Natalizumab - Natalizumab

Natalizumab
Natalizumab 4IRZ.png
Bir α4-integrin başlığına bağlı Natalizumab Fab fragmanı . Gönderen PDB 4IRZ .
monoklonal antikor
Tip Bütün antikor
Kaynak İnsanlaştırılmış ( fareden )
Hedef alfa-4 integrin
Klinik veriler
Ticari isimler Tysabri, Antegren, diğerleri
Diğer isimler AN100226M
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a605006
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları		 İntravenöz infüzyon
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım n/a
Eliminasyon yarı ömrü 11 ± 4 gün
tanımlayıcılar
CAS numarası
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veriler
Molar kütle 149 kg/mol
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

Diğerleri arasında Tysabri markası altında satılan Natalizumab , multipl skleroz ve Crohn hastalığını tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . Bu ise hümanize monoklonal antikor karşı hücre yapışma molekülü α4-integrin . Her 28 günde bir intravenöz infüzyonla verilir . İlacın, iltihaplı bağışıklık hücrelerinin bağırsakları ve kan-beyin bariyerini kaplayan hücre katmanlarına bağlanma ve bu katmanlardan geçme yeteneğini azaltarak çalıştığına inanılıyor . Natalizumab, her iki hastalığın semptomlarını tedavi etmede, nüksetmeyi, görme kaybını, bilişsel gerilemeyi önlemede ve multipl sklerozlu kişilerde yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirmede ve ayrıca multipl sklerozda remisyon oranlarını artırmada ve nüksü önlemede etkili olduğunu kanıtlamıştır .

Natalizumab, iltihaplanmada rol oynayan beyaz kan hücreleri üzerinde α4β1 integrin adı verilen bir proteini hedef alan bir monoklonal antikordur. İntegrine bağlanarak, natalizumabın beyaz kan hücrelerinin beyne ve omurilik dokusuna girmesini durdurduğu, böylece iltihabı ve sonuçta ortaya çıkan sinir hasarını azalttığı düşünülmektedir.

En sık görülen yan etkiler idrar yolu enfeksiyonu, nazofarenjit (burun ve boğaz iltihabı), baş ağrısı, baş dönmesi, mide bulantısı (hastalık hissi), eklem ağrısı ve yorgunluktur.

Natalizumab, 2004 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı. Daha sonra , interferon beta-1a ile birlikte uygulandığında , nadir görülen nörolojik durum ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) ile bağlantılı üç vaka ile ilişkilendirildikten sonra üreticisi tarafından piyasadan geri çekildi. , multipl skleroz tedavisinde sıklıkla kullanılan başka bir immünosupresif ilaç . Güvenlik bilgilerinin gözden geçirilmesinden ve başka ölüm olmamasından sonra, ilaç özel bir reçete programı kapsamında 2006 yılında ABD pazarına iade edildi. Haziran 2009 itibariyle, on PML vakası biliniyordu. Bununla birlikte, Ekim 2009'a kadar yeniden uygulamaya konmasından bu yana, ölüm sayısında keskin bir artış gösteren ve Avrupa İlaç Ajansı tarafından insan kullanımına yönelik kimyasalın gözden geçirilmesine yol açan yirmi dört PML vakası rapor edilmiştir . 2010 yılına kadar 31 PML vakası natalizumab'a atfedilirken, 2018'de bu 757 vakaya yükseldi. FDA, faydaları risklerden daha ağır bastığı için ilacı piyasadan çekmedi. In Avrupa Birliği , kişi tarafından önceki ilaçların kullanımı ile bağlantılı olduğu üreticiler tarafından söylendi, sadece multipl skleroz ve sadece PML ilk vakalarda, daha sonra ölüm olarak kendisi tarafından onaylandı.

Tıbbi kullanımlar

Natalizumab, multipl skleroz tedavisi için FDA onaylıdır ; ABD'de ayrıca Crohn hastalığı için de kullanılır .

Natalizumab, MS için diğer tedavilere kıyasla etkinlikte sınırlı bir iyileşme sunar, ancak uzun süreli kullanım hakkında bilgi eksikliği ve potansiyel olarak ölümcül advers olaylar nedeniyle, ilacın kullanımıyla ilgili karşılaştırmalı araştırmaların dışında çekinceler dile getirilmiştir. mevcut ilaçlar. Natalizumab monoterapi olarak kullanılır .

AB'de, natalizumab, aşağıdaki hasta grupları için yüksek derecede aktif relapsing remitting multipl sklerozlu erişkinlerde tek hastalık modifiye edici tedavi olarak endikedir:

  • En az bir hastalık değiştirici tedavi (DMT) ile tam ve yeterli bir tedaviye rağmen yüksek düzeyde aktif hastalık aktivitesi olan kişiler veya
  • Bir yıl içinde iki veya daha fazla yeti yitimine yol açan relaps ile tanımlanan, hızla gelişen şiddetli relapsing remitting multipl sklerozu olan ve beyin MRG'sinde bir veya daha fazla Gadolinium güçlendirici lezyonu olan veya daha önceki bir MRG'ye kıyasla T2 lezyon yükünde önemli bir artış olan kişiler.

Yan etkiler

JC virüsünün neden olduğu ve yalnızca bağışıklığı baskılanmış hastalarda meydana gelen fırsatçı bir enfeksiyon olan progresif multifokal lökoensefalopati (PML), 2012 itibariyle tahmini 212 hastayı veya natalizumab kullanan her 1000 hastada 2.1'ini etkilemiştir. İlk olarak 2008 sonlarında natalizumab alan yedi hastada gözlendi; 2006'daki klinik araştırmalarda ilacın piyasadan geçici olarak çekilmesine yol açan üç vaka kaydedildi; Ağustos 2008'de FDA'ya iki vaka bildirildi; ve iki vaka Aralık 2008'de açıklandı. 21 Ocak 2010'a kadar FDA, bir hasta tarafından alınan infüzyon sayısı arttıkça enfeksiyon geliştirme şansının arttığı toplam 31 onaylanmış PML vakası kaydetti. Bu ilişki nedeniyle, ilaca eşlik eden ilaç etiketi ve prospektüsü bu bilgileri içerecek şekilde güncellenecektir. 29 Şubat 2012 itibariyle, natalizumab ile tedavi edilen 99.571 hasta arasında 212 doğrulanmış PML vakası vardı (1000 hastada 2.1 vaka). Tanıdan önce örnekleri bulunan PML'li 54 hastanın tümü, anti-JC virüs antikorları için pozitifti. PML riski üç risk faktörüne göre değerlendirildiğinde, natalizumab'ı en kısa süre kullananlar, geçmişte MS tedavisinde immünsüpresan ilaç kullananlar ya da çok az kullananlar ve son olarak negatif olanlar arasında en düşüktü. anti-JC virüs antikorları. Düşük risk grubundaki PML insidansının 1000 hasta başına 0.09 vaka veya daha az olduğu tahmin edilmiştir. Natalizumab'ı 25 ila 48 ay arasında daha uzun süre alan ve anti-JC virüs antikorları pozitif olan hastalar, natalizumab tedavisinin başlangıcından önce immünosupresanlar almış olup, PML geliştirme riski en yüksek olan gruptur. Riskleri, düşük risk grubundan tamamen 123 kat daha fazladır. (insidans, 1000 hasta başına 11.1 vaka [%95 GA, 8.3 ila 14.5]). Hiçbiri ilacı diğer hastalık değiştirici tedavilerle birlikte almamış olsa da, daha önce MS tedavilerinin kullanılması PML riskini 3 ila 4 kat artırmaktadır. 2016 yılında EMA, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) endişeleri nedeniyle natalizumab alan tüm kişilerin yılda en az bir kez tam MRI taramasından geçmesini tavsiye etti. Ek olarak, daha yüksek PML riski taşıyanlar için basitleştirilmiş protokoller kullanılarak daha sık MRI taramaları (örneğin her 3 ila 6 ayda bir) yapılmalıdır.  

2008'in başlarında pazarlama sonrası gözetim , natalizumab alan kişilerin %0,1'inin klinik olarak önemli karaciğer hasarı yaşadığını ortaya çıkardı ve bu da FDA, EMEA ve üreticilerin sarılık veya diğer önemli karaciğer hasarı kanıtları olan hastalarda ilacın kesilmesini önermesine yol açtı . Bu oran diğer bağışıklık baskılayıcı ilaçlarla karşılaştırılabilir. Kandaki yüksek bilirubin seviyeleri ve karaciğer enzimleri şeklinde hepatotoksisite kanıtı, ilk dozdan altı gün sonra ortaya çıkabilir; reaksiyonlar tahmin edilemez ve hasta önceki tedaviye tepki vermese bile ortaya çıkabilir. Bu tür belirtiler , bazı hastalarda yeniden mücadele üzerine yeniden ortaya çıkar ve bu da hasarın tesadüfi olmadığını gösterir. Herhangi bir tıkanma yokluğunda bu karaciğer fonksiyon testleri mümkün olan ciddi karaciğer hasarının belirleyicileridir sekelleri bir karaciğer nakli ya da ölümü .

Yaygın yan etkiler, düşük anafilaksi riski ile yorgunluk ve alerjik reaksiyonları , baş ağrısını , mide bulantısını , soğuk algınlığını ve bu durumdaki hastaların çok azında Crohn hastalığının alevlenmesini içerir. Crohn hastalığı olan ergenlerde baş ağrısı, ateş ve Crohn hastalığının alevlenmesi görülür. Natalizumab, ilaca veya bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde ve PML öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. etkileşimler ).

İlişki belirsiz olsa da Natalizumab da melanomla ilişkilendirilmiştir. İlacın uzun vadeli etkileri bilinmemektedir ve enfeksiyon ve kanser riskleri konusunda endişeler dile getirilmiştir .

Natalizumab, beyin enfeksiyonu PML dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir. PML, ciddi sakatlık veya ölümle sonuçlanabilecek çok ciddi bir durumdur. PML riski, özellikle iki yıldan fazla tedavi gören kişilerde, bir kişi natalizumab ne kadar uzun süre alıyorsa artar. Natalizumab'a başlamadan önce bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar kullanan kişilerde veya kişinin PML'ye neden olan virüse karşı antikorları varsa risk daha yüksektir.

Çalışmalardaki kişilerin yaklaşık %6'sı, natalizumab'a karşı ilacın etkinliğini azaltan uzun süreli antikorlar geliştirdi.


Hareket mekanizması

Jenerik bir antikorun yapısı

Natalizumab, seçici adezyon molekülü inhibitörleri sınıfında geliştirilen ilk ilaç olan alfa-4 (α4) integrine karşı insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur . Beyaz kan hücrelerinin organlara taşınması için α4-integrin gereklidir ve natalizumabın etki mekanizmasının , bağışıklık hücrelerinin kan damarı duvarlarını geçerek etkilenen organlara ulaşmasını engellemesi olduğuna inanılmaktadır.

Çoklu skleroz

Semptom -causing lezyonlar zaman MS neden olduğuna inanılmaktadır enflamatuar gibi hücreler, T-lenfositleri geçen kan-beyin bariyeri ile ilgili reseptörler ile etkileşim yoluyla endotel hücreleri . Natalizumab , hücrelerin yüzeylerindeki α4β1-integrin reseptör moleküllerine müdahale ederek bağışıklık hücrelerinin merkezi sinir sistemine geçişini azaltıyor gibi görünmektedir . Etki, VCAM-1 genini eksprese eden endotelyal hücrelerde ve osteopontin genini eksprese eden parankimal hücrelerde ortaya çıkıyor gibi görünmektedir . MS modellemek ve terapileri test etmek için kullanılan hayvanlarda, natalizumabın tekrarlanan uygulanması, lökositlerin beyin parankimasına göçünü azalttı ve ayrıca lezyonu azalttı, ancak bunun insanlar için klinik olarak anlamlı olup olmadığı belirsizdir.

Natalizumab uygulanan MS'li bireyler, CD34 eksprese eden hücrelerin arttığını gösterdi ve araştırmalar, 72 saat sonra ekspresyonda bir zirve olduğunu gösterdi.

Crohn hastalığı

α4β7 integrin ve addressin (MADCAM1 olarak da bilinir) endotel hücre reseptörünün etkileşiminin, Crohn hastalığına neden olan kronik bağırsak iltihabına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Adresin birincil olarak endotel ifade edilir venüller ince bağırsak ve T-lenfositlerin yol kritiktir lenfatik dokular içinde Peyer yamaları . CD hastalarında, CD hastalarında bağırsakta aktif inflamasyon bölgeleri, inflamasyon ve reseptör arasında bir bağlantı olduğunu düşündüren, addressin ekspresyonunu artırmıştır. Natalizumab, inflamasyon bölgelerinde α4β7 integrin ve addressin arasındaki etkileşimi bloke edebilir. Hayvan modelleri , irritabl barsak sendromlu farelerde daha yüksek VCAM-1 ekspresyonu seviyeleri bulmuştur ve VCAM-1 geni de CD'de bir rol oynayabilir ancak rolü henüz net değildir.

Etkileşimler

Natalizumab , JC virüsünün neden olduğu sıklıkla ölümcül fırsatçı bir enfeksiyon olan ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) riskini artırmak için diğer bağışıklık düzenleyici ilaçlarla etkileşime giriyor gibi görünmektedir . 2005 yılında, interferon beta-1a ile kombinasyon halinde natalizumab alan iki kişi PML geliştirdi. Biri öldü, diğeri ise sakat bırakan sekellerle iyileşti . Başlangıçta bir astrositomaya atfedilen üçüncü bir ölümcül vaka , Crohn hastalığı için tedavi edilen bir hastada rapor edildi. Hasta azatiyoprin , kortikosteroidler ve infliksimab ile kombinasyon halinde natalizumab ile tedavi ediliyor olsa da , PML enfeksiyonu belirtileri ancak natalizumab monoterapisi yeniden başlandıktan sonra ortaya çıktı. Progresif multifokal lökoensefalopatiden ölümler, diğer bağışıklık düzenleyici ilaçlarla kombine edilmediğinde natalizumab ile ilişkilendirilmemiştir ve muhtemelen ilacın etki mekanizması nedeniyle natalizumab alan hastalarda diğer fırsatçı enfeksiyon oranları artmamıştır. Önceden PML öyküsü dışında, PML geliştirme riski taşıyan hastaları belirlemek için bilinen bir yöntem yoktur. Natalizumab etiketi, bağışıklığı baskılanmış kişiler veya PML öyküsü olanlar için kontrendike olduğunu gösterir . Belirsiz PML riski nedeniyle, natalizumab yalnızca sınırlı bir dağıtım programı aracılığıyla kullanılabilir. 21 Ocak 2010'a kadar Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi , natalizumab ile ilişkili toplam 31 doğrulanmış PML vakası bildirmiştir.

Vakaların az sayıda olması, natalizumabın tek başına PML'yi indükleme yeteneği hakkında sonuca varılmasını engellese de, kara kutu uyarısı , ilacın yalnızca diğer immün modüle edici ilaçlarla kombine edildiğinde PML ile bağlantılı olduğunu ve natalizumabın diğer immünomodülatörlerle kullanım için kontrendike olduğunu belirtir. Kortikosteroidler immünosupresyona neden olabilir ve Tysabri reçete bilgileri, Crohn hastalığının tedavisi için kortikosteroid kullanan kişilerin natalizumab tedavisine başlamadan önce dozlarının azaltılmasını önerir. PML geliştirme riskinin daha sonra 18 ayda 1000'de 1 (%0,1) olduğu tahmin edildi, ancak PML'nin uzun vadeli riskleri bilinmiyor.

Tarih

Biogen Idec, 5 Eylül 2008 itibariyle potansiyel bir kanser tedavisi olarak natalizumabın ilk klinik denemesinin başladığını duyurdu.

Hukuki durum

Natalizumab, ilacın bir yıllık klinik deneylerdeki etkinliği nedeniyle , FDA'nın hızlandırılmış Fast Track programı aracılığıyla 2004 yılında multipl skleroz tedavisi için ilk olarak onaylandı . Şubat 2005'te, onayından dört ay sonra, natalizumab, iki progresif multifokal lökoensefalopati vakasının ardından üretici tarafından gönüllü olarak geri çekildi. MS'li bireyleri temsil eden gruplar, ilacın ABD pazarına iade edilmesi için lobi yaptı ve bir danışma komitesi tarafından tavsiye edildikten ve iki yıllık güvenlik ve etkinlik verilerinin gözden geçirilmesinden sonra Haziran 2006'da FDA, natalizumab'ı tümü nükseden hastalar için yeniden onayladı. MS formları (nüks-düzenleyen, ikincil-ilerleyici ve ilerleyici-tekrarlayan) birinci veya ikinci basamak tedavi olarak. Natalizumab alan hastalar, izleme için bir kayıt defterine girmelidir. Natalizumab, güvenlik nedeniyle geri çekilen alosetron'dan sonra ABD pazarına dönen tek ilaçtır .

Nisan 2006'da, Beşeri Ürünlere İlişkin Tıbbi Ürünler Komitesi, natalizumab'ın nükseden-remisyon gösteren MS tedavisinde yetkilendirilmesini tavsiye etti ve natalizumab, Haziran 2006'da Avrupa Birliği'nde tıbbi kullanım için onaylandı.

Health Canada , natalizumab'ı 3 Nisan 2008'de Gıda ve İlaç Düzenlemelerinin F Programına bir doktor gözetimi gerektiren reçeteli bir ilaç olarak ekledi .

2007'de EMA, risk/fayda oranıyla ilgili endişeler nedeniyle Crohn hastalığı için natalizumab pazarlama başvurusunu reddetti. Ocak 2008'de FDA, orta ila şiddetli Crohn hastalığı için remisyon indüksiyonu ve remisyonun sürdürülmesi için onayladı.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

  • "Natalizumab" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.