KIT (gen) - KIT (gene)
Proto-onkogen c-KIT , tirozin-protein kinaz KIT , CD117 ( farklılaşma kümesi 117) veya mast/kök hücre büyüme faktörü reseptörü ( SCFR ) olarak bilinen reseptör tirozin kinaz proteinini kodlayan gendir . Bu gen için farklı izoformları kodlayan çoklu transkript varyantları bulunmuştur. KIT ilk olarak 1987'de Alman biyokimyacı Axel Ullrich tarafından kedi sarkomu viral onkogen v-kitinin hücresel homologu olarak tanımlandı.
İşlev
KIT, diğer hücre tiplerinin yanı sıra hematopoietik kök hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen bir sitokin reseptörüdür . Bu reseptörün değiştirilmiş formları bazı kanser türleri ile ilişkilendirilebilir . KIT, "çelik faktör" veya "c-kit ligandı" olarak da bilinen kök hücre faktörüne (belirli hücre türlerinin büyümesine neden olan bir madde) bağlanan bir reseptör tirozin kinaz tip III'tür . Bu reseptör kök hücre faktörüne (SCF) bağlandığında , içsel tirozin kinaz aktivitesini aktive eden bir dimer oluşturur, bu da hücrede sinyali yayan sinyal transdüksiyon moleküllerini fosforile eder ve aktive eder. Aktivasyondan sonra reseptör, bir lizozoma taşınmak ve nihai olarak yok edilmek üzere işaretlemek üzere her yerde bulunur . KIT aracılığıyla sinyal verme, hücrenin hayatta kalmasında, çoğalmasında ve farklılaşmasında rol oynar. Örneğin, KIT sinyali, melanositin hayatta kalması için gereklidir ve ayrıca hematopoez ve gametogenez ile de ilgilidir .
Yapı
Reseptör tirozin kinaz III ailesinin diğer üyeleri gibi , KIT bir hücre dışı alan, bir transmembran alanı, bir jukstamembran alanı ve bir hücre içi tirozin kinaz alanından oluşur. Hücre dışı alan, beş immünoglobulin benzeri alandan oluşur ve protein kinaz alanı, yaklaşık 80 amino asitlik bir hidrofilik ekleme dizisi ile kesintiye uğrar. Ligand kök hücre faktörü , ikinci ve üçüncü immünoglobulin alanları aracılığıyla bağlanır.
Hücre yüzeyi işaretleyici
Farklılaşma kümesi (CD) molekülleri , hücre tipini, farklılaşma aşamasını ve bir hücrenin aktivitesini tanımlamak için kullanılan spesifik antikor setleri tarafından tanınan hücre yüzeyindeki belirteçlerdir . KIT, kemik iliğindeki belirli hematopoietik (kan) progenitör tiplerini tanımlamak için kullanılan önemli bir hücre yüzeyi belirtecidir . Spesifik olmak gerekirse, hematopoietik kök hücreler (HSC), multipotent progenitörler (MPP) ve ortak miyeloid progenitörler (CMP), yüksek seviyelerde KIT ifade eder. Yaygın lenfoid progenitörler (CLP), düşük KIT yüzey seviyelerini ifade eder. Kit, aynı zamanda eski tanımlayan timosit progenitörlerin timus (ETP / DN1) ve DN2 timositleri, c-Kit yüksek seviyelerde ifade eden yy.da T soyu progenitörleri. Aynı zamanda fare prostat kök hücreleri için bir belirteçtir . Ek olarak, derideki mast hücreleri , melanositler ve sindirim sistemindeki Cajal'ın interstisyel hücreleri KIT'yi eksprese eder. İnsanlarda, CRTH2 (CD294) ekspresyonundan yoksun olan yardımcı benzeri doğuştan gelen lenfoid hücrelerde (ILC'ler) c-kit ekspresyonu, ILC3 popülasyonunu işaretlemek için kullanılır.
seferberlik
Hematopoietik progenitör hücreler normalde kanda düşük seviyelerde bulunur. Mobilizasyon, progenitörlerin kemik iliğinden kan dolaşımına göç etmeleri, böylece kandaki sayılarının artması sürecidir. Mobilizasyon klinik olarak hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) için hematopoietik kök hücre kaynağı olarak kullanılır . KIT aracılığıyla sinyal verme, mobilizasyona dahil edilmiştir. Şu anda mobilizasyon için kullanılan ana ilaç G- CSF'dir; dolaylı olarak KIT'i etkinleştirir. G-CSF ile kombinasyon halinde Plerixafor (bir CXCR4 - SDF1 antagonisti ), hematopoietik progenitör hücrelerin mobilizasyonu için de kullanılmaktadır. Doğrudan KIT agonistleri şu anda mobilizasyon ajanları olarak geliştirilmektedir.
kanserdeki rolü
Bu gendeki aktive edici mutasyonlar, gastrointestinal stromal tümörler , testis seminomu , mast hücre hastalığı, melanom , akut miyeloid lösemi ile ilişkilidir, inaktive edici mutasyonlar ise genetik defekt piebaldizmi ile ilişkilidir .
KIT karşıtı tedaviler
KIT bir proto-onkogendir , yani bu proteinin aşırı ekspresyonu veya mutasyonları kansere yol açabilir. Testiküler germ hücreli tümörlerin bir alt tipi olan seminomlar , sıklıkla KIT'nin 17. eksonunda aktive edici mutasyonlara sahiptir. Ek olarak, KIT'yi kodlayan gen, en yaygın olarak tek bir gen amplikon olarak ortaya çıkan bu tümör tipinde sıklıkla aşırı eksprese edilir ve amplifiye edilir . KIT mutasyonları ayrıca lösemi , bir hematopoietik progenitör kanseri, melanom , mast hücre hastalığı ve gastrointestinal stromal tümörler (GIST'ler) ile ilişkilendirilmiştir. Bir KIT inhibitörü olan imatinib'in (ticari adı Gleevec) etkinliği, KIT'in mutasyon durumu ile belirlenir:
Mutasyon ekson 11'de meydana geldiğinde (GIST'lerde birçok kez olduğu gibi), tümörler imatinib'e yanıt verir . Bununla birlikte, mutasyon ekson 17'de meydana gelirse (çoğunlukla seminomlarda ve lösemilerde olduğu gibi), reseptör imatinib tarafından inhibe edilmez . Bu durumlarda dasatinib ve nilotinib gibi diğer inhibitörler kullanılabilir. Araştırmacılar, vahşi tip ve mutant D816H KIT reseptörünün dinamik davranışını araştırdılar ve hesaplamalı analiz yaparak genişletilmiş A-loop (EAL) bölgesini (805-850) vurguladılar. EAL bölgesini vurgulayan mutant KIT reseptörünün atomik araştırmaları, KIT reseptörünün sunitinib direnç mekanizmasının anlaşılmasına daha iyi bir fikir verdi ve GIST tedavisinde KIT bazlı dirençli tümör hücreleri için yeni terapötiklerin keşfedilmesine yardımcı olabilir.
Klinik öncesi ajan KTN0182A , bir dizi tümör tipine karşı in vitro ve in vivo olarak anti-tümör aktivitesi gösteren bir anti-KIT, pirolobenzodiazepin (PBD) içeren antikor-ilaç konjugatıdır .
Teşhis alaka düzeyi
KIT antikorları , histolojik doku kesitlerinde belirli tümör tiplerini ayırt etmeye yardımcı olmak için immünohistokimyada yaygın olarak kullanılmaktadır . Öncelikli olarak KIT için pozitif olan, ancak benzer görünüme sahip düz kas ve nöral tümörlerde pozitif olan desmin ve S-100 gibi belirteçler için negatif olan GİST'lerin tanısında kullanılır . GIST'lerde KIT boyaması tipik olarak sitoplazmiktir ve hücre zarları boyunca daha güçlü vurgulanır . TAKIM antikorlar da teşhisinde kullanılabilir mast hücre tümörleri ve ayırt seminomlar bu den embriyonal karsinom .
Etkileşimler
KIT'in aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). "Kök hücre faktörü reseptörü/c-Kit: temel bilimden klinik uygulamalara". Fizyol. Rev . 92 (4): 1619–49. doi : 10.1152/physrev.00046.2011 . PMID 23073628 .
- Lennartsson J, Rönnstrand L (2006). "Kanserde bir ilaç hedefi olarak kök hücre faktörü reseptörü / c-Kit". Kör. Kanser İlaç Hedefleri . 6 (1): 65–75. doi : 10.2174/156800906775471725 . PMID 16475976 .
- Rönnstrand L (2004). "Kök hücre faktörü reseptörü/c-Kit yoluyla sinyal iletimi". Hücre. Mol. Hayat Bilimi . 61 (19–20): 2535–2548. doi : 10.1007/s00018-004-4189-6 . PMID 15526160 . S2CID 2602233 .
- Linnekin D (2000). "Hematopoietik hücrelerde c-Kit tarafından aktive edilen erken sinyal yolları" . Int. J. Biochem. Hücre Biol . 31 (10): 1053–74. doi : 10.1016/S1357-2725(99)00078-3 . PMID 10582339 .
- Canonico B, Felici C, Papa S (2001). "CD117". J. Biol. kural. Ev sahibi. Ajanlar . 15 (1): 90–4. PMID 11388751 .
- Gupta R, Bain BJ, Şövalye CL (2002). "Sistemik mastositozda sitogenetik ve moleküler genetik anormallikler". Acta Hematol . 107 (2): 123–8. doi : 10.1159/000046642 . PMID 11919394 . S2CID 20552257 .
- Valent P, Ghannadan M, Hauswirth AW, Schernthaner GH, Sperr WR, Arock M (2003). "İnsan mast hücrelerinde ifade edilen sinyal transdüksiyonu ile ilişkili ve hücre aktivasyonu ile bağlantılı antijenler". Int. J. Hematol . 75 (4): 357–62. doi : 10.1007/BF02982124 . PMID 12041664 . S2CID 23033596 .
- Sandberg AA, Köprü JA (2002). "Kemik ve yumuşak doku tümörlerinin sitogenetiği ve moleküler genetiği üzerine güncellemeler. gastrointestinal stromal tümörler". Kanser Genet. sitogenet . 135 (1): 1-22. doi : 10.1016/S0165-4608(02)00546-0 . PMID 12072198 .
- Kitamura Y, Hirotab S (2005). "Bir insan onkojenik tirozin kinaz olarak Kit". Hücre. Mol. Hayat Bilimi . 61 (23): 2924-31. doi : 10.1007/s00018-004-4273-y . PMID 15583854 .
- Larizza L, Magnani I, Beghini A (2005). "Kasumi-1 hücre hattı: akut miyeloid lösemi için (8;21)-kit mutant modeli". Leuk. Lenfoma . 46 (2): 247–55. doi : 10.1080/10428190400007565 . PMID 15621809 . S2CID 36086764 .
- Miettinen M, Lasota J (2006). "KIT (CD117): normal ve neoplastik dokularda ekspresyon, mutasyonlar ve bunların klinikopatolojik korelasyonu üzerine bir inceleme" . Uygulama İmmünhistokimya. Mol. morfol . 13 (3): 205–20. doi : 10.1097/01.pai.00001730544.83414.22 . PMID 16082245 . S2CID 6912266 .
- Lasota J, Miettinen M (2007). "Gastrointestinal stromal tümörlerde (GIST'ler) KIT ve PDGFRA mutasyonları" . Semin Diagn Pathol . 23 (2): 91–102. doi : 10.1053/j.semdp.2006.08.006 . PMID 17193822 .
- Patnaik MM, Tefferi A, Pardanani A (2007). "Kit: mastositoz ve diğer neoplastik bozuklukların tanı ve tedavisi için ilgi molekülü". Güncel Kanser İlaç Hedefleri . 7 (5): 492-503. doi : 10.2174/156800907781386614 . PMID 17691909 .
- Giebel LB, Strunk KM, Holmes SA, Spritz RA (1992). "İnsan KIT (mast/kök hücre büyüme faktörü reseptörü) proto-onkogeninin organizasyonu ve nükleotid dizisi". onkogen . 7 (11): 2207–17. PMID 1279499 .
- Spritz RA, Droetto S, Fukushima Y (1992). "Benekli bir hastada KIT ve PDGFRA genlerinin silinmesi". NS. J. Med. Genet . 44 (4): 492–5. doi : 10.1002/ajmg.1320440422 . PMID 1279971 .
- Spritz RA, Giebel LB, Holmes SA (1992). "İnsan piebaldizminde c-kit (mast/kök hücre büyüme faktörü reseptörü) proto-onkogeninin baskın negatif ve fonksiyon mutasyonlarının kaybı" . NS. J. Hım. Genet . 50 (2): 261–9. PMC 1682440 . PMID 1370874 .
- Duronio V, Welham MJ, Abraham S, Dryden P, Schrader JW (1992). "Hemopoietin reseptörleri ve c-kit yoluyla p21ras aktivasyonu, tirozin kinaz aktivitesini gerektirir, ancak p21ras GTPaz aktive edici proteinin tirozin fosforilasyonunu gerektirmez" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 89 (5): 1587–91. Bibcode : 1992PNAS...89.1587D . doi : 10.1073/pnas.89.5.1587 . PMC 48497 . PMID 1371879 .
- André C, Martin E, Cornu F, Hu WX, Wang XP, Galibert F (1992). "İnsan c-kit geninin genomik organizasyonu: reseptör tirozin kinaz alt sınıf III'ün evrimi". onkogen . 7 (4): 685–91. PMID 1373482 .
- Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). "Kök hücre faktörü (SCF) için rekombinant bir ektodomain, ligand kaynaklı reseptör dimerizasyonunu korur ve SCF ile uyarılan hücresel tepkileri antagonize eder" . J. Biol. Chem . 267 (15): 10866-73. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . PMID 1375232 .
- Fleischman RA (1992). "C-kit membran reseptör geninin baskın bir negatif mutant alelinden kaynaklanan insan benekli özelliği" . J. Clin. Yatırım yapın . 89 (6): 1713–7. doi : 10.1172/JCI115772 . PMC 295855 . PMID 1376329 .
- Vandenbark GR, deCastro CM, Taylor H, Dew-Knight S, Kaufman RE (1992). "İnsan c-kit geninin klonlanması ve yapısal analizi". onkogen . 7 (7): 1259–66. PMID 1377810 .
- Alai M, Mui AL, Cutler RL, Bustelo XR, Barbacid M, Krystal G (1992). "Çelik faktörü, insan hemopoietik hücrelerinde proto-onkogen ürünü p95vav'ın tirozin fosforilasyonunu uyarır" . J. Biol. Chem . 267 (25): 18021–5. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37146-7 . PMID 1381360 .
- Ashman LK, Cambareri AC, LB'ye, Levinsky RJ, Juttner CA (1991). "Normal insan kemik iliğinde YB5.B8 antijeninin (c-kit proto-onkogen ürünü) ifadesi" . Kan . 78 (1): 30–7. doi : 10.1182/kan.V78.1.330.30 . PMID 1712644 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Proto-Onkogen+Proteinler+c-kit
- Kamuya açık alanda C-kit reseptörü girişi NCI Kanser Terimleri Sözlüğü
- UCSC Genom Tarayıcısında insan KIT genom konumu ve KIT gen ayrıntıları sayfası .