Kök hücre faktörü - Stem cell factor

KITLG
Mevcut yapılar
PDB	Ortologtur arama: PDBe RCSB
PDB kimlik kodlarının listesi
	1EXZ , 1SCF , 2E9W
tanımlayıcılar
takma adlar	KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligandı, DFNA69, SLF
Harici kimlikler	OMIM : 184745 MGI : 96974 HomoloGene : 692 GeneCards : KITLG
Gen konumu ( İnsan )
Chr.	Kromozom 12 (insan)
Son	88.580.851 baz puan
Gen konumu ( Fare )
Chr.	Kromozom 10 (fare)
Son	100,100,416 baz puan
RNA ifade modeli
	; ;
	Daha fazla referans ifade verisi
Gen ontolojisi
moleküler fonksiyon	• kök hücre faktörü reseptörü bağlanması ; • GO:0001948 protein bağlanması ; • büyüme faktörü aktivitesi ; • fosfatidilinositol-4,5-bifosfat 3-kinaz aktivitesi ; • sitokin aktivitesi;
Hücresel bileşen	• zarın ayrılmaz bir parçası ; • zar ; • hücre dışı bölge ; • hücre iskeleti ; • hücre çıkıntısı ; • filopodyum ; • lamellipodyum ; • sitoplazma ; • plazma zarı ; • hücre dışı boşluk;
biyolojik süreç	• erkek gonad gelişimi ; • MAPK kaskadı ; • hücre adezyonu ; • embriyonik hemopoezi ; • hücre popülasyonu proliferasyonu ; • sinyal iletimi ; • fosfatidilinositol fosfat biyosentetik süreci ; • sinyal reseptör aktivitesinin düzenlenmesi ; • protein kinaz B sinyalinin pozitif düzenlenmesi ; • hücre popülasyonu proliferasyonunun pozitif düzenlenmesi ; • yumurtalık folikülü gelişimi ; • nöral krest hücre göçü ; • lökosit göçünün pozitif düzenlenmesi ; • miyeloid lökosit farklılaşmasının pozitif düzenlenmesi ; • mast hücresi apoptotik sürecinin negatif düzenlenmesi ; • ektopik germ hücresi programlı hücre ölümü ; • apoptotik sürecin negatif düzenlenmesi ; • MAP kinaz aktivitesinin pozitif düzenlenmesi ; • melanosit farklılaşma ; • ras protein sinyali transdüksiyon pozitif düzenleme ; • peptidil-tirozin fosforilasyonunun pozitif düzenleme ; • mast hücre çoğalmasının pozitif düzenleme ; • dış apoptotik sinyal yolu ligandın yokluğunda ; • hematopoie pozitif düzenleme tik kök hücre proliferasyonu ; • hematopoietik progenitör hücre farklılaşmasının pozitif düzenlenmesi;
	Kaynaklar: Amigo / QuickGO
ortologlar
	4254
	17311
	ENSG00000049130
	ENSMUSG00000019966
	P21583
	P20826
	NM_003994 ; NM_000899
	NM_013598 ; NM_001347156
	NP_000890 ; NP_003985
	NP_001334085 ; NP_038626
	Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle	Fareyi Görüntüle/Düzenle

Kök hücre faktörü ( SCF , KIT-ligand , KL veya çelik faktör olarak da bilinir ), c-KIT reseptörüne ( CD117 ) bağlanan bir sitokindir . SCF hem mevcut olabilir transmembran proteini ve çözünür protein . Bu sitokin, hematopoez (kan hücrelerinin oluşumu), spermatogenez ve melanogenezde önemli bir rol oynar .

Üretme

Kök hücre faktörünü (SCF) kodlayan gen, farelerde Sl lokusunda ve insanlarda 12q22-12q24 kromozomunda bulunur. Proteinin çözünür ve transmembran formları , aynı RNA transkriptinin alternatif olarak eklenmesiyle oluşturulur ,

Şekil 1: Aynı RNA transkriptinin alternatif olarak eklenmesi, kök hücre faktörünün (SCF) çözünür ve transmembran formlarını üretir.

SCF'nin çözünür formu, ekson 6'da bir proteolitik bölünme bölgesi içerir. Bu bölgedeki bölünme, proteinin hücre dışı kısmının salınmasına izin verir. SCF'nin transmembran formu, ekson 6'yı hariç tutan alternatif ekleme ile oluşturulur (Şekil 1). Her iki SCF formu da c-KIT'e bağlanır ve biyolojik olarak aktiftir.

Çözünür ve transmembran SCF, fibroblastlar ve endotel hücreleri tarafından üretilir . Çözünür SCF, 18,5 KDa'lık bir moleküler ağırlığa sahiptir ve bir dimer oluşturur. Normal insan kan serumunda 3.3 ng/mL'de saptanır.

Gelişimdeki Rolü

SCF, embriyonik gelişim sırasında hematopoezde önemli bir rol oynar . Fetal karaciğer ve kemik iliği gibi hematopoezin gerçekleştiği bölgelerin tümü SCF eksprese eder. SCF eksprese etmeyen fareler, şiddetli anemiden utero'da ölür. SCF (c-KIT) reseptörünü eksprese etmeyen fareler de anemiden ölür. SCF, hematopoietik kök hücreleri (HSC'ler) kök hücre nişlerine (bir kök hücrenin bulunduğu mikro ortam ) yönlendiren kılavuz ipuçları olarak hizmet edebilir ve HSC bakımında önemli bir rol oynar. c-KIT reseptöründeki öldürücü olmayan nokta mutantları anemiye, doğurganlığın azalmasına ve pigmentasyonun azalmasına neden olabilir.

Geliştirme sırasında, SCF'nin varlığı, melanositlerin , melanin üreten hücrelerin lokalizasyonunda ve pigmentasyonu kontrol etmede de önemli bir rol oynar . Melanogenezde, melanoblastlar nöral krestten epidermisteki uygun yerlerine göç ederler. Melanoblastlar, KIT reseptörünü eksprese eder ve SCF'nin bu hücreleri terminal konumlarına yönlendirdiğine inanılır. SCF ayrıca yetişkinlerde tamamen farklılaşmış melanositlerin hayatta kalmasını ve çoğalmasını da düzenler.

Gelen spermatojenez , c-KIT primordiyal üreme hücrelerinde, spermatogonia, ve ilkel oositlerde ifade edilir. Ayrıca dişilerin ilkel germ hücrelerinde de ifade edilir. SCF, germ hücrelerinin vücuttaki son hedeflerine ulaşmak için kullandıkları yollar boyunca ifade edilir. Ayrıca bu hücreler için nihai varış noktalarında ifade edilir. Melanoblastlarda olduğu gibi, bu da hücrelerin vücuttaki uygun yerlerine yönlendirilmesine yardımcı olur.

Hematopoezdeki rolü

SCF, kemik iliğindeki kök hücre nişindeki HSC'lerin düzenlenmesinde rol oynar. SCF'nin, HSC'lerin in vitro hayatta kalma süresini arttırdığı ve HSC'lerin in-vivo olarak kendini yenilemesine ve bakımına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Gelişimin tüm aşamalarındaki HSC'ler, SCF ( c-KIT ) için aynı reseptör seviyelerini ifade eder . HSC'leri çevreleyen stromal hücreler, kök hücre nişinin bir bileşenidir ve SCF dahil olmak üzere bir dizi ligand salgılarlar.

Şekil 2: Niş içindeki bir hematopoietik kök hücrenin (HSC) bir diyagramı. Kök hücre faktörü (SCF) gibi ligand salgılayan stromal hücrelere bitişiktir.

Kemik iliğinde, HSC'ler ve hematopoietik progenitör hücreler, fibroblastlar ve osteoblastlar gibi stromal hücrelere bitişiktir (Şekil 2). Bu HSC'ler, ECM proteinlerine ve stromal hücrelerin kendilerine yapışarak niş içinde kalır. SCF'nin yapışmayı arttırdığı gösterilmiştir ve bu nedenle HSC'lerin niş içinde kalmasını sağlamada büyük bir rol oynayabilir.

HSC'lerin küçük bir yüzdesi, dolaşıma girmek için düzenli olarak kemik iliğini terk eder ve daha sonra kemik iliğindeki nişlerine geri döner. SCF'nin kemokin SDF-1 ile birlikte konsantrasyon gradyanlarının, HSC'lerin nişe geri dönüş yollarını bulmalarına izin verdiğine inanılmaktadır.

Yetişkin farelerde c-Kit reseptörüne bağlanan ve onu inaktive eden ACK2 anti-KIT antikorunun enjeksiyonu hematopoezde ciddi sorunlara yol açar. Kemik iliğinde HSC ve diğer hematopoietik progenitör hücrelerin sayısında önemli bir azalmaya neden olur. Bu, SCF ve c-Kit'in yetişkinlikte hematopoietik fonksiyonda önemli bir rol oynadığını göstermektedir. SCF ayrıca megakaryosit progenitörleri gibi çeşitli hematopoietik progenitör hücrelerin in vitro hayatta kalmasını da arttırır . Ayrıca BFU-E, CFU-GM ve CFU-GEMM4'ün koloni büyümesini desteklemek için diğer sitokinlerle birlikte çalışır. Hematopoietik progenitör hücrelerin de in vitro olarak daha yüksek bir SCF konsantrasyon gradyanına doğru göç ettiği gösterilmiştir, bu da SCF'nin bu hücreler için kemotaksiye dahil olduğunu gösterir .

Fetal HSC'ler, yetişkinlerden gelen HSC'lerden SCF'ye daha duyarlıdır. Aslında, hücre kültüründeki fetal HSC'ler, maksimum hayatta kalmaya izin veren konsantrasyona dayalı olarak, SCF'ye yetişkin HSC'lerden 6 kat daha duyarlıdır.

Mast hücrelerinde ekspresyon

Mast hücreleri , c-Kit reseptörünü eksprese eden tek terminal olarak farklılaşmış hematopoietik hücrelerdir. SCF veya c-Kit mutasyonlarına sahip fareler , normal mast hücresi düzeylerinin %1'inden daha azına sahip olan mast hücrelerinin üretiminde ciddi kusurlara sahiptir. Tersine, SCF enjeksiyonu, enjeksiyon bölgesinin yakınındaki mast hücre sayılarını 100 kattan fazla artırır. Ek olarak, SCF mast hücre yapışmasını, göçünü, çoğalmasını ve hayatta kalmasını destekler. Ayrıca alerjik yanıtta rol oynayan histamin ve triptaz salınımını da destekler.

Çözünür ve transmembran formları

Normal hematopoietik fonksiyon için hem çözünür hem de transmembran SCF'nin varlığı gereklidir. Çözünür SCF üreten ancak transmembran SCF oluşturmayan fareler anemiden muzdariptir, sterildir ve pigmentasyondan yoksundur. Bu, transmembran SCF'nin in vivo olarak çözünür SCF'den ayrı özel bir rol oynadığını gösterir.

c-KIT reseptörü

Şekil 3: hematopoietik hücrelerde c-Kit ifadesi

SCF, bir reseptör tirozin kinaz olan c-KIT reseptörüne (CD 117) bağlanır . c-Kit, HSC'lerde, mast hücrelerinde, melanositlerde ve germ hücrelerinde eksprese edilir. Eritroblastlar, miyeloblastlar ve megakaryositler dahil olmak üzere hematopoietik progenitör hücrelerde de eksprese edilir. Ancak mast hücreleri dışında, bu hematopoietik hücreler olgunlaştıkça ekspresyon azalır ve bu hücreler tamamen farklılaştığında c-KIT mevcut değildir (Şekil 3). c-KIT'e SCF bağlanması, reseptörün tirozin kalıntılarında homodimerize olmasına ve oto-fosforile olmasına neden olur. c-Kit'in aktivasyonu, RAS/ERK, PI3-Kinaz, Src kinaz ve JAK/STAT yolları dahil olmak üzere çoklu sinyalleşme basamaklarının aktivasyonuna yol açar.

Klinik anlamı

SCF, HSC'leri ve hematopoietik progenitörleri kültürlemek için diğer sitokinlerle birlikte kullanılabilir. Bu hücrelerin ex-vivo (vücut dışında) genişlemesi, kan oluşumunu yeniden sağlamak için HSC'lerin bir hastaya aktarıldığı kemik iliği transplantasyonunda ilerlemelere izin verecektir . Terapötik amaçlar için SCF enjekte etmenin sorunlarından biri, SCF'nin mast hücrelerini aktive etmesidir. SCF enjeksiyonunun alerjik benzeri semptomlara ve mast hücrelerinin ve melanositlerin çoğalmasına neden olduğu gösterilmiştir.

Transmembran SCF'nin kardiyomiyosite özgü aşırı ekspresyonu, kök hücre göçünü destekler ve miyokard enfarktüsünden sonra kalp fonksiyonunu ve hayvan sağkalımını iyileştirir.

Etkileşimler

Kök hücre faktörünün CD117 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .

Referanslar

daha fazla okuma

Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). "Kök hücre faktörü reseptörü/c-Kit: temel bilimden klinik uygulamalara". Fizyol. Rev . 92 (4): 1619–49. doi : 10.1152/physrev.00046.2011 . PMID 23073628 .
Broudy VC (1997). "Kök hücre faktörü ve hematopoez" . Kan . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182/kan.V90.4.1345 . PMID 9269751 .
Andrews RG, Briddell RA, Appelbaum FR, McNiece IK (1994). "Kök hücre faktörü ile in vivo hematopoezin uyarılması". Kör. Görüş. hematol . 1 (3): 187–96. PMID 9371281 .
Wehrle-Haller B (2003). "Melanosit gelişimi ve epidermal homeostazda Kit-ligand rolü". Pigment Hücresi Araş . 16 (3): 287–96. doi : 10.1034/j.1600-0749.2003.00055.x . PMID 12753403 .
Rönnstrand L (2004). "Kök hücre faktörü reseptörü/c-Kit yoluyla sinyal iletimi". Hücre. Mol. Hayat Bilimi . 61 (19–20): 2535–48. doi : 10.1007/s00018-004-4189-6 . PMID 15526160 . S2CID 2602233 .
Mroczko B, Szmitkowski M (2004). "Tümör belirteçleri olarak hematopoietik sitokinler". Klinik. Kimya Laboratuvar Med . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515/CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). "Kök hücre faktörü (SCF) için rekombinant bir ektodomain, ligand kaynaklı reseptör dimerizasyonunu korur ve SCF ile uyarılan hücresel tepkileri antagonize eder" . J. Biol. Chem . 267 (15): 10866-73. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . PMID 1375232 .
Huang EJ, Nocka KH, Buck J, Besmer P (1992). "Kit-ligandının iki hücre bağlantılı formunun farklı ekspresyonu ve işlenmesi: KL-1 ve KL-2" . Mol. Biol. Hücre . 3 (3): 349–62. doi : 10.1091/mbc.3.3.349 . PMC 275535 . PMID 1378327 .
Toyota M, Hinoda Y, Itoh F, Tsujisaki M, Imai K, Yachi A (1992). "İnsan tümör hücrelerinde iki tip kit ligand mRNA'sının ifadesi". Int. J. Hematol . 55 (3): 301–4. PMID 1379846 .
Lu HS, Clogston CL, Wypych J, Parker VP, Lee TD, Swiderek K, Baltera RF, Patel AC, Chang DC, Brankow DW (1992). "Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde ifade edilen zarla ilişkili rekombinant insan kök hücre faktörünün translasyon sonrası işlenmesi". Kemer Biyokimya. Biyofiz . 298 (1): 150–8. doi : 10.1016/0003-9861(92)90106-7 . PMID 1381905 .
Sharkey A, Jones DS, Brown KD, Smith SK (1992). "İnsan plasentasında kit-ligandı için haberci RNA ifadesi: yerinde hibridizasyon ile lokalizasyon ve alternatif olarak eklenmiş varyantların tanımlanması" . Mol. endokrinol . 6 (8): 1235–41. doi : 10.1210/onarım.6.8.1383693 . PMID 1383693 .
Mathew S, Murty VV, Hunziker W, Chaganti RS (1992). "Flüoresan in situ hibridizasyon ile kromozom 12'nin uzun kolundaki 13 tek kopya genin alt-bölgesel haritalanması". genomik . 14 (3): 775–9. doi : 10.1016/S0888-7543(05)80184-3 . PMID 1427906 .
Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (1991). "C-kit tirozin kinaz reseptörü için yeni bir hematopoietik büyüme faktörü ve ligand olan kök hücre faktörü (SCF), 12q14.3 ve 12qter arasında insan kromozomu 12 üzerinde haritalar". Somat. Hücre Mol. Genet . 17 (2): 207–14. doi : 10.1007/BF01232978 . PMID 1707188 . S2CID 37793786 .
Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (1991). "İnsan mast hücre büyüme faktörünü kodlayan mRNA'ların alternatif eklenmesi ve genin 12q22-q24 kromozomuna lokalizasyonu". Hücre Büyümesi Farklıdır . 2 (8): 373–8. PMID 1724381 .
Martin FH, Suggs SV, Langley KE, Lu HS, Ting J, Okino KH, Morris CF, McNiece IK, Jacobsen FW, Mendiaz EA (1990). "Sıçan ve insan kök hücre faktörü DNA'larının birincil yapısı ve fonksiyonel ifadesi". Hücre . 63 (1): 203–11. doi : 10.1016/0092-8674(90)90301-T . PMID 2208279 . S2CID 9425857 .
Ramenghi U, Ruggieri L, Dianzani I, Rosso C, Brizzi MF, Camaschella C, Pietsch T, Saglio G (1994). "İnsan periferik kan granülositleri ve miyeloid lösemik hücre çizgileri, kök hücre faktörünü kodlayan her iki transkripti ifade eder". Kök Hücreler . 12 (5): 521–6. doi : 10.1002/stem.5530120508 . PMID 7528592 . S2CID 39550926 .
Saito S, Enomoto M, Sakakura S, Ishii Y, Sudo T, Ichijo M (1994). "İnsan plasenta dokusunda kök hücre faktörü (SCF) ve c-kit mRNA'nın lokalizasyonu ve SCF'nin birincil kültürlü sitotrofoblastlarda DNA sentezi üzerindeki biyolojik etkileri". Biyokimya. Biyofiz. Araş. komün . 205 (3): 1762–9. doi : 10.1006/bbrc.1994.2873 . PMID 7529021 .
Laitinen M, Rutanen EM, Ritvos O (1995). "İnsan yumurtalıklarında c-kit ligand haberci ribonükleik asitlerin ifadesi ve kültürlenmiş granüloza-luteal hücrelerde gonadotropinler tarafından kararlı durum seviyelerinin düzenlenmesi". endokrinoloji . 136 (10): 4407–14. doi : 10.1210/endo.136.10.7545103 . PMID 7545103 .
Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (1993). "Çözünür c-kit proteinleri ve antireseptör monoklonal antikorlar, kök hücre faktörünün bağlanma bölgesini sınırlar" . J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53623-1 . PMID 7680037 .
Lu HS, Jones MD, Shieh JH, Mendiaz EA, Feng D, Watler P, Narhi LO, Langley KE (1996). "Disülfide bağlı bir insan kök hücre faktörü dimerinin izolasyonu ve karakterizasyonu. Kovalent olmayan bir şekilde tutulan dimerle biyokimyasal, biyofiziksel ve biyolojik karşılaştırma" . J. Biol. Chem . 271 (19): 11309-16. doi : 10.1074/jbc.271.19.11309 . PMID 8626683 .
Vanhaesebroeck B, Welham MJ, Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ, Higashi K, Volinia S, Downward J, Waterfield MD (1997). "P110delta, lökositlerde yeni bir fosfoinositid 3-kinaz" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 94 (9): 4330–5. doi : 10.1073/pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID 9113989 .

Dış bağlantılar

ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) kök+hücre+faktörü
http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - KEGG yolu: Hematopoietik hücre soyu

Languages

In other projects