reseptör tirozin kinaz - Receptor tyrosine kinase

reseptör protein-tirozin kinaz
tanımlayıcılar
AB numarası	2.7.10.1
veritabanları
IntEnz	IntEnz görünümü
BRENDA	BRENDA girişi
ExPASy	NiceZyme görünümü
fıçı	Fıçı girişi
MetaCyc	metabolik yol
PRİAM	profil
PDB yapıları	RCSB PDB PDBe PDB toplamı
Gen ontolojisi	AmiGO / QuickGO
Arama PMC nesne PubMed nesne NCBI proteinler

tanımlayıcılar
Sembol	Pkinaz_Tyr
Pfam	PF07714
OPM süper ailesi	186
OPM proteini	2k1k
membran	3
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDB toplamı yapı özeti

Reseptör tirozin kinazlar ( RTK'ler ), birçok polipeptit büyüme faktörü , sitokin ve hormon için yüksek afiniteli hücre yüzeyi reseptörleridir . İnsan genomunda tanımlanan 90 benzersiz tirozin kinaz geninden 58'i reseptör tirozin kinaz proteinlerini kodlar. Reseptör tirozin kinazların sadece normal hücresel süreçlerin kilit düzenleyicileri oldukları değil, aynı zamanda birçok kanser türünün gelişiminde ve ilerlemesinde kritik bir role sahip oldukları gösterilmiştir . Reseptör tirozin kinazlardaki mutasyonlar, protein ekspresyonu üzerinde çok sayıda etkiye sahip olan bir dizi sinyalleme kaskadının aktivasyonuna yol açar. Reseptör tirozin kinazlar, bir transmembran alanı içeren reseptör tirozin kinaz proteinlerinin yanı sıra transmembran alanlara sahip olmayan reseptör olmayan tirozin kinazları kapsayan daha büyük protein tirozin kinaz ailesinin bir parçasıdır .

Tarih

İlk keşfedilen RTK'lar 1960'larda EGF ve NGF idi, ancak reseptör tirozin kinazların sınıflandırılması 1970'lere kadar geliştirilmedi.

sınıflar

Yaklaşık 20 farklı RTK sınıfı tanımlanmıştır.

Yapı

Çoğu RTK, tek alt birimli reseptörlerdir, ancak bazıları multimerik kompleksler halinde bulunur , örn., hormonun (insülin) varlığında disülfid bağlantılı dimerler oluşturan insülin reseptörü ; ayrıca hücre dışı alana ligand bağlanması, reseptör dimerlerinin oluşumunu indükler. Her monomer , 25 ila 38 amino asitten , hücre dışı bir N terminal bölgesinden ve bir hücre içi C terminal bölgesinden oluşan tek bir hidrofobik transmembran kapsayan alana sahiptir . Hücre dışı N terminal bölgesi, RTK'lerin her bir alt ailesi için karakteristik olan immünoglobulin (Ig) benzeri veya epidermal büyüme faktörü (EGF) benzeri alanlar, fibronektin tip III tekrarları veya sistein açısından zengin bölgeler; bu alanlar öncelikle hücre dışı ligandları , örneğin belirli bir büyüme faktörü veya hormonu bağlayan bir ligand bağlama bölgesi içerir . Hücre içi C terminal bölgesi, en yüksek koruma seviyesini gösterir ve bu reseptörlerin kinaz aktivitesinden sorumlu olan, reseptör otofosforilasyonunu ve RTK substratlarının tirozin fosforilasyonunu katalize eden katalitik alanları içerir .

kinaz aktivitesi

Olarak biyokimya , bir kinaz türüdür enzim transferleri bu fosfat grubu (aşağıya bakınız) , yüksek enerjili gibi verici moleküller, ATP belirli hedef molekülü ((aşağıya bakınız), alt-tabakalar ); süreç fosforilasyon olarak adlandırılır . Bunun tersi, fosfat gruplarını hedeflerden uzaklaştıran bir enzim, bir fosfataz olarak bilinir . Tirozin amino asitlerini spesifik olarak fosforile eden kinaz enzimleri, tirozin kinazlar olarak adlandırılır .

• 

  Fosfat
• 

  ATP
• 

  tirozin
• 

  fosfotirozin

Bir büyüme faktörü, bir RTK'nin hücre dışı alanına bağlandığında , diğer bitişik RTK'ler ile dimerizasyonu tetiklenir. Dimerizasyon , proteinin sitoplazmik kinaz alanlarının hızlı aktivasyonuna yol açar, bu alanlar için ilk substrat reseptörün kendisidir. Sonuç olarak aktive edilen reseptör, daha sonra çoklu spesifik hücre içi tirozin kalıntıları üzerinde otofosforile hale gelir .

Sinyal iletimi

Çeşitli yollarla, hücre dışı ligand bağlanması tipik olarak reseptör dimerizasyonuna neden olur veya stabilize eder. Bu , her reseptör monomerinin sitoplazmik kısmındaki bir tirozinin , partner reseptörü tarafından trans- fosforile edilmesine ve plazma zarı boyunca bir sinyalin yayılmasına izin verir. Aktive edilmiş reseptör içindeki spesifik tirozin kalıntılarının fosforilasyonu, Src homoloji 2 (SH2) alanı ve fosfotirozin bağlayıcı (PTB) alanı içeren proteinler için bağlanma bölgeleri yaratır . Bu alanları içeren spesifik proteinler, Src ve fosfolipaz Cy'yi içerir. Bu iki proteinin reseptör bağlanması üzerinde fosforilasyonu ve aktivasyonu, sinyal iletim yollarının başlamasına yol açar . Aktive reseptör ile etkileşime giren diğer proteinler, adaptör proteinler olarak hareket eder ve kendilerine ait hiçbir içsel enzimatik aktiviteye sahip değildir. Bu bağdaştırıcı proteinler, RTK aktivasyonunu , MAP kinaz sinyalleme kaskadı gibi aşağı akım sinyal transdüksiyon yollarına bağlar . Hayati bir sinyal iletim yolunun bir örneği, miyojenez sırasında göç eden miyoblastların hayatta kalması ve çoğalması için gerekli olan tirozin kinaz reseptörü c- met'i içerir . C-met eksikliği ikincil miyogenezi bozar ve -LBX1'de olduğu gibi- uzuv kaslarının oluşumunu engeller. FGF'lerin (Fibroblast Büyüme Faktörleri) RTK reseptörleri ile bu lokal etkisi parakrin sinyalleme olarak sınıflandırılır . RTK reseptörleri çoklu tirozin kalıntılarını fosforile ettiğinden, çoklu sinyal iletim yollarını aktive edebilirler .

Aileler

Epidermal büyüme faktörü reseptör ailesi

ErbB protein ailesi veya epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ailesi, yapısal olarak ilişkili dört reseptör tirozin kinazdan oluşan bir ailedir. İnsanlarda yetersiz ErbB sinyali, multipl skleroz ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların gelişimi ile ilişkilidir . Farelerde, ErbB ailesinin herhangi bir üyesi tarafından sinyal kaybı , akciğerler , deri , kalp ve beyin dahil olmak üzere organlarda kusurlarla embriyonik ölümle sonuçlanır . Aşırı ErbB sinyali, çok çeşitli katı tümör türlerinin gelişimi ile ilişkilidir . ErbB-1 ve ErbB-2, birçok insan kanserinde bulunur ve bunların aşırı sinyalleri , bu tümörlerin gelişimi ve malignitesinde kritik faktörler olabilir .

Fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) ailesi

Fibroblast büyüme faktörleri , 23 üye ile en büyük büyüme faktörü ligand ailesini oluşturur. Dört fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) geninin doğal alternatif eklenmesi , FGFR'nin 48'den fazla farklı izoformunun üretilmesiyle sonuçlanır . Bu izoformlar, ligand bağlama özellikleri ve kinaz alanları bakımından farklılık gösterir; bununla birlikte hepsi, üç immünoglobulin (Ig) benzeri alandan (D1-D3) oluşan ortak bir hücre dışı bölgeyi paylaşır ve bu nedenle immünoglobulin süper ailesine aittir . FGF'ler ile etkileşimler, FGFR alanları D2 ve D3 aracılığıyla gerçekleşir. Her reseptör birkaç FGF tarafından aktive edilebilir. Çoğu durumda, FGF'lerin kendileri de birden fazla reseptörü aktive edebilir. Ancak, sadece FGFR2b'yi aktive edebilen FGF-7'de durum böyle değildir. Beşinci bir FGFR proteini olan FGFR5 için bir gen de tanımlanmıştır. FGFR 1-4'ün aksine, bir sitoplazmik tirozin kinaz alanından yoksundur ve bir izoform olan FGFR5y, yalnızca hücre dışı alanları D1 ve D2 içerir.

Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) ailesi

Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), endotel hücre çoğalmasının ve kan damarlarının geçirgenliğinin ana indükleyicilerinden biridir . İki RTK, hücre yüzeyinde VEGF'ye bağlanır, VEGFR-1 ( Flt-1 ) ve VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ).

VEGF reseptörleri, yedi Ig benzeri alandan oluşan hücre dışı bir kısma sahiptir, bu nedenle FGFR'ler gibi immünoglobulin süper ailesine aittir. Ayrıca tek bir transmembran kapsayan bölgeye ve bölünmüş bir tirozin-kinaz alanı içeren bir hücre içi kısma sahiptirler . VEGF-A, VEGFR-1 ( Flt-1 ) ve VEGFR-2'ye ( KDR/Flk-1 ) bağlanır . VEGFR-2, VEGF'ye verilen bilinen hücresel yanıtların neredeyse tamamına aracılık ediyor gibi görünmektedir. VEGFR-1'in işlevi, VEGFR-2 sinyalleşmesini modüle ettiği düşünülmesine rağmen daha az tanımlanmıştır. VEGFR-1'in başka bir işlevi, VEGF'yi VEGFR-2 bağlanmasından ayıran bir sahte/yem alıcı reseptör olarak hareket etmek olabilir (bu, embriyoda vaskülojenez sırasında özellikle önemli görünmektedir). Üçüncü bir reseptör keşfedildi (VEGFR-3); bununla birlikte VEGF-A, bu reseptör için bir ligand değildir. VEGFR-3 , VEGF-C ve VEGF-D'ye yanıt olarak lenfanjiyogeneze aracılık eder .

RET alıcı ailesi

RET geninin doğal alternatif eklenmesi , RET proteininin 3 farklı izoformunun üretilmesiyle sonuçlanır . RET51, RET43 ve RET9 , C-terminal kuyruklarında sırasıyla 51, 43 ve 9 amino asit içerir . RET51 ve RET9 izoformlarının biyolojik rolleri, RET'in meydana geldiği en yaygın izoformlar olduğundan, in vivo olarak en iyi çalışılanlardır .

RET, hücre dışı sinyal molekülleri veya ligandlarının (GFL'ler) glial hücre dizisinden türetilmiş nörotrofik faktör (GDNF) ailesinin üyeleri için reseptördür .

RET'yi aktive etmek için, önce GFL'lerin bir glikosilfosfatidilinositol (GPI) bağlantılı ko-reseptör ile bir kompleks oluşturması gerekir . Ko-reseptörlerin kendileri, GDNF reseptörü-a (GFRa) protein ailesinin üyeleri olarak sınıflandırılır. GFRa ailesinin (GFRa1-GFRa4) farklı üyeleri, belirli bir GFL için spesifik bir bağlanma aktivitesi sergiler. GFL-GFRa kompleksi oluşumu üzerine, kompleks daha sonra iki RET molekülünü bir araya getirerek , her RET molekülünün tirozin kinaz alanı içindeki spesifik tirozin kalıntılarının trans-otofosforilasyonunu tetikler . Bu tirozinlerin fosforilasyonu daha sonra hücre içi sinyal iletim işlemlerini başlatır .

Eph reseptör ailesi

Ephrin ve Eph reseptörleri , RTK'lerin en büyük alt ailesidir .

Diskoidin alan reseptörü (DDR) ailesi

DDR'ler, çözünür büyüme faktörlerinden ziyade kolajenlere bağlandıkları için benzersiz RTK'lerdir .

Düzenleme

Reseptör tirozin kinaz (RTK) yolu, çeşitli pozitif ve negatif geri besleme döngüleri tarafından dikkatlice düzenlenir. RTK'ler, hücre proliferasyonu ve farklılaşması gibi çok çeşitli hücresel fonksiyonları koordine ettiğinden, kanser ve fibroz gibi hücresel fonksiyonlarda ciddi anormallikleri önlemek için düzenlenmeleri gerekir.

Protein tirozin fosfatazlar

Protein Tirozin Fosfataz (PTP'ler), fosfotirozine özgü fosfohidrolaz aktivitesine sahip katalitik bir alana sahip bir enzim grubudur. PTP'ler, reseptör tirozin kinazların aktivitesini hem pozitif hem de negatif bir şekilde değiştirme yeteneğine sahiptir. PTP'ler, RTK'ler üzerindeki aktifleştirilmiş fosforile edilmiş tirozin kalıntılarını defosforile edebilir ve bu da neredeyse sinyalin sonlandırılmasına yol açar. Hücre döngüsü ve sitokin reseptörü sinyallemesinin düzenlenmesinde yer alan yaygın olarak bilinen bir PTP olan PTP1B'yi içeren çalışmalar, epidermal büyüme faktörü reseptörünü ve insülin reseptörünü defosforile ettiğini göstermiştir. Bazı PTP'ler ise hücre sinyal proliferasyonunda pozitif rol oynayan hücre yüzeyi reseptörleridir. Bir hücre yüzeyi glikoproteini olan Cd45, Src yolunu inhibe eden spesifik fosfotirozinlerin antijenle uyarılan fosforilasyonunda kritik bir rol oynar.

herstatin

Herstatin, RTK'lere bağlanan ve reseptör dimerizasyonunu ve tirozin fosforilasyonunu bloke eden ErbB ailesinin bir otoinhibitörüdür. Herstatin ile transfekte edilen CHO hücreleri, EGF'ye yanıt olarak azalmış reseptör oligomerizasyonu, klonal büyüme ve reseptör tirozin fosforilasyonu ile sonuçlandı.

reseptör endositozu

Aktive RTK'ler endositoza uğrayarak reseptörün aşağı regülasyonu ve nihayetinde sinyalleşme kaskadı ile sonuçlanabilir. Moleküler mekanizma, hücre içi bozulmaya yol açan, klatrin aracılı bir endositoz tarafından RTK'nın yutulmasını içerir.

İlaç tedavisi

RTK'ler, kanser, dejeneratif hastalıklar ve kardiyovasküler hastalıklar gibi çeşitli hücresel anormalliklerdeki etkileri nedeniyle ilaç tedavisi için çekici bir hedef haline gelmiştir. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), aktive edilmiş RTK'ların neden olduğu birkaç kanser önleyici ilacı onayladı. İlaçlar, hücre dışı alanı veya katalitik alanı hedeflemek için geliştirilmiştir, böylece ligand bağlanmasını, reseptör oligomerizasyonunu inhibe eder. RTK'lerin hücre dışı alanına bağlanabilen bir monoklonal antikor olan Herceptin, meme kanserinde HER2 aşırı ekspresyonunu tedavi etmek için kullanılmıştır.

Kanser tedavisi için RTK'lara karşı küçük molekül inhibitörleri ve monoklonal antikorlar (ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır)

Küçük Molekül	Hedef	Hastalık	Onay Yılı
İmatinib (Gleevec)	PDGFR, KIT, Abl, Arg	KML, GİST	2001
Gefitinib (Iressa)	EGFR	Yemek borusu kanseri, Glioma	2003
Erlotinib (Tarceva)	EGFR	Yemek borusu kanseri, Glioma	2004
Sorafenib (Nexavar)	Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT	böbrek hücreli karsinom	2005
Sunitinib (Sutent)	KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3	Böbrek hücreli karsinom, GIST, Endokrin pankreas kanseri	2006
Dasatinib (Sprycel)	Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src	İmatinib dirençli KML	2007
Nilotinib (Tasigna)	Abl, Arg, KIT, PDGFR	İmatinib dirençli KML	2007
Lapatinib (Tykerb)	EGFR, ErbB2	meme kanseri	2007
Trastuzumab (Herceptin)	ErbB2	meme kanseri	1998
Setuksimab (Erbitux)	EGFR	Kolorektal kanser, Baş ve boyun kanseri	2004
Bevacizumab (Avastin)	VEGF	Akciğer kanseri, Kolorektal kanser	2004
Panitumumab (Vectibix)	EGFR	Kolorektal kanser	2006

+ Tablo, Lemmon ve Schlessinger's, 2010 tarafından "Reseptör-tirozin kinazlar tarafından hücre sinyalinden" uyarlanmıştır. Cell , 141 , s. 1117-1134.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Tirozin+Kinaz+Reseptörleri
• AT 2.7.10.1