluşur. Kalp, hücre içi Ca2'yi artırarak hastalık durumunu telafi etmeye çalışır.2+
kasılma döngü oranlarını artırmak için. Yapısal olarak yüksek mitokondriyal
Ca seviyeleri2+
kardiyak fonksiyon aralığında bir azalmaya yol açan uygun olmayan MPTP açılmasına neden olarak, sorunu telafi etme girişimi olarak kardiyak hipertrofiye yol açar.

CsA'nın (siklosporin A) kardiyak miyositleri birçok yönden etkileyerek kardiyak hipertrofiyi azalttığı gösterilmiştir. CsA, MPTP'nin açılmasını engellemek için siklofilin D' ye bağlanır ve böylece programlanmış hücre ölümüne neden olabilen protein sitokrom C'nin salınımını azaltır. CypD, MPTP içinde kapı görevi gören bir proteindir; CsA bağlama intramitokondriyal azaltır MPTP olmayan açıklığı miktarını azaltır Ca2+
. Azalan mitokondriyal Ca2+
orijinal kardiyak yanıtta neden olunan kardiyak hipertrofinin tersine çevrilmesine izin verir. Sitokrom C salınımının azaltılması, yaralanma ve hastalık sırasında hücre ölümünün azalmasına neden oldu. CsA ayrıca fosfataz kalsinörin yolunu da inhibe eder (14). Bu yolun inhibisyonunun miyokardiyal hipertrofiyi azalttığı gösterilmiştir.

Veteriner kullanımı

İlaç, köpeklerde atopik dermatit tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmıştır . İlacın insan formundan farklı olarak, köpeklerde kullanılan daha düşük dozlar, ilacın bir immünomodülatör görevi gördüğü ve insanlara göre daha az yan etkiye sahip olduğu anlamına gelir. Bu ürünü kullanmanın faydaları, durumu kontrol altına almak için eşzamanlı tedavilere olan ihtiyacın azalmasını içerir. Merck'in bir parçası olan Intervet tarafından üretilen Optimmune adlı köpekler için bir oftalmik merhem olarak mevcuttur . Ayrıca sebase adenit ( yağ bezlerine karşı bağışıklık tepkisi ), pemfigus foliaceus (otoimmün kabarcıklı cilt hastalığı), inflamatuar bağırsak hastalığı , anal furunculosis (anal inflamatuar hastalık) ve myastenia gravis (bir nöromüsküler hastalık) tedavisinde kullanılır.

Bazen aşırı immün aracılı hemolitik anemi vakaları için reçete edilir .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar