Kronik miyelojen lösemi - Chronic myelogenous leukemia

Kronik miyelojen lösemi
Diğer isimler Kronik miyeloid lösemi, kronik granülositik lösemi (CGL)
Bcrablmet.jpg
Philadelphia kromozomu tarafından görüldüğü gibi floresan in situ hibridizasyon (FISH).
uzmanlık Hematoloji ve onkoloji
Sıklık 298.000 (2015)
Ölümler 32.200 (2015)

Kronik miyeloid lösemi olarak da bilinen kronik miyeloid lösemi ( KML ), beyaz kan hücrelerinin kanseridir . Kemik iliğinde miyeloid hücrelerin artmış ve düzensiz büyümesi ve bu hücrelerin kanda birikmesi ile karakterize bir lösemi şeklidir . KML, olgun granülositlerin ( nötrofiller , eozinofiller ve bazofiller ) ve bunların öncüllerinin proliferasyonunun bulunduğu bir klonal kemik iliği kök hücre bozukluğudur . Bir tür miyeloproliferatif neoplazmdır.Philadelphia kromozomu adı verilen karakteristik bir kromozomal translokasyon ile ilişkilidir .

KML büyük ölçüde tirozin-kinaz inhibitörleri (TKI'ler) adı verilen ve 2001'den bu yana uzun vadeli sağkalım oranlarında çarpıcı bir iyileşmeye yol açan hedefe yönelik ilaçlarla tedavi edilir . Bu ilaçlar, bu hastalığın tedavisinde devrim yarattı ve çoğu hastanın iyi bir yaşam kalitesine sahip olmasına izin verdi. eski kemoterapi ilaçlarına. Batı ülkelerinde, KML tüm yetişkin lösemilerin %15-25'ini ve genel olarak lösemilerin %14'ünü oluşturur (KML'nin daha az yaygın olduğu pediatrik popülasyon dahil).

Belirti ve bulgular

KML'nin ortaya çıkma şekli, bazı durumlarda aşamaları atladığı bilindiği için tanı anındaki hastalığın evresine bağlıdır.

Çoğu hasta (~%90), çoğunlukla asemptomatik olan kronik evrede teşhis edilir. Bu durumlarda, rutin bir laboratuvar testinde yüksek beyaz kan hücresi sayımı ile tesadüfen teşhis edilebilir . Hepatosplenomegali ve bunun neden olduğu sol üst kadran ağrısına işaret eden semptomlarla da karşımıza çıkabilir . Büyümüş dalak mideye baskı yaparak iştah kaybına ve kilo kaybına neden olabilir. Ayrıca yüksek bazal metabolizma düzeyine bağlı olarak hafif ateş ve gece terlemeleri ile kendini gösterebilir.

Bazıları (<%10) sıklıkla kanama, peteşi ve ekimoz ile seyreden hızlandırılmış evrede teşhis edilir . Bu hastalarda ateş en sık fırsatçı enfeksiyonların sonucudur.

Bazı hastalara başlangıçta , semptomların büyük olasılıkla ateş, kemik ağrısı ve kemik iliği fibrozunda artış olduğu patlama evresinde teşhis konur .

Neden

Çoğu durumda, KML için belirgin bir neden izole edilemez.

Risk faktörleri

KML erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür (erkek/kadın oranı 1.4:1) ve tanıda ortanca yaşı 65 olan yaşlılarda daha sık görülür. İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalma, Hiroşima ve Nagazaki nükleer bombalamasından kurtulanlarda 50 kat daha yüksek KML insidansına dayalı olarak bir risk faktörü gibi görünmektedir. Bu bireylerde KML oranı, maruziyetten yaklaşık 10 yıl sonra zirve yapıyor gibi görünmektedir.

patofizyoloji

Philadelphia kromozomunda bulunan translokasyonu gösteren diyagram

KML, Philadelphia kromozomu olarak bilinen kromozomal translokasyon olan açık bir genetik anormallikle ilişkilendirilen ilk kanserdi . Bu kromozomal anormallik, ilk kez 1960 yılında Philadelphia, Pennsylvania , ABD'den iki bilim adamı tarafından keşfedildiği ve tanımlandığı için böyle adlandırılmıştır : Pennsylvania Üniversitesi'nden Peter Nowell ve Fox Chase Kanser Merkezi'nden David Hungerford .

Bu translokasyonda, iki kromozomun (9. ve 22.) parçaları yer değiştirir. Sonuç olarak, kromozom 22'den gelen BCR ("kesme noktası küme bölgesi") geninin bir kısmı , kromozom 9 üzerindeki ABL geni ile kaynaştırılır . Bu anormal "füzyon" geni, p210 veya bazen p185 ağırlığında bir protein üretir (p210, 210'un kısaltmasıdır). kDa proteini, yalnızca boyuta dayalı proteinleri karakterize etmek için kullanılan bir kısaltma). abl, tirozin kalıntılarına (bir tirozin kinaz ) fosfat grupları ekleyebilen bir alan taşıdığından , bcr-abl füzyon gen ürünü de bir tirozin kinazdır.

CML'nin gelişebileceği hücreleri gösteren diyagram

Kaynaşmış BCR-ABL proteini, interlökin 3beta(c) reseptör alt birimi ile etkileşime girer . BCR-ABL transkripti sürekli olarak aktiftir ve diğer hücresel mesajlaşma proteinleri tarafından aktivasyon gerektirmez. Buna karşılık, BCR-ABL hücre döngüsünü kontrol eden bir dizi proteini aktive ederek hücre bölünmesini hızlandırır. Ayrıca, BCR-ABL proteini DNA onarımını inhibe ederek genomik kararsızlığa neden olur ve hücreyi daha fazla genetik anormallik geliştirmeye daha duyarlı hale getirir. BCR-ABL proteininin etkisi, kronik miyeloid löseminin patofizyolojik nedenidir. BCR-ABL proteininin doğasının ve bir tirozin kinaz olarak etkisinin daha iyi anlaşılmasıyla, BCR-ABL proteininin aktivitesini spesifik olarak inhibe eden hedefe yönelik tedaviler (birincisi imatinib idi ) geliştirilmiştir. Bu tirozin kinaz inhibitörleri, CML'de tam remisyonları indükleyebilir, bu da bcr-abl'nin KML'nin nedeni olarak merkezi önemini doğrular.

Teşhis

4 yaşında bir kadında kronik miyeloid lösemi. Periferik kan (MGG lekesi)
Periferik kan (MGG boyası): granülosit sola kayması ile belirgin lökositoz
Kronik miyeloid löseminin karakteristiği olan, kemik iliği aspiratında küçük, hipolobe bir megakaryosit (alan merkezi).

KML'den genellikle , tipik olarak olgun miyeloid hücreler de dahil olmak üzere her türden granülosit artışı gösteren tam kan sayımı temelinde şüphelenilir . Bazofiller ve eozinofiller neredeyse evrensel olarak artar; bu özellik, KML'yi bir lösemi reaksiyonundan ayırt etmeye yardımcı olabilir . KML değerlendirmesinin bir parçası olarak sıklıkla bir kemik iliği biyopsisi yapılır ve KML, kromozom 9'daki ABL1 genini ve BCR genini içeren t(9;22)(q34;q11.2) translokasyonunu saptayan sitogenetik tarafından teşhis edilir. 22. kromozomda. Bu translokasyon sonucunda kromozom, homolog kromozomundan daha küçük görünür ve bu görünüm Philadelphia kromozomu kromozom anormalliği olarak bilinir . Bu nedenle, bu anormallik rutin sitogenetik ile tespit edilebilir ve ilgili genler BCR-ABL1 floresan in situ hibridizasyon ve ayrıca PCR ile tespit edilebilir .

Ph-negatif KML olarak adlandırılan veya Philadelphia kromozomunun tespit edilemediği şüpheli KML vakaları üzerinde tartışmalar mevcuttur . Aslında bu tür birçok hasta , normal rutin karyotiplemeye rağmen (9;22) translokasyonu maskeleyen veya FISH veya RT-PCR ile translokasyon kanıtına sahip olan karmaşık kromozomal anormalliklere sahiptir . BCR-ABL1 füzyonunun saptanabilir moleküler kanıtı olmayan küçük hasta alt kümesi, klinik seyirleri KML hastalarından farklı olma eğiliminde olduğundan, farklılaşmamış bir miyelodisplastik/miyeloproliferatif bozukluğa sahip olarak daha iyi sınıflandırılabilir .

KML , kan yaymasında benzer bir görünüme sahip olabilen bir lösemi reaksiyonundan ayırt edilmelidir .

sınıflandırma

KML genellikle klinik özelliklere ve laboratuvar bulgularına dayalı olarak üç aşamaya ayrılır. Müdahalenin yokluğunda, KML tipik olarak kronik fazda başlar ve birkaç yıl içinde hızlandırılmış bir faza ve nihayetinde bir patlama krizine doğru ilerler . Blast krizi KML'nin son aşamasıdır ve klinik olarak akut lösemi gibi davranır . Erken başlanırsa ilaç tedavisi genellikle bu ilerlemeyi durduracaktır. Kronik fazdan hızlanma ve patlama krizine doğru ilerlemenin itici güçlerinden biri, yeni kromozomal anormalliklerin (Philadelphia kromozomuna ek olarak) edinilmesidir. Bazı hastalar, teşhis konulduğunda zaten hızlandırılmış fazda veya patlama krizinde olabilir.

Kronik faz

KML'li hastaların yaklaşık %85'i tanı anında kronik fazdadır. Bu aşamada, hastalar genellikle asemptomatiktir veya yalnızca hafif yorgunluk, sol yan ağrısı, eklem ve/veya kalça ağrısı veya karında dolgunluk semptomlarına sahiptir. Kronik fazın süresi değişkendir ve hastalığın ne kadar erken teşhis edildiğine ve kullanılan tedavilere bağlıdır. Tedavinin yokluğunda hastalık hızlanmış bir aşamaya ilerler. Klinik belirteçlere ve kişisel genomik profile dayalı kesin hasta evrelemesi, progresyon riski açısından hastalık öyküsünün değerlendirilmesinde muhtemelen faydalı olacaktır.

Hızlandırılmış aşama

Hızlandırılmış faza geçişi teşhis etme kriterleri biraz değişkendir; en yaygın olarak kullanılan kriterler, MD Anderson Kanser Merkezi'ndeki araştırmacılar tarafından, Sokal ve diğerleri tarafından ve Dünya Sağlık Örgütü tarafından öne sürülen kriterlerdir . WHO kriterleri belki de en yaygın olarak kullanılanlardır ve aşağıdaki hematolojik/sitogenetik kriterlerin veya tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavisine yanıtla ilgili geçici kriterlerin ≥1'inin varlığı ile hızlandırılmış fazı tanımlar.

  • Hematolojik/sitogenetik kriterler
    • Kalıcı veya artan yüksek beyaz kan hücresi sayısı (> 10 × 10 9 /L), tedaviye yanıtsız
    • Tedaviye yanıt vermeyen kalıcı veya artan splenomegali
    • Kalıcı trombositoz (> 1000 × 10 9 /L), tedaviye yanıtsız
    • Kalıcı trombositopeni (<100 x 10 9 tedavisine bağlı olmayan / L),
    • Periferik kanda ≥ %20 bazofil
    • Periferik kanda ve/veya kemik iliğinde %10―19 patlamalar
    • Ana yol anormallikleri (ikinci bir Ph kromozomu, trizomi 8, izokromozom 17q, trizomi 19), kompleks karyotip ve 3q26 anormallikleri dahil, tanı anında Philadelphia (Ph) kromozom-pozitif (Ph+) hücrelerinde ek klonal kromozomal anormallikler. 2
    • Ph+ hücrelerinde tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi bir yeni klonal kromozomal anormallik
  • TKI kriterlerine geçici yanıt
    • İlk TKI'ye hematolojik direnç (veya tam bir hematolojik yanıtın sağlanamaması d)
    • İki ardışık TKI'ye karşı herhangi bir hematolojik, sitogenetik veya moleküler direnç belirtisi
    • TKI tedavisi sırasında BCR-ABL1 füzyon geninde iki veya daha fazla mutasyonun ortaya çıkması

Yukarıdakilerden herhangi biri varsa, hasta akselere evrede kabul edilir. Hızlandırılmış aşama önemlidir, çünkü hastalığın ilerlediğini ve patlama krizine dönüşümün yakın olduğunu gösterir. İlaç tedavisi genellikle ileri aşamalarda daha az etkili hale gelir.

patlama krizi

Patlama krizi, KML'nin evrimindeki son aşamadır ve hızlı ilerleme ve kısa sağkalım ile akut bir lösemi gibi davranır . KML'li bir hastada aşağıdakilerden herhangi biri varsa blast krizi teşhisi konur:

  • >%20 kanda veya kemik iliğinde patlamalar
  • Patlamaların ekstramedüller proliferasyonunun varlığı

Tedavi

KML için tek iyileştirici tedavi, kemik iliği nakli veya allojenik kök hücre naklidir. Bunun dışında KML'de tedavinin dört ana dayanağı vardır: tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi, miyelosupresif veya lökoferez tedavisi ( erken tedavi sırasında lökositozu önlemek için ), splenektomi ve interferon alfa-2b tedavisi. KML'li hastaların medyan yaşının yüksek olması nedeniyle, buna rağmen KML'nin hamile kadınlarda görülmesi nispeten nadirdir, ancak buna rağmen kronik miyeloid lösemi, gebelik sırasında herhangi bir zamanda Interferon-alfa hormonları ile göreceli olarak güvenli bir şekilde tedavi edilebilir .

Kronik faz

Geçmişte, antimetabolitler (örn., sitarabin , hidroksiüre ), alkilleyici ajanlar , interferon alfa 2b ve steroidler , kronik fazdaki KML tedavisi olarak kullanıldı, ancak 2000'lerden beri yerini Bcr-Abl tirozin-kinaz inhibitörleri olan ilaçlar aldı. Philadelphia kromozom translokasyonunun neden olduğu yapısal olarak aktive edilmiş tirozin kinaz füzyon proteini olan BCR-ABL'yi spesifik olarak hedef alır . Sitotoksik antineoplastiklerin (standart antikanser ilaçları) tirozin kinaz inhibitörleriyle değiştirilmesine yönelik harekete rağmen, imatinib gibi tirozin kinaz inhibitörleriyle tedavi sırasında karşılaşılan yüksek lökosit sayılarına karşı koymak için bazen hidroksiüre hala kullanılmaktadır ; bu durumlarda, göreceli olarak lösemojenik etkilerinin olmaması ve dolayısıyla tedaviden kaynaklanan ikincil hematolojik maligniteler için göreceli potansiyelin olmaması nedeniyle tercih edilen miyelosupresif ajan olabilir. İnterferon/sitarabin kombinasyonunu ve bu yeni ilaçlardan ilki olan imatinib'i uzun süreli takip ile karşılaştıran uluslararası bir çalışma olan IRIS, tirozin kinaz hedefli inhibisyonun mevcut tedavilere göre açık üstünlüğünü göstermiştir.

imatinib

Bu yeni ilaç sınıfının ilki, 2001 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan imatinib mesilat (Gleevec veya Glivec olarak pazarlanmaktadır ) idi. İmatinib'in hastaların çoğunda KML'nin ilerlemesini engellediği bulundu (65– %75), stabil oranlarda olgunlaşan beyaz kan hücreleri ile normal kemik iliği kök hücre popülasyonlarının (sitogenetik bir yanıt) yeniden büyümesini sağlamaya yetecek kadar. Bazı lösemik hücreler ( RT-PCR ile değerlendirildiği gibi ) hemen hemen tüm hastalarda kalıcı olduğundan, tedaviye süresiz olarak devam edilmelidir. İmatinib'in ortaya çıkışından bu yana KML, standart bir tıbbi tedavinin hastaya normal bir yaşam beklentisi sağlayabileceği ilk kanser haline geldi.

Dasatinib, nilotinib, radotinib ve bosutinib

İmatinib direncinin üstesinden gelmek ve TK inhibitörlerine yanıtı artırmak için daha sonra dört yeni ajan geliştirildi. İlki, dasatinib , BCR-ABL proteininin daha güçlü inhibisyonuna ek olarak birkaç başka onkojenik proteini bloke eder ve ilk olarak 2007 yılında ABD FDA tarafından imatinib'e dirençli veya toleranssız hastalarda KML'yi tedavi etmek için onaylanmıştır. İkinci bir yeni TK inhibitörü olan nilotinib de aynı endikasyon için FDA tarafından onaylandı. 2010 yılında, nilotinib ve dasatinib de birinci basamak tedavi için onaylandı ve bu sınıftaki üç ilacı yeni teşhis edilen KML'nin tedavisi için kullanılabilir hale getirdi. 2012 yılında Radotinib , BCR-ABL proteininin inhibisyonunda yeni ajanlar sınıfına katıldı ve Güney Kore'de imatinib'e dirençli veya tolere edemeyen hastalar için onaylandı. Bosutinib , Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) kronik miyelojenöz lösemili (KML) yetişkin hastaların tedavisi için sırasıyla 4 Eylül 2012 ve 27 Mart 2013 tarihlerinde ABD FDA ve AB Avrupa İlaç Ajansı onayını almıştır.

Tedaviye dirençli KML

İmatinib'in etkisine kıyasla önemli ölçüde iyileştirilmiş yanıtlar üretebilse de, ne dasatinib ne de nilotinib, T315I mutasyonu olarak bilinen BCR-ABL1'in yapısında meydana geldiği bulunan belirli bir mutasyonun neden olduğu ilaç direncinin üstesinden gelemez (başka bir deyişle, 315. amino asit, bir treonin tortusundan bir izolösin tortusuna mutasyona uğratılır ). Sonuç olarak KML tedavisine yönelik iki yaklaşım geliştirildi:

2007 yılında, Chemgenex olmayan bir BCR-ABL hedeflenen ajan kullanılmasını araştırdık açık etiketli Faz 2/3 çalışmanın sonuçlarını (CGX-635-KML-202) yayımlanan omacetaxine vardı hastalarda (deri altına) deri altından uygulanan, imatinib ile başarısız oldu ve T315I kinaz alanı mutasyonu sergiledi. Bu, 2014 yılına kadar devam eden bir çalışmadır. Eylül 2012'de FDA, diğer kemoterapötik ajanlara direnç durumunda KML tedavisi için omasetaksini onayladı.

Bağımsız olarak, birinci ve ikinci nesil TK inhibitörlerinin kimyasal yapılarını uyarlayan ARIAD farmasötikleri, T315I'nin yanı sıra onkoproteinin bilinen tüm diğer mutasyonlarına karşı (ilk kez) etkinlik gösteren yeni bir pan-BCR-ABL1 inhibitörüne ulaştı. . Ponatinib adlı ilaç, dirençli veya hoşgörüsüz KML hastalarının tedavisi için Aralık 2012'de FDA onayı aldı. Tıpkı ikinci nesil TK inhibitörlerinde olduğu gibi, ponatinib kullanımını yeni teşhis edilen KML'ye de genişletmek için erken onay aranmaktadır.

aşı

2005 yılında, bir adjuvan olarak GM-CSF ile stabil hastalığı olan hastalarda BCR/ABL1 p210 füzyon proteini ile aşılamanın cesaret verici ancak karışık sonuçları bildirilmiştir .

prognoz

Tirozin kinaz inhibitörlerinin ortaya çıkmasından önce, KML hastaları için medyan sağkalım süresi, tanı anından itibaren yaklaşık 3-5 yıldı.

Tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımı ile hayatta kalma oranları çarpıcı biçimde iyileşmiştir. 2006 yılında imatinib (Gleevec) kullanan 553 hastanın takibi, beş yıl sonra %89'luk bir genel sağkalım oranı buldu.

2011 yılında imatinib kullanan ve stabil bir sitogenetik yanıt elde eden 832 hastanın takibi, genel popülasyondaki orana benzer şekilde, 8 yıl sonra %95.2'lik bir genel sağkalım oranı buldu. Hastaların %1'den azı lösemi progresyonu nedeniyle öldü.

epidemiyoloji

Birleşik Krallık

KML, Birleşik Krallık'taki tüm lösemilerin %8'ini oluşturmaktadır ve 2011 yılında yaklaşık 680 kişiye bu hastalık teşhisi konmuştur.

Amerika Birleşik Devletleri

Amerikan Kanser Derneği, 2014 yılında yaklaşık 5.980 yeni kronik miyeloid lösemi vakası teşhis edildiğini ve yaklaşık 810 kişinin hastalıktan öldüğünü tahmin ediyor. Bu, yeni teşhis edilen tüm lösemi vakalarının %10'undan biraz fazlasının kronik miyeloid lösemi olacağı anlamına gelir. Bir kişinin bu hastalığa yakalanma ortalama riski 588'de 1'dir. Hastalık erkeklerde kadınlardan daha yaygındır ve beyazlarda Afrikalı-Amerikalılardan daha yaygındır. Ortalama tanı yaşı 64'tür ve bu hastalık çocuklarda nadiren görülür.

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar