Granülosit koloni uyarıcı faktör - Granulocyte colony-stimulating factor
Koloni uyarıcı faktör 3 ( CSF 3 ) olarak da bilinen granülosit koloni uyarıcı faktör ( G-CSF veya GCSF ), kemik iliğini granülositler ve kök hücreler üretmesi ve bunları kan dolaşımına salması için uyaran bir glikoproteindir .
İşlevsel olarak, bir sitokin ve hormondur , bir tür koloni uyarıcı faktördür ve bir dizi farklı doku tarafından üretilir . Farmasötik doğal olarak oluşan, G-CSF analogları olarak adlandırılan filgrastim ve lenograstim .
G-CSF ayrıca nötrofil öncülerinin ve olgun nötrofillerin hayatta kalmasını, çoğalmasını, farklılaşmasını ve işlevini uyarır .
biyolojik fonksiyon
G-CSF, endotel , makrofajlar ve bir dizi başka bağışıklık hücresi tarafından üretilir . Doğal insan glikoproteini, mol başına 19.600 gram moleküler ağırlığa sahip 174 ve 177 amino asit uzunluğunda bir protein olmak üzere iki formda bulunur . Daha bol ve daha aktif olan 174 amino asit formu, rekombinant DNA (rDNA) teknolojisi ile farmasötik ürünlerin geliştirilmesinde kullanılmıştır .
- Beyaz kan hücreleri
- G-CSF reseptörü prekürsör hücreleri üzerinde mevcut olan , kemik iliği , G-CSF, başlatır çoğalması ve tarafından uyarılmaya yanıt olarak, ve farklılaşma olgun içine granülositlerin . G-CSF, nötrofil öncülerinin ve olgun nötrofillerin hayatta kalmasını, çoğalmasını, farklılaşmasını ve işlevini uyarır . G-CSF, bunları Janus kinaz (JAK)/sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) ve Ras/ mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/ protein kinaz B (Akt) sinyal iletim yolu kullanarak düzenler. .
- hematopoietik sistem
- G-CSF ayrıca , mobilize olan hematopoietik progenitörleri doğrudan etkilemediği gösterilmiş olmasına rağmen, kemik iliğinden kan dolaşımına hematopoietik kök hücre (HSC) mobilizasyonunun güçlü bir indükleyicisidir .
- nöronlar
- G-CSF, nöronal hücreler üzerinde nörotrofik bir faktör olarak da etki edebilir. Gerçekten de, reseptörü beyin ve omurilikteki nöronlar tarafından ifade edilir. G-CSF'nin merkezi sinir sistemindeki etkisi, nörogenezi indüklemek , nöroplastisiteyi arttırmak ve apoptoza karşı koymaktır . Bu özellikler şu anda serebral iskemi gibi nörolojik hastalıkların tedavilerinin geliştirilmesi için araştırılmaktadır .
Genetik
G-CSF geni, kromozom 17 , lokus q11.2-q12 üzerinde bulunur. Nagata et al. GCSF geninin 4 intronu olduğunu ve aynı genden mRNA'nın diferansiyel eklenmesiyle 2 farklı polipeptidin sentezlendiğini buldu.
2 polipeptit, 3 amino asidin varlığına veya yokluğuna göre farklılık gösterir. Ekspresyon çalışmaları, her ikisinin de otantik GCSF aktivitesine sahip olduğunu göstermektedir.
G-CSF mRNA'sının stabilitesinin, G-CSF faktörü kök-ilmek istikrarsızlaştırıcı eleman olarak adlandırılan bir RNA elemanı tarafından düzenlendiği düşünülmektedir .
tıbbi kullanım
Kemoterapiye bağlı nötropeni
Kemoterapi, miyelosupresyona ve kabul edilemez düzeyde düşük beyaz kan hücrelerine ( lökopeni ) neden olabilir ve bu da hastaları enfeksiyonlara ve sepsise karşı duyarlı hale getirir . G-CSF , bir tür beyaz kan hücresi olan granülositlerin üretimini uyarır . Olarak onkoloji ve hematoloji , G-CSF, bir rekombinant şekilde iyileşmeyi hızlandırır ve mortaliteyi azaltmak için bazı kanser hastalarında kullanılan nötropeni sonra kemoterapi yüksek yoğunluklu tedavi rejimlerinin izin. Onkoloji hastalarına deri altı veya damar yolu ile uygulanır. Hafif nötropeniyi önlemek amacıyla kemoterapi rejimlerinde G-CSF kullanımını optimize etmek için bir QSP nötrofil üretimi modeli ve sitotoksik bir kemoterapötik ilacın (Zalypsis) bir PK/PD modeli geliştirilmiştir.
G-CSF ilk olarak 1988'de kemoterapinin neden olduğu nötropeni tedavisi olarak denendi. Tedavi iyi tolere edildi ve dolaşımdaki nötrofillerde doza bağlı bir artış kaydedildi.
Farelerde yapılan bir çalışma, G-CSF'nin kemik mineral yoğunluğunu azaltabileceğini göstermiştir .
G-CSF uygulamasının kemoterapi ile ilişkili telomer kaybını azalttığı gösterilmiştir .
İlaca bağlı nötropenide kullanım
Nötropeni , şizofreni tedavisinde kullanılan bir antipsikotik ilaç olan klozapinin ciddi bir yan etkisi olabilir . G-CSF, nötrofil sayısını geri yükleyebilir. İlacın durdurulmasından sonra başlangıca dönüşün ardından , G-CSF'nin ilave kullanımı ile bazen güvenli bir şekilde yeniden tedavi edilebilir .
Kan bağışı öncesi
G-CSF ayrıca hematopoietik kök hücre transplantasyonunda kullanılmak üzere lökoferez ile toplanmadan önce donörün kanındaki hematopoietik kök hücre sayısını artırmak için kullanılır . Bu amaç için, G-CSF, güvenli olarak görülmektedir , gebelik sırasında implantasyon olarak sırasında , ikinci ve üçüncü üç aylık . Emzirme için izin vermek CSF uygulamasından sonra 3 gün süre ile kesilmelidir açıklık sütten bunun. Koloni uyarıcı faktörler uygulanan kişilerde, uygulanmayan kişilere göre daha yüksek lösemi riski yoktur.
Kök hücre nakli
G-CSF, koşullandırma rejimlerini telafi etmek için hematopoietik kök hücre transplantasyonunda alıcıya da verilebilir .
Yan etki
Deri hastalığı Sweet sendromu , bu ilacı kullanmanın bilinen bir yan etkisidir.
Tarih
Faktör (G-CSF) Fare granülosit-koloni ilk tanınan ve Temizlenmesi Walter ve Eliza Hall Institute , Avustralya 1983 yılında ve insan formu gelen gruplar tarafından klonlandı Japonya ve Almanya / ABD 1986 yılında.
FDA , Neulasta'nın ilk biyobenzerini Haziran 2018'de onayladı. Mylan tarafından yapıldı ve Fulphila olarak satıldı.
Farmasötik varyantlar
Rekombinant bir sentezlenen insan G-CSF (rhG-CSF) , E. coli sentezleme sistemi olarak adlandırılır filgrastim . Filgrastim'in yapısı, doğal glikoproteinin yapısından biraz farklıdır. Yayınlanan çalışmaların çoğu filgrastim kullanmıştır.
Filgrastim ilk olarak Amgen tarafından Neupogen markasıyla pazarlandı . Çeşitli biyo-jenerik versiyonlar artık Avrupa ve Avustralya gibi pazarlarda da mevcuttur. Filgrastim (Neupogen) ve PEG-filgrastim (Neulasta), rhG-CSF'nin ticari olarak temin edilebilen iki formudur. PEG ( polietilen glikol ) formu çok daha uzun bir yarı ömre sahiptir ve günlük enjeksiyon ihtiyacını azaltır.
Lenograstim adı verilen başka bir rhG-CSF formu, Çin Hamster Yumurtalık hücrelerinde (CHO hücreleri) sentezlenir . Bu bir memeli hücre ekspresyon sistemi olduğundan, lenograstim 174 amino asitli doğal insan G-CSF'sinden ayırt edilemez. Filgrastim ve lenograstim arasındaki farkların klinik veya terapötik sonuçları henüz tanımlanmamıştır, ancak resmi karşılaştırmalı çalışmalar yoktur.
Araştırma
G-CSF, radyasyona maruz kaldıktan sonra erken verildiğinde beyaz kan hücresi sayılarını iyileştirebilir ve radyasyon vakalarında kullanılmak üzere stoklanır.
Mesoblast , 2004 yılında kalp dejenerasyonunu tedavi etmek için G-CSF'yi kan dolaşımına ve ayrıca SDF'yi (stromal hücre kaynaklı faktör) doğrudan kalbe enjekte ederek kullanmayı planladı .
G-CSF'nin Alzheimer hastalığının bir fare modelinde iltihabı azalttığı, amiloid beta yükünü azalttığı ve bilişsel bozukluğu tersine çevirdiği gösterilmiştir .
Nedeniyle nöro-koruyucu özelliklere, G-CSF için halen araştırılmaktadır serebral iskemi , bir klinik faz IIb ve çok sayıda klinik pilot çalışmada olduğu gibi diğer nörolojik hastalık için yayınlanan amyotrofik lateral skleroz , insan G-CSF ve bir kombinasyonu kordon kanı hücrelerinin olmuştur sıçanlarda kronik travmatik beyin hasarından kaynaklanan bozulmayı azalttığı gösterilmiştir.
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Duarte RF, Franf DA (Haziran 2002). "Kök hücre faktörü (SCF) ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) arasındaki sinerji: moleküler temel ve klinik alaka". Lösemi ve Lenfoma . 43 (6): 1179–87. doi : 10.1080/10428190290026231 . PMID 12152985 . S2CID 45748453 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2005). "Tümör belirteçleri olarak hematopoietik sitokinler". Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515/CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Sallerfors B, Olofsson T (Ekim 1992). "Granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kantitatif bağışıklık tahlilleri ile ölçülen yapışık monositler tarafından salgılanması". Avrupa Hematoloji Dergisi . 49 (4): 199–207. doi : 10.1111/j.1600-0609.1992.tb00047.x . PMID 1281454 . S2CID 35573524 .
- Zink T, Ross A, Ambrosius D, Rudolph R, Holak TA (Aralık 1992). "NMR spektroskopisinden türetilen insan granülosit koloni uyarıcı faktörünün ikincil yapısı" . FEBS Mektupları . 314 (3): 435–9. doi : 10.1016/0014-5793(92)81521-M . PMID 1281794 . S2CID 28422738 .
- Kubota N, Orita T, Hattori K, Oh-eda M, Ochi N, Yamazaki T (Mart 1990). "Doğal ve rekombinant insan granülosit koloni uyarıcı faktörlerin yapısal karakterizasyonu". Biyokimya Dergisi . 107 (3): 486-92. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123072 . PMID 1692828 .
- Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Yamamoto O, Hirata Y, Kubota N, Oheda M, Nomura H, Yamazaki T (Mart 1986). "İnsan granülosit koloni uyarıcı faktör için kromozomal gen yapısı ve iki mRNA" . EMBO Dergisi . 5 (3): 575–81. doi : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04249.x . PMC 1166801 . PMID 2423327 .
- Simmers RN, Smith J, Shannon MF, Wong G, Lopez AF, Baker E, Sutherland GR, Vadas MA (Şubat 1988). "Akut promiyelositik lösemi için tipik olan translokasyonda bir kesme noktası bölgesine insan G-CSF geninin lokalizasyonu". İnsan Genetiği . 78 (2): 134–6. doi : 10.1007/BF00278182 . PMID 2448221 . S2CID 469736 .
- Tweardy DJ, Cannizzaro LA, Palumbo AP, Shane S, Huebner K, Vantuinen P, Ledbetter DH, Finan JB, Nowell PC, Rovera G (Ağustos 1987). "Bir glioblastoma multiforme hücre hattından insan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) için bir cDNA'nın moleküler klonlanması ve karakterizasyonu ve G-CSF geninin kromozom bandı 17q21'e lokalizasyonu". Onkogen Araştırması . 1 (3): 209–20. PMID 2453015 .
- Tsuchiya M, Nomura H, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (Mart 1987). "Fare hücrelerinde üretilen rekombinant insan granülosit-koloni uyarıcı faktörün karakterizasyonu" . EMBO Dergisi . 6 (3): 611–6. doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb04798.x . PMC 553441 . PMID 3034599 .
- Devlin JJ, Devlin PE, Myambo K, Lilly MB, Rado TA, Warren MK (Nisan 1987). "İnsan hücre hatları ile granülosit koloni uyarıcı faktörün ifadesi". Lökosit Biyolojisi Dergisi . 41 (4): 302–6. doi : 10.1002/jlb.41.4.302 . PMID 3494801 . S2CID 26877622 .
- Kanda N, Fukushige S, Murotsu T, Yoshida MC, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Nagata S (Kasım 1987). "Granülosit-koloni uyarıcı faktörü kodlayan insan geni, kromozom 17'nin q21-q22 bölgesine atanmıştır". Somatik Hücre ve Moleküler Genetik . 13 (6): 679–84. doi : 10.1007/BF01534488 . PMID 3499671 . S2CID 10909775 .
- Le Beau MM, Limonlar RS, Carrino JJ, Pettenati MJ, Souza LM, Diaz MO, Rowley JD (Aralık 1987). "Akut promiyelositik lösemide insan G-CSF geninin t(15;17) kırılma noktasının proksimalindeki 17q11'e kromozomal lokalizasyonu". Lösemi . 1 (12): 795–9. PMID 3501046 .
- Zink T, Ross A, Lüers K, Cieslar C, Rudolph R, Holak TA (Temmuz 1994). "NMR spektroskopisi ile belirlenen insan granülosit koloni uyarıcı faktörün yapısı ve dinamiği. Dört sarmallı bir proteinde döngü hareketliliği". Biyokimya . 33 (28): 8453-63. doi : 10.1021/bi00194a009 . PMID 7518249 .
- Corcione A, Baldi L, Zupo S, Dono M, Rinaldi GB, Roncella S, Taborelli G, Truini M, Ferrarini M, Pistoia V (Ekim 1994). "İnsan B-soy lenfositleri tarafından in vitro granülosit koloni uyarıcı faktörün spontan üretimi, germinal merkez hücrelerinin ayırt edici bir belirtecidir". İmmünoloji Dergisi . 153 (7): 2868-77. PMID 7522243 .
- Watari K, Ozawa K, Tajika K, Tojo A, Tani K, Kamachi S, Harigaya K, Takahashi T, Sekiguchi S, Nagata S (Temmuz 1994). "Enzim immünoassay ve in situ hibridizasyon ile in vitro olarak saptanan çeşitli stromal hücreler tarafından insan granülosit koloni uyarıcı faktör üretimi". Kök Hücreler . 12 (4): 416–23. doi : 10.1002/stem.5530120409 . PMID 7524894 . S2CID 22671177 .
- Hill CP, Osslund TD, Eisenberg D (Haziran 1993). "Granülosit-koloni uyarıcı faktörün yapısı ve diğer büyüme faktörleri ile ilişkisi" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 90 (11): 5167-71. Bibcode : 1993PNAS...90.5167H . doi : 10.1073/pnas.90.11.5167 . PMC 46676 . PMID 7685117 .
- Haniu M, Horan T, Arakawa T, Le J, Katta V, Rohde MF (Aralık 1995). "Granülosit-koloni uyarıcı faktör reseptörünün hücre dışı alanı. Ligandı ile etkileşim ve ligand bağlama bölgesinin yakınında bir alanın tanımlanması". Biyokimya ve Biyofizik Arşivleri . 324 (2): 344–56. doi : 10.1006/abbi.1995.0047 . PMID 8554326 .
- McCracken S, Layton JE, Shorter SC, Starkey PM, Barlow DH, Mardon HJ (Mayıs 1996). "Granülosit-koloni uyarıcı faktör ve reseptörünün ifadesi, insan plasentasının gelişimi sırasında düzenlenir". Endokrinoloji Dergisi . 149 (2): 249–58. doi : 10.1677/joe.0.1490249 . PMID 8708536 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Granülosit+Koloni Uyarıcı+Faktörü Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P09919 de (granülosit koloni uyarma faktörü) PDBe-KB .