Gastrointestinal stromal tümör - Gastrointestinal stromal tumor

Gastrointestinal stromal tümör
Mide GİST (1).jpg
Midenin gastrointestinal stromal tümörünün histopatolojik görüntüsü. Hematoksilen-eozin lekesi.
uzmanlık onkoloji
Ayırıcı tanı ektopik pankreas

Gastrointestinal stromal tümörler ( GIST ) en yaygın mezenkimal neoplazmalan arasında gastrointestinal sistem . GIST'ler, Cajal'ın düz kas pili interstisyel hücresinde veya benzer hücrelerde ortaya çıkar. Davranışları KIT genindeki (%85), PDGFRA genindeki (%10) veya BRAF kinazındaki (nadir) mutasyonlar tarafından yönlendirilen tümörler olarak tanımlanırlar . GIST% 95 leke KIT (CD117) için pozitif. Çoğu (%66) midede meydana gelir ve gastrik GIST'ler, GI yolunun başka yerlerinde bulunan tümörlerden daha düşük malign potansiyele sahiptir.

sınıflandırma

GIST, 1983 yılında tanısal bir terim olarak kullanılmaya başlandı. 1990'ların sonuna kadar , gastrointestinal sistemin birçok epitelyal olmayan tümörü "gastrointestinal stromal tümörler" olarak adlandırılıyordu. Histopatologlar , moleküler olarak farklı olduğunu bildiğimiz tipler arasında spesifik olarak ayrım yapamadılar. Daha sonra, CD34 ve daha sonra CD117, çeşitli türleri ayırt edebilen belirteçler olarak tanımlandı. Ek olarak, spesifik tedavinin yokluğunda, tanısal sınıflandırmanın prognoz ve tedavi üzerinde yalnızca sınırlı bir etkisi olmuştur.

GIST biyolojisinin anlaşılması, GIST'in moleküler temelinin , özellikle c-KIT'in tanımlanmasıyla önemli ölçüde değişti . Tarihsel olarak, GIST'in moleküler tanımından önce ve daha sonra kısa bir süre için literatür incelemeleri, GIST'lerin %70-80'inin iyi huylu olduğunu ileri sürmüştür. GIST için moleküler bir temelin tanımlanması, daha önce GIST olarak kabul edilen birçok tümörün dışlanmasına ve ayrıca diğer sarkom türleri ve farklılaşmamış karsinomlar olarak etiketlenmiş çok daha fazla sayıda tümörün dahil edilmesine yol açtı . Örneğin, mide ve ince bağırsak leiomyosarkomlarının ( düz kasın malign tümörü ) daha önceki bazı tanıları , immünohistokimyasal boyama temelinde GIST'ler olarak yeniden sınıflandırılacaktır. Artık tüm GIST tümörlerinin malign potansiyele sahip olduğu kabul edilmektedir ve hiçbir GIST tümörü kesin olarak "iyi huylu" olarak sınıflandırılamaz. Bu nedenle, tüm GIST'ler AJCC (7. baskı) / UICC'de kanser evrelemesi için uygundur. Bununla birlikte, farklı GIST'lerin, köken bölgelerine, boyutlarına ve mitotik figürlerin sayısına bağlı olarak, tekrarlama veya metastaz yapma eğilimlerine ilişkin farklı risk değerlendirmeleri vardır.

Tanımdaki değişiklik nedeniyle, 2000 yılından önceki klinik bakım yolları, mevcut çağda büyük ölçüde bilgilendirici değildir.

Belirti ve bulgular

GIST'ler yutma güçlüğü , gastrointestinal kanama veya metastaz (esas olarak karaciğerde) ile kendini gösterebilir . Tümörün dışa doğru büyüme paterni nedeniyle bağırsak tıkanıklığı nadirdir. Genellikle, belirsiz bir karın ağrısı veya rahatsızlık öyküsü vardır ve tanı konulduğunda tümör oldukça büyümüştür.

patofizyoloji

GIST'ler bağ dokusu tümörleridir , yani sarkomlardır ; aksine çoğu gastrointestinal tümörler , olmayacaktı bunlar epitel . Yaklaşık %70'i midede , %20'si ince bağırsakta ve %10'dan azı yemek borusunda oluşur . Küçük tümörler, özellikle hücre bölünme hızı yavaş olduğunda genellikle iyi huyludur . GIST tümörleri genellikle karaciğere (vakaların %28'inde) ve/veya büyük omentum , küçük omentum veya mezentere (vakaların %30'unda) metastaz yapar . Daha az yaygın metastaz alanları arasında akciğerler, deri altı doku, lenf düğümleri veya kemikler bulunur.

GIST'lerin normalde bağırsağın otonom sinir sisteminin bir parçası olan Cajal'ın (ICC) interstisyel hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir . Motiliteyi kontrol etmede kalp pili işlevi görürler .

Genetik

Çoğu GIST sporadiktir. %5'ten azı kalıtsal ailesel veya idiyopatik multitümör sendromlarının bir parçası olarak ortaya çıkar . Bu sıklık sırasına göre arasında, nörofibromatozis Recklinghausen (NF-1), Carney üçlü (gastrik GIST, pulmoner kondroma , ekstra adrenal paraganglioma ) tohum çizgisi kazanç fonksiyon- mutasyonları olarak c-Kit / PDGFRA ve Carney- Stratakis sendromu . Carney-Stratakis sendromu olan iki atomlu tohum çizgisi mutasyonlar neden olduğu kalıtsal GIST ve paraganglioma mitokondriyal tümör baskılayıcı geni içeren yolunun sukinat dehidrogenaz (SDH) alt birimlerinden SDHD , SDHC ve SDHB .

c-KIT mutasyonları

Yaklaşık %85 ​​GIST, anormal bir c-KIT yolu ile ilişkilidir . c-KIT , kök hücre faktörü ( scf ) olarak adlandırılan bir büyüme faktörü için bir transmembran reseptörünü kodlayan bir gendir . Anormal c-KIT yolu en yaygın olarak (%85) genin kendisinin mutasyonundan kaynaklanır ; c-KIT bağlı GIST daha küçük bir alt-kümesi ile ilişkili kurucu etkinlik arasında TAKIMI enzimatik yolu ile bulundu immunoblotting . c-KIT ürünü/CD117, ICC'lerde ve çok sayıda başka hücrede, özellikle kemik iliği hücreleri, mast hücreleri , melanositler ve diğerleri üzerinde eksprese edilir . Bununla birlikte, bağırsakta, CD117 için pozitif olan bir kitle boyamasının , ICC hücrelerinden kaynaklanan bir GIST olması muhtemeldir.

c-KIT molekülü , uzun bir hücre dışı alan , bir transmembran segmenti ve bir hücre içi kısımdan oluşur. Mutasyonlar genellikle , diğer enzimleri aktive etmek için bir tirozin kinaz görevi gören hücre içi kısmı (ekson 11) kodlayan DNA'da meydana gelir . Mutasyonlar, c-KIT işlevini scf tarafından aktivasyondan bağımsız hale getirerek , yüksek hücre bölünme hızına ve muhtemelen genomik kararsızlığa yol açar. Bir c-KIT mutasyonuna sahip bir hücrenin bir GIST'e dönüşmesi için ek mutasyonlar muhtemelen "gereklidir" , ancak c-KIT mutasyonu muhtemelen bu sürecin ilk adımıdır.

c-KIT geninin 11, 9 ve nadiren 13 ve 17 ekzonlarında mutasyonların GIST'de meydana geldiği bilinmektedir. Tirosin kinaz fonksiyonu c-KIT , aşağıda tarif edildiği gibi, GIST için medikal terapide önemlidir.

  • KIT D816V nokta mutasyonları içinde , c-KIT ekson 17 gibi hedef tedavi ilaçlara karşı direnç sorumludur imatinib mesilat , bir tirosin kinaz inhibitörü.
  • KIT-p.D419del (ekson 8) - Daha önce vahşi tip tümörler olarak kabul edilen gastrointestinal stromal tümörlerin bir alt kümesi, KIT ekson 8'de (p.D419del) somatik aktive edici mutasyonlar taşır.

PDGFRA mutasyonları

Yabani tip (yani mutasyona uğramamış) c-kitli çoğu GIST hücresi, bunun yerine başka bir gende, ilgili bir tirozin kinaz olan PDGFR-a'da ( trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü alfa ) bir mutasyona sahiptir . c-kit ve PDGFrA'daki mutasyonlar birbirini dışlar [4] [5] .

Vahşi tip tümörler

Daha az sayıda GIST, ne c-kit ne de PDGFR-α anormallikleri ile ilişkili görünmektedir. Gastrointestinal stromal tümörlerin (GIST'ler) yaklaşık %10-15'i, KIT'nin tüm sıcak noktalarında ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü alfa (PDGFRA) (wt-GIST'ler) vahşi tip diziler taşır. Bu tümörler şu anda KIT geninin 9, 11, 13 ve 17 ekzonlarında ve PDGFRA geninin 12, 14 ve 18 eksonlarında mutasyon olmamasıyla tanımlanmaktadır.

Teşhis

Retrofleksiyonda görülen mide fundusunda GİST'in endoskopik görüntüsü .
Aynı GIST, üstte pıhtıyı gösteren endoskopun ön görünümünde görülüyor.

BT taraması sıklıkla yapılır ( radyoloji bölümüne bakın).

Kesin tanı endoskopik , perkütan BT veya ultrason eşliğinde veya ameliyat sırasında alınabilen biyopsi ile konur . Bir biyopsi örneği, bir patolog doktor tarafından mikroskop altında incelenecektir . Patolog , GIST'lerin özelliklerini belirlemek için histopatolojiyi inceler (iğ hücreleri %70-80, epiteloid yönü %20-30). Daha küçük tümörler genellikle bağırsak duvarının muskularis propria tabakasıyla sınırlı olabilir. Büyük olanlar, esas olarak bağırsak duvarından dışarı doğru, kan beslemelerini aştıkları noktaya kadar büyürler ve içeride nekroz (ölür) ve sonunda bağırsak lümeni ile iletişim kurabilecek bir boşluk oluştururlar.

GIST'den şüphelenildiğinde - benzer tümörlerin diğer nedenlerinin aksine - patolog immünohistokimya kullanabilir ( CD117 molekülünü boyayan spesifik antikorlar [ c-kit olarak da bilinir ] - aşağıya bakınız). Tüm GIST'lerin %95'i CD117 pozitiftir (diğer olası belirteçler arasında CD34 , DOG-1, desmin ve vimentin bulunur ). CD117 pozitifliği gösteren diğer hücreler mast hücreleridir .

CD117 boyası negatifse ve tümörün bir GIST olduğuna dair şüphe devam ederse, daha yeni antikor DOG-1 (GIST-1'de Keşfedildi) kullanılabilir. Ayrıca tanıyı kanıtlamak için Kit ve PDGFRA dizilimi kullanılabilir.

görüntüleme

Radyolojik görüntülemenin amacı lezyonun yerini belirlemek, invazyon belirtilerini değerlendirmek ve metastazı saptamaktır . GIST'in özellikleri, tümör boyutuna ve orijin aldığı organa göre değişir. Çap birkaç milimetreden 30 cm'ye kadar değişebilir. Daha büyük tümörler, tesadüfen bulunanların aksine, genellikle daha küçük olma ve daha iyi prognoza sahip olma eğiliminde olan semptomlara neden olur. Büyük tümörler habis davranış sergileme eğilimindedir, ancak küçük GIST'ler klinik olarak agresif davranış da gösterebilir.

Mide kardiyasındaki bir GIST'in BT görüntüsü . Lezyon submukozal görünür, hipervaskülerdir ve intralüminal olarak çıkıntı yapar. Üst GI kanaması endoskopiye yol açarak ülserli bir kitle buldu.
Mide arka duvarındaki küçük bir GIST'in kontrastsız BT görüntüsü (ok). Lezyon subserozal görünüyor. Tesadüfi bulma.

Düz radyografiler GİST'lerin değerlendirilmesinde pek yardımcı değildir. Bir anormallik görülürse, komşu organlarda tümör kitle etkisi nedeniyle dolaylı bir işaret olacaktır. On karın röntgende , mide GIST bir olarak görünebilir radyoopak gastrik hava gölge şeklini değiştirerek kütlesi. Bağırsak GIST'leri bağırsak halkalarının yerini alabilir ve daha büyük tümörler bağırsağı tıkayabilir ve filmler obstrüktif bir patern gösterecektir . Kavitasyonlar varsa , düz radyografiler tümör içindeki hava koleksiyonlarını gösterecektir. Kalsifikasyon GIST'in olağandışı bir özelliğidir, ancak varsa düz filmlerde görülebilir.

Baryum floroskopik incelemeler ve BT , abdominal şikayetleri olan hastanın değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Baryum yutma görüntüleri GIST vakalarının %80'inde anormallikler gösterir. Bununla birlikte, bazı GIST'ler bağırsak lümeninin tamamen dışında yer alabilir ve bir baryum yutması ile takdir edilmeyebilir. Baryum yutmanın anormal olduğu durumlarda bile, karın boşluklarını ve diğer karın organlarını tek başına bir baryum yutması ile değerlendirmek imkansız olduğundan, bir MRI veya BT taraması yapılmalıdır. BT taramasında hastaların %87'sinde anormallikler görülebilir ve hem oral hem de intravenöz kontrast ile yapılmalıdır. Görüntüleme çalışmaları arasında MRG, GI yolu içindeki kitlelerin (intramural kitleler) tanımlanmasına yardımcı olan en iyi doku kontrastına sahiptir. Lezyon vaskülaritesini değerlendirmek için intravenöz kontrast madde gereklidir.

GIST'lerin değerlendirilmesinde tercih edilen görüntüleme modaliteleri CT ve MRI ve seçilmiş durumlarda endoskopik ultrasondur. BT avantajları, yakındaki organ invazyonu, asit ve metastazların kanıtlarını gösterme yeteneğini içerir. MRG'nin birden fazla düzlemde görüntü üretme yeteneği, bağırsağın orijin organı olarak belirlenmesine yardımcı olur (tümör çok büyük olduğunda bu zordur), tanıyı kolaylaştırır.

Küçük GIST'ler

GIST bağırsak tabakasından ortaya çıkmakta yana adı Muskularis propria (daha derin olan mukoza ve mukoza altı bir mesafede lümen açısından), küçük GIST görüntüleme genellikle submukozal işlem veya bağırsak duvarı içinde bir kütle göstermektedir. Olarak baryum yutma çalışmalar, herhangi bir başka içi kütle ile görüldüğü gibi düz sınırları, yakın bağırsak duvarı ile hemen veya geniş açılar oluşturan en yaygın olarak bu GIST. Mukozal yüzey, genellikle GIST'lerin %50'sinde bulunan ülserasyon alanları dışında genellikle sağlamdır. Ülserasyonlar baryumla dolar ve boğa gözü veya hedef lezyon görünümüne neden olur. Kontrastlı BT'de küçük GIST'ler homojen atenüasyona sahip düzgün, keskin tanımlanmış intramural kitleler olarak görülür.

Büyük GIST'ler

Tümör büyüdükçe, bağırsağın dışına (egzofitik büyüme) ve/veya bağırsağın içine (intraluminal büyüme) çıkabilir, ancak en yaygın olarak, tümörün büyük kısmı karın boşluğuna yansıyacak şekilde ekzofitik olarak büyürler. Tümör kan akışını aşarsa, dahili olarak nekroz yapabilir ve sonunda ülserleşebilen ve bağırsak lümenine iletebilen kanama ve kavitasyonlarla merkezi sıvı dolu bir boşluk oluşturabilir . Bu durumda baryum yutması bu alanlarda hava, hava-sıvı seviyeleri veya oral kontrast madde birikimi gösterebilir. Mukozal ülserasyonlar da mevcut olabilir. kontrastlı BT görüntülerinde, büyük GIST'ler, radyografik olarak düşük atenüasyon merkezi ile periferik bir kontrastlanma paterni olarak görülen kanama, nekroz veya kistleri çevreleyen canlı tümör hücrelerinin alanları nedeniyle heterojen kitleler olarak görünür. In MRG çalışmaları, nekroz ve kanama derecesi sinyal yoğunluğu desenini etkiler. Tümör içindeki kanama alanları, kanamanın ne kadar süre önce meydana geldiğine bağlı olarak sinyal yoğunluğunu değiştirir. Tümör katı maddeler tipik olarak düşük sinyal yoğunluğu olan T1 ağırlıklı görüntüler yüksek sinyal yoğunluğu olan, T2-ağırlıklı görüntüler ve verilmesinden sonra arttırmak gadolinyum . Nekrotik tümör alanlarında gaz varsa, sinyal yoğunluğu boşlukları mevcuttur.

Malignite özellikleri

Malignite , genellikle karaciğer , omentum ve peritona lokal invazyon ve metastazlarla karakterizedir . Ancak kemik, plevra , akciğer ve retroperitona metastaz vakaları görülmüştür. Mide adenokarsinom veya mide/ince bağırsak lenfomasından farklı olarak , malign lenfadenopati (şişmiş lenf düğümleri) yaygın değildir (<%10) ve bu nedenle görüntüleme genellikle lenf düğümü büyümesinin olmadığını gösterir. Metastazlar yoksa, maligniteyi düşündüren diğer radyolojik özellikler şunlardır: boyut (>5 cm), kontrast uygulamasından sonra heterojen kontrastlanma ve ülserasyonlar. Ayrıca, bariz kötü huylu davranış (daha düşük derecede kötü huylu potansiyelden farklı olarak) mide tümörlerinde daha az görülür ve davranışsal olarak iyi huylu/açık kötü huylu olma oranı 3-5:1'dir. Radyografik malign özellikler mevcut olsa bile bu bulgular başka tümörleri de temsil edebilir ve kesin tanı immünokimyasal olarak yapılmalıdır .

Yönetmek

Cerrahi olarak çıkarıldıktan sonra Gastrointestinal Stromal Tümörü gösteren görüntü

Lokalize, rezektabl yetişkin GIST'ler için, eğer anatomik ve fizyolojik olarak uygunsa , cerrahi tercih edilen birincil tedavidir. Cerrahi potansiyel olarak iyileştirici olabilir, ancak dikkatle seçilmiş durumlarda küçük tümörlerde dikkatli bekleme düşünülebilir. Ameliyat sonrası adjuvan tedavi önerilebilir. Lenf nodu metastazları nadirdir ve lenf nodlarının rutin olarak çıkarılması genellikle gerekli değildir. Teleskoplar ve özel aletler kullanan minimal invaziv bir karın ameliyatı olan laparoskopik cerrahinin, bu tümörlerin büyük insizyonlara ihtiyaç duymadan çıkarılmasında etkili olduğu gösterilmiştir. Tümör boyutu için kesin cerrahi endikasyonların klinik sorunları tartışmalıdır. Uygun laparoskopik cerrahi kararı tümörün boyutu, yeri ve büyüme paterninden etkilenir.

Radyoterapi GIST'ler için tarihsel olarak etkili olmamıştır ve GIST'ler çoğu kemoterapi ilacına yanıt vermemektedir ve yanıtlar %5'ten azdır. Bununla birlikte, GIST'de klinik yarar için üç ilaç tanımlanmıştır: imatinib , sunitinib ve regorafenib .

Başlangıçta bcr-abl inhibisyonuna dayalı olarak kronik miyeloid lösemi için pazarlanan oral yoldan uygulanan bir ilaç olan imatinib (Glivec/Gleevec), ayrıca hem c-kit tirozin kinaz mutasyonlarını hem de D842V dışındaki PDGFRA mutasyonlarını inhibe eder ve çeşitli durumlarda GIST'lerin tedavisinde yararlıdır. İmatinib, seçilmiş neoadjuvan ortamlarda kullanılmıştır. Gelen adjuvan tedavi ayarı, GIST tümörlerin çoğunluğu cerrahi ile tedavi edilir ve adjuvan tedavi gerekmez. Bunun bir istisnası, tümörün anatomik pozisyonunun ameliyatın teknik olarak zor veya karmaşık olduğu anlamına gelmesidir. Örneğin, rektal GIST, genellikle abdominoperineal rezeksiyon ve kalıcı stoma içeren tam rezeksiyon elde etmek için radikal cerrahi gerektirir . Bu durumlarda neoadjuvan imatinib kullanımı hem tümör boyutunu hem de mitotik aktiviteyi önemli ölçüde azaltabilir ve daha az radikal sfinkter koruyucu cerrahiye izin verebilir.

GIST tümörlerinin önemli bir kısmı, bir dizi doğrulanmış risk sınıflandırma şeması tarafından tahmin edildiği gibi yüksek bir nüks riskine sahiptir ve adjuvan tedavi için düşünülebilir. Bu ortamlarda imatinib'in olası kullanımına ilişkin kararı destekleyen seçim kriterleri, GIST hastalarında nüks riskini tahmin etmek için tümör boyutu, mitotik hız ve lokasyon gibi patolojik faktörlere dayalı bir risk değerlendirmesini içerir. <5/50 HPF mitotik oranı olan <2 cm tümörlerin, daha büyük veya daha agresif tümörlere göre daha düşük nüks riskine sahip olduğu gösterilmiştir. GIST'lerin cerrahi rezeksiyonunu takiben, imatinib ile adjuvan tedavi, daha yüksek risk gruplarında hastalığın tekrarlama riskini azaltır. Seçilmiş daha yüksek riskli adjuvan durumlarda, imatinib 3 yıl süreyle önerilir.

İmatinib, 1 Şubat 2002 tarihinde ABD FDA tarafından metastatik ve rezeke edilemeyen GIST için onaylanmıştır. İlerlemiş hastalığı olan hastaların iki yıllık sağkalımları, imatinib tedavisini takiben %75-80'e yükselmiştir.

İmatinibe dirençle karşılaşılırsa, çoklu tirozin kinaz inhibitörü sunitinib (Sutent olarak pazarlanmaktadır) düşünülebilir.

İmatinib ve sunitinibin etkinliği genotipe bağlıdır. cKIT- ve PDGFRA-mutasyon negatif GIST tümörleri, nörofibromatoz -1 ile ilişkili vahşi tip GIST gibi genellikle imatinib ile tedaviye dirençlidir . PDGFRA mutasyonunun spesifik bir alt tipi olan D842V de imatinib'e duyarsızdır. Son zamanlarda, PDGFRA mutasyonlu GIST'de Avapritinib FDA tarafından onaylanmıştır. Şimdi avapritinib için de gerçek dünya verileri geliyor (Dr Sameer Rastogi ve ark.)

Regorafenib (Stivarga), cerrahi olarak çıkarılamayan ve artık imatinib (Gleevec) ve sunitinib'e (Sutent) yanıt vermeyen gelişmiş GIST'ler için 2013 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

epidemiyoloji

GIST'ler bir milyon kişide 10-20'de görülür. GIST tanısında yeni laboratuvar yöntemleri çok daha duyarlı olduğu için gerçek insidans daha yüksek olabilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde tahmini GIST insidansı yılda yaklaşık 5000 vakadır. Bu, GIST'i 70'den fazla kanser türünü oluşturan en yaygın sarkom formu yapar .

GIST'lerin çoğunluğu 50-70 yaşlarında ortaya çıkar. Yaş spektrumunun çoğunda, GIST insidansı erkeklerde ve kadınlarda benzerdir.

Yetişkin GIST'ler 40 yaşından önce nadirdir. Pediatrik GIST'lerin biyolojik olarak farklı olduğu kabul edilir. Diğer yaşlardaki GIST'lerin aksine, pediatrik GIST'ler kızlarda ve genç kadınlarda daha yaygındır. Hem KIT hem de PDGFRA'da onkojenik aktive edici tirozin kinaz mutasyonlarından yoksun görünüyorlar. Pediatrik GIST'ler yetişkin GIST'ten farklı şekilde tedavi edilir. Pediatrik GİST'in genel kabul gören tanımı 18 yaş ve altında tanı konulan bir tümör olmasına rağmen erişkinlerde de görülebilen “pediatrik tip” GİST'ler risk değerlendirmesini, lenf nodu rezeksiyonunun rolünü ve ameliyat seçimini etkiler. terapi.

alıntılar

Genel kaynaklar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar