5α-Redüktaz 2 eksikliği - 5α-Reductase 2 deficiency

5α-Redüktaz eksikliği
Diğer isimler 5-ARD
uzmanlık tıbbi genetik Bunu Vikiveri'de düzenleyin

5α-Redüktaz 2 eksikliği (5αR2D), 5α-redüktaz tip 2 (5αR2) enzimini kodlayan bir gen olan SRD5A2'deki bir mutasyonun neden olduğu otozomal resesif bir durumdur . Bu durum nadirdir, sadece erkekleri etkiler ve en çok cinsel organlarda görülen geniş bir sunum yelpazesine sahiptir .

5αR2 spesifik dokularda eksprese edilir ve erkek fetüste cinsel gelişim sırasında dış genital organlarda ve prostatta farklılaşma sürecinde anahtar rol oynayan testosteronun (T) 5α-dihidrotestosterona (DHT) dönüşümünü katalize eder . 5αR2D, açık genital belirsizlik, kadın görünümlü genital organ, hipospadias , penil üretra ve izole mikropenis dahil olmak üzere bir dizi fenotipe yol açan bozulmuş 5αR2 aktivitesinin bir sonucudur . Etkilenen erkekler ergenlikte virilize olurlar , çünkü o yaştaki virilizasyonun çoğu yönü testosteron tarafından yönlendirilir.

Bu durumun "yetiştirme cinsiyeti" bağlamında yönetimi zorlu ve tartışmalı bir alandır. Teşhis mevcudiyeti, yerel yasalar, ebeveyn kaygısı, hepsi tedavi kararlarında rol oynar.

5αR2D'nin araştırılması, erkek cinsel farklılaşmasında SRD5A2 geni, 5αR2 enzimi ve DHT'nin biyokimyasal karakterizasyonunda önemli bir rol oynamıştır.

Belirti ve bulgular

SRD5A2 genindeki mutasyonlar, 5α-redüktaz 2 eksikliği (5αR2D) adı verilen bir 46,XY cinsiyet gelişimi bozukluğuna (46,XY DSD) neden olabilir. Mutasyonlar, otozomal resesif bir modelde kalıtılır, homozigot veya daha az sıklıkla bileşik heterozigot fonksiyon kaybı olabilir. Etkilenen erkekler, atipik genital organlar (dişi görünümünden az virilize erkeğe kadar), hipospadias , penil üretra ve izole mikropenis dahil olmak üzere geniş bir sunum yelpazesi sergiler . İç üreme yapıları ( vasa deferentia , seminal veziküller , epididimitler ve ejakülatör kanallar ) normaldir ancak testisler genellikle inmemiştir ve prostat hipoplazisi yaygındır. SRD5A2'de aynı mutasyonlara sahip erkekler, klinik sunumda yer alan ek faktörleri düşündüren farklı fenotiplere sahip olabilir. Etkilenen erkeklerle (kardeşlerde görüldüğü gibi) SRD5A2'de aynı mutasyonlara sahip dişiler etkilenmez ve normal dişi fenotiplerine ve üreme işlevine sahiptir.

Ses kalınlaşması ile cinsel organların virilizasyonu , etkilenen erkeklerde ergenlik döneminde kas kütlesi gelişimi meydana gelir ve boy bozulmaz . Jinekomasti nadirdir ve kısmi androjen duyarsızlığı sendromu ve 17β-hidroksisteroid dehidrojenaz 3 eksikliği gibi diğer nedenlerden kaynaklanan 46,XY DSD'nin aksine kemik yoğunluğu normaldir . Erkek tipi kellik olmasa da yüzde ve vücuttaki kıllar azalır .

mekanizma

5α-Redüktaz tip 2 (5αR2), fetal gelişimden yetişkinliğe kadar erkek vücudundaki spesifik dokularda eksprese edilen SRD5A2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir . Enzim, hücre içi olarak testosteronun (T) 5α-dihidrotestosterona (DHT) dönüşümünü katalize eder . DHT, androjen reseptörüne (AR) en güçlü liganddır . Bağlanma üzerine, DHT-AR kompleksi sitoplazmadan çekirdeğe yer değiştirir ve erkek cinsel farklılaşmasını içeren süreçlerde yer alan androjen reseptörü tarafından düzenlenen genleri aktive eder .

5αR2'deki bazı mutasyonlar, 5αR2D ile sonuçlanan DHT sentezini bozar. Erkek fetüste T, Wolffian duktal farklılaşmasına aracılık ederken, DHT dış genital ve prostat farklılaşmasına aracılık eder . Etkilenen erkek kardeşlerle aynı 5αR2 mutasyonlarına sahip kadınların normal kadın fenotiplerine ve normal üreme fonksiyonuna sahip olması, 5αR2'nin kadın biyolojisinde önemli bir rol oynamadığı fikrini desteklemektedir. Erkek ergenliğinde virilizasyonun çoğu yönü testosteron tarafından yönlendirilir, bu nedenle etkilenen erkeklerin çoğu o sırada virilizasyona girer.

5αR2D sadece az sayıda insanı etkilese de, bu bozukluğun incelenmesi, 5α-redüktazların (altta yatan genlerin klonlanması dahil), androjen etkisinin, cinsel farklılaşma sürecinin ve normal cinsel davranışı etkileyen faktörlerin temel yönlerini ortaya çıkardı.

5-ARD'nin testosteron biyosentezindeki biyokimyasal etkileri. Testosteron seviyeleri yükselirken, DHT seviyeleri önemli ölçüde azalır, bu da erkeklerin yetersiz virilizasyonuna yol açar .

Genetik

5αR'nin üç izoziminden ikisi, T'nin DHT'ye dönüşümünü katalize edebilir, ancak 46XY, DSD'ye neden olan sadece 5αR2D'dir. 5αR2, kromozom 2'nin kısa kolunda bulunan ve beş ekzon ve dört intron içeren SRD5A2 geni tarafından kodlanır . 5αR2, 67'sinde mutasyonlar rapor edilmiş ve bazı kalıntılarda birden çok farklı mutasyona sahip 254 amino asit kalıntısından oluşur .

Bilinen ilk mutasyon SRD5A2, Papua Yeni Gine kabilesindeki etkilenen erkeklerin analizinden keşfedilen neredeyse tam bir delesyondu. SRD5A2 mutasyonlarının çoğu yanlış anlamlı mutasyonlardır, ancak küçük silmeler, ek bağlantı mutasyonları ve büyük silmeler de gözlenmiştir. Mutasyonlar, 5αR2'nin destabilize edilmesinden tam aktivite kaybına kadar bir dizi aktivite etkisi ile sonuçlanır.

SRD5A2 mutasyonları, otozomal resesif bir modelde kalıtılır. Homozigot kusurlar, bileşik heterozigot kusurlardan daha yaygındır. En yaygın mutasyonların çoğu için bir fenotip-genotip korelasyonunun mevcut olduğu bilinmemektedir ve aynı 5αR2 mutasyonlarına sahip etkilenen erkeklerin, fenotipi belirleyen diğer etkileşimli genetik faktörleri düşündüren değişken fenotipleri vardır.

Teşhis

Tanı genellikle doğum ve ergenlik arasında yapılır. Kadın görünümlü genital organ ve pubertal virilizasyon ile ortaya çıkan psödovajinal perineoskrotal hipospadias, 5αR2D'ye atfedilen klasik sendromdur, ancak modern tanı yöntemleri, eksikliği doğumdan kısa bir süre sonra teşhis edebilir ve geniş sunum yelpazesini tanıyabilir.

46,XY DSD'nin ilk tanısı aşikar genital anormallik ile gösterilir. Görünen kadın cinsel organı için 46,XY DSD'yi teşhis etmek için dismorfik özelliklerin objektif klinik değerlendirmesi şunları içerir: genişlemiş klitoris, posterior labial füzyon ve inguinal/labial kitle. Görünür erkek genital organları için: palpe edilemeyen testisler, mikropenis, izole perineal hipospadias veya inmemiş testisli hafif hipospadias. Değerlendirmede aile öyküsü ve doğum öncesi öykü de dikkate alınır. Periferik lökositlerden alınan numuneler üzerinde karyotipleme ve SRY gen analizi, cinsiyet kromozom anormalliklerini hariç tutacaktır . Bir XY karyotipinin ve normal SRY'nin belirlenmesiyle, 46,XY DSD'nin ayırıcı tanısı, T/DHT oranlarının (5αR2 aktivitesini gösteren) endokrinolojik ölçümleri ve 5αR2D'nin diğer nedenlerinden ayırt edilmesi zor olabileceğinden hassas anatomik görüntüleme ile yapılır. 46,XY DSD (örneğin, kısmi androjen duyarsızlığı sendromu ve 17β-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 3 enzim eksiklikleri).

Serum DHT konsantrasyonunun ölçümü, konsantrasyonların düşük olması ve DHT'nin yüksek düzeyde çapraz reaktiviteye sahip olması nedeniyle zordur. Serum T seviyeleri genç erkeklerde DHT'den genellikle 10 kat daha yüksek olduğundan, DHT konsantrasyonlarını ölçmek için yüksek düzeyde bir tahlil özgüllüğü gereklidir. Normal oran seviyesi yaşa ve 5αR2 aktivite bozukluğunun şiddetine göre değiştiğinden, T/DHT oranlarına yönelik endokrinolojik testlerin yorumlanması zor olabilir. Normal serum T seviyeleri olan en azından ergenlik çağındaki etkilenmiş genç erkekler, yüksek T/DHT seviyeleri (normal T, normal DHT'den düşük) gösterir. İle uyarılması , insan koriyonik gonadotropin (hCG) (alternatif olarak, ve testosteron enanthate ) ölçümü için serum testosteron düzeylerini artırmak için (uyarma ve birkaç gün boyunca alınan numuneler ile) ergenlik öncesi çocuklarda gereklidir. Erkek yenidoğanlarda T/DHT oranlarını yorumlamak özellikle neonatal testosteron artışı ve normal 5a-redüktaz tip 1 aktivitesinin üzerinde olması nedeniyle zordur. Yenidoğanlarda tanı için SRD5A2 gen analizi önerilir. Genel olarak, 5αR2D, 18'den büyük T/DHT oranlarıyla teşhis edilirken, ciddi şekilde etkilenen bireylerde 30'dan büyük oranlar gözlenmiştir. 5αR2D, gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi yoluyla ölçülen idrarda ölçüldüğü gibi düşük 5α- ila 5β- indirgenmiş steroid oranlarıyla da gösterilebilir .

Ultrasonografi , iç üreme organlarını teşhis için değerlendirmek için birincil araçtır, genitografi ve işeme sistoüretrografisi üretral ve vajinal yollar gibi yapıları çözmek için kullanılır. 5αR2D için tanısal görüntüleme için pelvik MRG kullanımı tartışmalıdır.

Yönetmek

46,XY DSD ile klinik olarak en zorlu ve tartışmalı konulardan biri "cinsiyet ataması" veya "yetiştirmenin cinsiyeti" uygulamasıdır. Bu, özellikle 5αR2D'de böyledir, çünkü etkilenen bireylerin çoğu doğumda cinsel organları yeterince virilize etmese de ergenlik döneminde değişen derecelerde virilize olur. Tarihsel olarak çoğu 5αR2D bireyi "kadın olarak yetiştirildi", ancak daha sonraki raporlar, virilize ergenlik geçiren hastaların yarısından fazlasının bir erkek cinsiyet kimliğini benimsediğini ve böylece tarihsel uygulamalara meydan okuduğunu gösteriyor.

Cinsiyet tayininin/yetiştirmenin amacı, hastanın yetişkinliğinde uyumlu bir cinsiyet kimliği olasılığının en yüksek olmasını sağlamaktır. Cinsiyet kimliğine katkıda bulunan faktörler karmaşıktır ve rapor edilmesi kolay değildir, ancak katkıda bulunan bazı faktörler arasında cinsiyet kromozomları, androjen maruziyeti, psikososyal gelişim, kültürel beklentiler, aile dinamikleri ve sosyal durum yer alır.

5αR2D bireylerde yetiştirmenin kadın cinsiyeti, çocukluk gonadektomisi (ergenlikte virilizasyonu önlemek için) ve vajinoplasti gibi cerrahi prosedürleri içerir. Kadın sekonder cinsiyet özelliklerinin gelişimi ve korunması için de gerekli olan yaşam boyu hormonal tedaviler. Erkek yetiştirme, ömür boyu süren hormonal tedavilerden kaçınır ve doğurganlık potansiyeline izin verir. Spermatogenez ve doğurganlık için gerekli olan seminifer tübüllerin hasar görmesini önlemek için kriptorşidizm ve hipospadias ele alınmalıdır. Hastaların doğumda erkek olarak kabul edilmesi gerektiğinden, herhangi bir cinsiyet tayini veya cerrahi müdahaleden önce bebeklik döneminde teşhis önemlidir.

Çocuğun esenliği, ebeveyn istekleri, ilgili tıbbi ekibin tavsiyeleri ve yerel yasaların kesişimi, bu durumlarda karar vermeyi zorlaştırır. Bu tür müdahalelerin uygulanmasında yer alan rıza ve aldatma konusundaki gereklilik ve etik ciddi şekilde sorgulanmıştır.

Doğurganlık

5αR2D'den etkilenen erkeklerde spontan doğurganlık, sperm sayısındaki azalma, yüksek semen viskozitesi ve bazı durumlarda birincil spermatosit eksikliği gibi semen anormallikleri nedeniyle genellikle mümkün değildir (gözlenmiş olsa da). Bu, DHT'nin spermatosit farklılaşmasında önemli bir rolü olduğu fikrini desteklemektedir. Geniş sunum yelpazesi, etkilenen erkekler arasında oldukça değişken sperm sayılarıyla tutarlıdır. Testiküler fonksiyon, genetik mutasyonun kendisi kadar eksik iniş nedeniyle de bozulabilir.

Rahim içi tohumlama , intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ve in vitro fertilizasyon için sperm ekstraksiyonu ve konsantrasyonunu içeren yardımcı üreme yöntemlerinin tümü başarılı sonuçlar göstermiştir.

epidemiyoloji

5αR2D nadir görülen bir durumdur, ancak dünya çapında bir dağılıma sahiptir. 2020 yılında yapılan bir çalışmada Türkiye (%23), Çin (%17), İtalya (%9) ve Brezilya (%7) dahil olmak üzere 44 ülkede 434 5αR2D vakası tespit edildi. Aynı çalışma aynı zamanda, cinsel organların virilizasyonunun cinsiyet atamasını etkilediğini, cinsiyet değişikliğinin ise ülkelerdeki kültürel yönlerden etkilendiğini bulmuştur. Moleküler tanı, etkilenen yenidoğanlarda erkek cinsiyet atamasının lehinde sonuçlandı.

Birçok SRD5A2 mutasyonu, akrabalı yetiştirme katsayılarının yüksek olduğu bölgelerden gelir. dahil Dominik Cumhuriyeti (durumdaki insanlar denir güevedoces ve - "on iki penis") Papua Yeni Gine (o olarak bilinen yerde kwolu-aatmwol - "Bir erkek şeyin içine" bir kişinin dönüşümü düşündüren) ve Türkiye .

Dominik Cumhuriyeti'nde, güevedoclar üçüncü bir cinsiyet olarak kabul edilir ve kararsız cinsiyet sosyalleşmesi yaşarlar . Yetişkinlikte, çoğunlukla kendilerini erkek olarak tanımlarlar (belki de erkeklerin kendi kültürlerinde sahip oldukları özgürlük ve güç konumları nedeniyle), ancak toplum tarafından tam olarak böyle muamele görmezler. Papua Yeni Gine'deki vakalarda, "kız"ın erkek bedenine doğal dönüşümüne başladığında ve toplumsal olarak erkek cinsiyet rolü üstlendiğinde kaçınıldığı söylenmiştir.

Tarih

1961'de erkeklerde psödovajinal perineoskrotal hipospadias (PPSH) olarak tanımlanan otozomal resesif bir cinsiyet gelişimi bozukluğu keşfedildi. Bu sendromun ana özelliği, çift taraflı testislerin ve ejakülasyon kanallarının bulunduğu erkek ürogenital yollarının varlığı ile kadın görünen dış genital organlarıydı. kör uçlu bir vajinada sonlandırın. Bu bozukluk, hayvan modellerinde gözlemlendiği gibi altta yatan neden olarak 5αR2D ile tutarlıydı. 1974'te Dominik Cumhuriyeti'nde 24 ve Dallas, Texas, ABD'de 2 katılımcı üzerinde yapılan çalışmalarda, 5αR2D'nin insanlarda neden olduğu doğrulandı. Dallas'taki vakalardan biri ergenlik çağında virilleşmeye başladı ve testisleri çıkarmak ve görünen klitoromegaliyi "onarmak" için ameliyat edildi . Ameliyat sırasında, PPSH ile uyumlu diğer özelliklerin yanı sıra normal bir erkek ürogenital yol gözlendi. Sünnet derisi, epididim ve varsayılan "labia majora"dan kültüre edilen fibroblastlarda DHT neredeyse saptanamazdı, oysa normal erkeklerde DHT saptandı, bu da bozulmuş DHT oluşumunu düşündürür. Dominik Cumhuriyeti çalışmasında, yüksek serum T/DHT konsantrasyon oranlarının ve düşük idrar 5a-düşük androjen konsantrasyonlarının gözlemlendiği bir ailedeki katılımcılar için de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu bozukluğun artık, SRD5A2 geninin homozigot veya bileşik heterozigot fonksiyon kaybı mutasyonlarından kaynaklandığı bilinmektedir.

Toplum ve kültür

Spor

Nisan 2014'te BMJ , 5-ARD'li dört elit kadın sporcunun sporda rekabet edebilmek için sterilizasyon ve "kısmi klitoridektomilere" tabi tutulduğunu bildirdi. Yazarlar, "kısmi klitoridektomi"nin "tıbben endike olmadığını, gerçek veya algılanan atletik "avantaj" ile ilgili olmadığını" ve yüksek androjen seviyeleri ile ilgili olduğunu belirttiler. Sporcuların tümü, yaşam boyu hormon replasmanına erişimin zor olabileceği gelişmekte olan ülkelerdendi. İnterseks savunucuları bu müdahaleyi "açıkça zorlayıcı bir süreç" olarak görmektedir.

Popüler kültür

In Nip / Tuck sezon üç bölüm "Quentin Costa", şöyle bildirilir Quentin Costa 5-ARD vardı.

Jeffrey Eugenides'in Pulitzer ödüllü 2002 romanı Middlesex , 5- ARD'li genç bir adam hakkında. Karakter başlangıçta Calliope olarak doğdu ve bir kız olarak büyüdü, ancak genetik cinsiyetini fark ettikten sonra Cal'a geçiş yaptı.

Önemli insanlar

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar