süperantijen - Superantigen

SEB , tipik bir bakteriyel süperantijendir (PDB:3SEB). β-kavrama alanı kırmızı, β-varil yeşil, " disülfid döngüsü" sarı ile gösterilir.
SEC3 (sarı), bir MHC sınıf II molekülü (yeşil ve camgöbeği) ile komplekslenmiştir . SAg'ler, MHC-II'deki antijen sunum yarığına (mor) bitişik olarak bağlanır.
MHC sınıf II'nin şematik gösterimi .
T-hücresi reseptörü TCR-α ve TCR-β zincirleri, kompleks CD3 ve ζ zincirli aksesuar moleküller.

Süperantijenler ( SAgs ) , bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonu ile sonuçlanan bir antijen sınıfıdır . Spesifik olarak , poliklonal T hücre aktivasyonu ve büyük sitokin salınımı ile sonuçlanan T hücrelerinin spesifik olmayan aktivasyonuna neden olur . SA'lar, büyük olasılıkla bağışıklık sistemine karşı bir savunma mekanizması olarak bazı patojenik virüsler ve bakteriler tarafından üretilir . Vücudun T hücrelerinin %0.0001-0.001'inin aktive edildiği normal bir antijen ile indüklenen T-hücresi yanıtıyla karşılaştırıldığında , bu SAg'ler vücudun T hücrelerinin %20'sine kadar aktive etme yeteneğine sahiptir. Ayrıca, Anti- CD3 ve Anti- CD28 antikorlarının ( CD28-SuperMAB ) oldukça güçlü süperantijenler olduğu da gösterilmiştir (ve T hücrelerinin %100'üne kadarını aktive edebilir).

Çok sayıda aktive edilmiş T-hücresi , SAg üzerindeki belirli herhangi bir epitopa özgü olmayan büyük bir bağışıklık tepkisi üretir , bu nedenle adaptif bağışıklık sisteminin temel güçlerinden birini , yani yüksek özgüllüğe sahip antijenleri hedefleme yeteneğini zayıflatır . Daha da önemlisi, çok sayıda aktive edilmiş T-hücresi , en önemlisi İnterferon gama olan büyük miktarlarda sitokin salgılar . Bu fazla miktardaki IFN-gamma da makrofajları aktive eder . Aktive makrofajlar, sırayla, IL-1 , IL-6 ve TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinleri aşırı üretir . TNF-alfa, vücudun inflamatuar yanıtının bir parçası olarak özellikle önemlidir. Normal koşullarda düşük seviyelerde lokal olarak salınır ve bağışıklık sisteminin patojenleri yenmesine yardımcı olur. Ancak kanda sistemik olarak salındığında ve yüksek seviyelerde (SAg bağlanmasından kaynaklanan kitle T hücresi aktivasyonu nedeniyle) şok ve çoklu organ yetmezliği gibi ciddi ve yaşamı tehdit eden semptomlara neden olabilir .

yapı

SAg'ler bakteriler tarafından hücre içinde üretilir ve enfeksiyon üzerine hücre dışı olgun toksinler olarak salınır.

Bu toksinlerin dizileri, farklı alt gruplar arasında nispeten korunur. Dizi homolojisinden daha önemli olan 3D yapı, farklı gruplar arasında benzer fonksiyonel etkilerle sonuçlanan farklı SAg'ler arasında çok benzerdir.

Enterotoksinlerin kristal yapıları , bunların kompakt, elipsoidal proteinler olduklarını ortaya koymaktadır; bunlar , oligosakkarit / oligonükleotit kıvrımı olarak bilinen bir NH2-terminali β fıçı küresel alanı içeren, karakteristik iki alanlı katlama modelini paylaşan , merkezini çapraz olarak yayılan uzun bir α-sarmaldır . molekül ve bir COOH terminal küresel alanı.

Alanlar , sırasıyla ana doku uyumluluk kompleksi sınıf II ( MHC sınıf II ) ve T-hücresi reseptörü (TCR) için bağlanma bölgelerine sahiptir.

bağlama

Süperantijenler önce MHC sınıf II'ye bağlanır ve ardından T-hücresi Reseptörlerinin (TCR) değişken alfa veya beta zincirine koordine olur.

MHC Sınıf II

SAg'ler , molekülün HLA-DQ formunu tercih eder. α-zincirine bağlanma, SAg'yi TCR ile koordine etmek için uygun konuma getirir.

Daha az yaygın olarak, SAg'ler polimorfik MHC sınıf II β-zincirine, üç SAg tortusu ve HLA-DR β zincirinin yüksek oranda korunmuş bölgesi arasındaki bir çinko iyon koordinasyon kompleksinin aracılık ettiği bir etkileşimde bağlanır . Bağlamada bir çinko iyonunun kullanılması, daha yüksek bir afinite etkileşimine yol açar. Birkaç stafilokokal SAg, hem α hem de β zincirlerine bağlanarak MHC moleküllerini çapraz bağlama yeteneğine sahiptir . Bu mekanizma , antijen sunan hücrelerde sitokin ekspresyonunu ve salınımını uyarır ve ayrıca hücrenin T hücrelerine daha etkili bir şekilde bağlanmasına ve aktive etmesine izin veren ortak uyarıcı moleküllerin üretimini indükler.

T-hücresi reseptörü

SAg'nin T-hücresi bağlama bölgesi, T-hücresi Reseptörünün Beta zinciri üzerindeki Değişken bölge ile etkileşime girer. Belirli bir SAg, T-hücresi popülasyonunun büyük bir bölümünü aktive edebilir, çünkü insan T-hücresi repertuarı sadece yaklaşık 50 tip Vp elemanı içerir ve bazı SAg'ler birden fazla Vp bölgesi tipine bağlanabilmektedir. Bu etkileşim, farklı SAg grupları arasında biraz farklılık gösterir. Yaygın olan T hücresi bölgelerinin tiplerindeki farklı insanlar arasındaki değişkenlik, bazı insanların belirli SAg'lere neden daha güçlü tepki verdiğini açıklıyor. Grup I SA'ler , molekülün CDR2 ve çerçeve bölgesindeki Vp ile temas eder . Grup II'nin SAg'leri, konformasyona bağlı mekanizmalar kullanarak Vβ bölgesi ile etkileşime girer . Bu etkileşimler çoğunlukla spesifik Vβ amino asit yan zincirlerinden bağımsızdır. Grup IV SAg'lerin belirli Vp formlarının üç CDR döngüsünün hepsini birleştirdiği gösterilmiştir. Etkileşim, SAg'nin küçük ve büyük alanları arasındaki bir yarıkta gerçekleşir ve SAg'nin, TCR ile MHC arasında bir kama görevi görmesine izin verir. Bu, antijenik peptidi TCR'den uzaklaştırır ve T hücresi aktivasyonu için normal mekanizmayı atlatır.

SAg'nin biyolojik gücü (uyarabilme yeteneği), TCR'ye olan afinitesi ile belirlenir . TCR için en yüksek afiniteye sahip SAg'ler en güçlü yanıtı ortaya çıkarır. SPMEZ-2, bugüne kadar keşfedilen en güçlü SAg'dir.

T-hücre sinyalizasyonu

SAg, MHC ve TCR'yi çapraz bağlar ve hücrenin proliferasyonu ve sitokin üretimi ile sonuçlanan bir sinyal yolunu indükler . Bu, yapısı nedeniyle bir aynı kökenli bir antijen aktive eden bir T hücresi için oluşur , kendi başına SAG taklit eder, bu geçici bağlama afinitesi sağlar, çünkü ancak bu, uzun bir yeterli bir süre için TCR bağlanmasına ve. SAg'ler tarafından aktive edilen T-hücrelerinde düşük Zap-70 seviyeleri bulunmuştur, bu da T-hücresi aktivasyonunun normal sinyal yolunun bozulduğunu gösterir.

Lck'ten ziyade Fyn'in bir tirozin kinaz tarafından aktive edildiği ve bunun da adaptif anerji indüksiyonuna yol açtığı varsayılmaktadır .

Hem protein kinaz C yolu hem de protein tirozin kinaz yolları aktive edilir, bu da proinflamatuar sitokinlerin üretiminin yukarı regülasyonu ile sonuçlanır.

Bu alternatif sinyal yolu, kalsiyum/kalsinörin ve Ras/MAPkinaz yollarını biraz bozar, ancak odaklanmış bir inflamatuar yanıta izin verir.

Doğrudan etkiler

Antijen sunan hücrelerin ve T hücrelerinin SAg stimülasyonu, Thl T-yardımcı hücrelerin etkisine odaklanan, esas olarak enflamatuar olan bir tepki ortaya çıkarır . Başlıca ürünlerden bazıları IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , gama interferon (IFN-γ), makrofaj inflamatuar protein 1α (MIP-1α), MIP-1β ve monosit kemoatraktan protein 1'dir ( MCP-1 ).

Bu aşırı koordine olmayan sitokin salınımı (özellikle TNF-α), vücudu aşırı yükler ve kızarıklık, ateş ile sonuçlanır ve çoklu organ yetmezliği, koma ve ölüme yol açabilir.

Aktive T hücrelerinin delesyonu veya anerjisi enfeksiyonu takip eder. Bu , toksine uzun süre maruz kalmaktan IL-4 ve IL-10 üretiminden kaynaklanır. IL-4 ve IL-10 , APC'lerin yüzeyinde IFN-gama, MHC Sınıf II ve yardımcı uyarıcı moleküllerin üretimini aşağı regüle eder. Bu etkiler, antijen stimülasyonuna yanıt vermeyen bellek hücreleri üretir.

Bunun mümkün olduğu bir mekanizma, T hücrelerinin sitokin aracılı baskılanmasını içerir. MHC çapraz bağlanması ayrıca hematopoezi baskılayan ve Fas aracılı apoptozu yukarı regüle eden bir sinyal yolunu aktive eder .

IFN-α, uzun süreli SAg maruziyetinin başka bir ürünüdür. Bu sitokin, otoimmünitenin uyarılması ile yakından bağlantılıdır ve otoimmün hastalık Kawasaki hastalığının SAg enfeksiyonundan kaynaklandığı bilinmektedir.

T hücrelerinde SAg aktivasyonu, B hücrelerinde IgG ve IgM ve IgE'ye izotip geçişini aktive eden CD40 ligandının üretimine yol açar .

Özetlemek gerekirse, T-hücreleri uyarılır ve fazla miktarda sitokin üretir, bu da vücut homeostaziye dönerken sitokin aracılı T-hücrelerinin baskılanması ve aktive olmuş hücrelerin silinmesi ile sonuçlanır. Mikrop ve SAg'nin toksik etkileri, toksik şok sendromu olarak bilinen bir durum olan doku ve organ sistemlerine de zarar verir .

İlk enflamasyon hayatta kalırsa, konakçı hücreler anerjik hale gelir veya silinir, bu da ciddi şekilde tehlikeye giren bir bağışıklık sistemine neden olur.

Süperantijeniteden bağımsız (dolaylı) etkiler

Mitojenik aktivitelerinin yanı sıra SAg'ler, enfeksiyonun karakteristiği olan semptomlara neden olabilir.

Böyle bir etki kusmadır . Bu etki, gıda zehirlenmesi durumlarında, SAg üreten bakterilerin ısıya karşı oldukça dirençli olan toksini saldığı durumlarda hissedilir . Gastrointestinal toksisiteyi indüklemede aktif olan molekülün ayrı bir bölgesi vardır . Bu aktivite aynı zamanda oldukça güçlüdür ve 20-35 μg SAg kadar küçük miktarlar kusmaya neden olabilir.

SAg'ler, nötrofillerin enfeksiyon bölgesine alınmasını, T hücresi stimülasyonundan bağımsız bir şekilde uyarabilir. Bu etki, SAg'lerin monositik hücreleri aktive etme , sitokin TNF-a'nın salınımını uyarma ve lökositleri enfekte olmuş bölgelere toplayan yapışma moleküllerinin ekspresyonunun artmasına yol açma yeteneğinden kaynaklanmaktadır . Bu, akciğerlerde, bağırsak dokusunda ve bakterilerin kolonize ettiği herhangi bir yerde iltihaplanmaya neden olur . Küçük miktarlarda iltihaplanma doğal ve yararlı olsa da, aşırı iltihaplanma doku tahribatına neden olabilir.

SAg enfeksiyonunun daha tehlikeli dolaylı etkilerinden biri, SAg'lerin vücuttaki endotoksinlerin etkilerini artırma yeteneği ile ilgilidir . Bu, endotoksisite eşiğini azaltarak gerçekleştirilir. Schlievert, birlikte uygulandığında SAg ve endotoksinin etkilerinin 50.000 kata kadar büyüdüğünü gösterdi. Bunun nedeni, SAg enfeksiyonunun neden olduğu azalmış bağışıklık sistemi verimliliği olabilir. Endotoksin ve SAg arasındaki sinerjik ilişkinin yanı sıra, endotoksin ve SAg aktivitesinin “çift vuruş” etkisi, tipik bir bakteriyel enfeksiyonda görülenlerden daha zararlı etkilerle sonuçlanır. Bu aynı zamanda bakteriyel enfeksiyonlu hastalarda sepsisin ilerlemesinde SAg'leri de etkiler .

Süperantijen üretimi ile ilişkili hastalıklar

tedavi

Tıbbi tedavinin birincil hedefleri, hastayı hemodinamik olarak stabilize etmek ve varsa SAg'leri üreten mikrobu ortadan kaldırmaktır. Bu, vazopressörler , sıvı resüsitasyonu ve antibiyotikler kullanılarak gerçekleştirilir .

Vücut doğal olarak bazı SAg'lere karşı antikorlar üretir ve bu etki , bu antikorların B-hücresi üretimini uyararak arttırılabilir .

İmmünoglobulin havuzları, spesifik antikorları nötralize edebilir ve T hücresi aktivasyonunu önleyebilir. MHC sınıf II üzerindeki SAg bağlayıcı bölgeleri taklit etmek, etkileşimi bloke etmek ve T hücresi aktivasyonunu önlemek için sentetik antikorlar ve peptitler oluşturulmuştur.

T hücresi aktivasyonunu ve sitokinlerin salınımını önlemek için immünosupresanlar da kullanılır. Enflamatuar etkileri azaltmak için kortikosteroidler kullanılır.

Süperantijen üretiminin evrimi

SAg üretimi, bağışıklık tepkisini etkili bir şekilde bozar ve SAg'yi salgılayan mikrobun kontrolsüz taşınmasına ve iletilmesine izin verir. Bunun gerçekleştirildiği mekanizmalardan biri, T hücrelerinin antijenlere ve SAg'lere karşı anerjisinin indüklenmesidir. Lussow ve MacDonald, hayvanları sistematik olarak bir streptokok antijenine maruz bırakarak bunu gösterdiler. SAg enfeksiyonundan sonra diğer antijenlere maruz kalmanın bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarmada başarısız olduğunu bulmuşlardır. Başka bir deneyde Watson ve Lee , normal antijen stimülasyonu tarafından oluşturulan hafıza T hücrelerinin SAg stimülasyonuna anerjik olduğunu ve bir SAg enfeksiyonundan sonra oluşturulan hafıza T hücrelerinin tüm antijen stimülasyonuna karşı anerjik olduğunu keşfettiler. Bunun gerçekleştiği mekanizma belirlenememiştir. SAg ekspresyonunu düzenleyen genler ayrıca M proteini ve Bakteriyel kapsül ekspresyonu gibi bağışıklık kaçırma mekanizmalarını da düzenleyerek SAg üretiminin öncelikle bir bağışıklık kaçırma mekanizması olarak evrimleştiği hipotezini destekler.

Bireysel SAg alanlarının yapısı, diğer immünoglobulin bağlayıcı streptokok proteinleri ( E. coli tarafından üretilen toksinler gibi ) ile karşılaştırıldığında, alanların ayrı ayrı bu ailelerin üyelerine benzediği bulundu. Bu homoloji , SAg'lerin iki daha küçük β-iplikli motifin rekombinasyonu yoluyla evrimleştiğini gösterir.

Endojen SA'lar

Minör lenfosit uyarıcı (Mls) eksotoksinler başlangıçta farelerin timik stromal hücrelerinde keşfedildi . Bu toksinler, fare meme tümörü virüsünden (MMTV) fare genomuna dahil edilen SAg genleri tarafından kodlanır . Fare genomuna Bu genlerin varlığı fare antijeni ifade sağlar timus negatif virüs SAG tarafından uyarılmaya karşı duyarlı olan bir değişken beta bölgesi ile lenfositler için seçme aracı olarak. Sonuç olarak, bu fareler daha sonraki yaşamlarında virüs tarafından enfeksiyona karşı bağışıktır.

İnsan genomunda benzer endojen SAg'ye bağlı seçim henüz tanımlanmamıştır, ancak endojen SAg'ler keşfedilmiştir ve viral enfeksiyonda bütünleyici bir rol oynadığından şüphelenilmektedir. Örneğin, Epstein-Barr virüsü tarafından enfeksiyonun , enfekte olmuş hücrelerde bir SAg üretimine neden olduğu bilinmektedir, ancak virüsün genomunda toksin için bir gen bulunamamıştır. Virüs, enfekte olmuş hücreyi kendi SAg genlerini ifade etmesi için manipüle eder ve bu, onun konakçı bağışıklık sisteminden kaçmasına yardımcı olur. Kuduz , sitomegalovirüs ve HIV ile benzer sonuçlar bulunmuştur .

Referanslar

Rasooly, R., Do, P. ve Hernlem, B. (2011) Stafilokokal enterotoksin A'nın fare CD4+ T hücreleri tarafından otomatik sunumu. Açık İmmünoloji Dergisi, 1, 8-14.

daha fazla okuma

Dış bağlantılar