HLA-DQ - HLA-DQ

MHC sınıf II , DQ
(heterodimer)
Ligandlı DQ1 bağlama cebi
Protein türü	hücre yüzeyi reseptörü
İşlev	Bağışıklık tanıma ve antijen sunumu
alt birim adı Gen kromozomal yer α HLA-DQA1 Kromozom 6p 21.31 β HLA-DQB1 Kromozom 6p 21.31

HLA-DQ ( DQ ), antijen sunan hücrelerde bulunan bir hücre yüzeyi reseptör proteinidir . MHC sınıf II tipi bir αβ heterodimerdir . α ve β zincirleri , kromozom bandı 6p21.3 üzerinde birbirine bitişik olan iki lokus , HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 tarafından kodlanır . Hem α-zinciri hem de β-zinciri büyük farklılıklar gösterir. Bir kişi genellikle iki α zinciri ve iki β zinciri varyantı ve dolayısıyla 4 DQ izoformu üretir . DQ lokusları yakın olan genetik bağlantı için HLA-DR , ve daha az yakından bağlantılı olan HLA-DF , HLA-A , HLA-B ve HLA-C .

DQ'nun farklı izoformları, T hücrelerine farklı antijenleri bağlayabilir ve sunabilir . Bu süreçte T-hücreleri büyümek için uyarılır ve B-hücrelerine antikor üretmeleri için sinyal verebilir . DQ, yabancı antijenleri (potansiyel patojenlerden türetilen proteinler) tanıma ve sunma işlevi görür . Ancak DQ, çok genç yaşlardan itibaren tolerans geliştirmek için ortak kendi antijenlerini tanımak ve bu antijenleri bağışıklık sistemine sunmakla da ilgilidir .

Kendi proteinlerine tolerans kaybolduğunda, DQ otoimmün hastalığa karışabilir . HLA-DQ'nun dahil olduğu iki otoimmün hastalık, çölyak hastalığı ve diyabetes mellitus tip 1'dir . DQ, organ nakillerinin reddedilmesinde rol oynayan birkaç antijenden biridir . Üzerinde değişken bir hücre yüzey reseptörü olarak bağışıklık hücreleri , bu D antijenleri, ilk olarak HL-A4 antijenleri, katılan , graft-versus-host hastalığı zaman lenfoid dokular insanlar arasında transplante edilir. DQ'nun serolojik çalışmaları , DQ'ya karşı antikorların öncelikle β-zincirine bağlandığını kabul etti. Şu anda kullanılan serotipi olan HLA-DQ2 -, DQ3 , - DQ4 , - DQ5 , - DQ6 , - DQ7 , - DQ8 , - DQ9 . HLA-DQ1 , a zincirine karşı zayıf bir reaksiyondur ve yerini DQ5 ve DQ6 serolojisi almıştır. Serotiplendirme, DQ izoformu yapısının ve fonksiyonunun birçok yönünü tanımlama yeteneğine sahiptir, ancak serotipleme, DQ α-zincirinin kritik katkısını çözemediğinden, sekansa spesifik PCR artık HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 alellerini belirlemede tercih edilen yöntemdir. . Bu, DR serotiplerinin yanı sıra DQ serotiplerinin incelenmesiyle telafi edilebilir.

Yapı, Fonksiyonlar, Genetik

Bağlı peptit ve TCR içeren HLA DQ Reseptörü

İşlev

'HLA DQ' adı, orijinal olarak , insanların ana histo-uyumluluk kompleksinin MHC sınıf II kategorisinin bir transplantasyon antijenini tanımlar ; ancak bu durum organ naklinin erken döneminin bir eseridir.

HLA DQ, yabancı veya kendi antijenleri için bir hücre yüzeyi reseptörü olarak işlev görür. Bağışıklık sistemi, MHC reseptörleri (HLA DQ gibi) tarafından sunulduğunda yabancı patojenler için antijenleri araştırır. MHC Sınıf II antijenleri, antijen sunan hücrelerde (APC) (makrofajlar, dendritik hücreler ve B-lenfositleri) bulunur. Normal olarak, bu APC, her biri benzersiz T-hücresi reseptörü (TCR) varyantlarına sahip çok sayıda T-hücresine sınıf II reseptör/antijenleri "sunar". Bu DQ/antijen komplekslerini tanıyan birkaç TCR varyantı, CD4 pozitif (CD4+) T hücreleri üzerindedir. T-yardımcı hücreler olarak adlandırılan bu T hücreleri, aynı antijenin farklı bir bölümünü tanıyan B hücrelerinin amplifikasyonunu destekleyebilir. Alternatif olarak, makrofajlar ve diğer megalositler, hücreleri apoptotik sinyalleme yoluyla tüketir ve kendi kendine antijenler sunar. Kendi antijenleri, doğru bağlamda, kendi dokularını bağışıklık saldırısından veya otoimmüniteden koruyan düzenleyici bir T hücresi popülasyonu oluşturur.

Genetik

6. kromozomun HLA bölgesi

HLA-DQ (DQ), klasik olarak "D" antijen bölgesi olarak bilinen kromozom 6p 21.3'ün HLA bölgesinde kodlanır . Bu bölge , insanlarda ana MHC sınıf II antijenleri olan DP, -Q ve -R için alt birimleri kodladı . Bu proteinlerin her biri biraz farklı işlevlere sahiptir ve biraz farklı şekillerde düzenlenir.

DQ, bir αβ-heterodimer oluşturmak için iki farklı alt birimden oluşur. Her alt birim kendi "geni" (bir kodlama lokusu) tarafından kodlanır. DQ α alt birimi, HLA-DQA1 geni tarafından kodlanır ve DQ β alt birimi, HLA-DQB1 geni tarafından kodlanır . Her iki lokus da insan popülasyonunda değişkendir (bkz. bölgesel evrim ).

DQ izoformlarını algılama

İnsan popülasyonunda DQ oldukça değişkendir, β alt birimi alfa zincirinden daha fazla değişkendir. Varyantlar, HLA DQ genleri tarafından kodlanır ve tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) sonucudur . Bazı SNP, amino asit dizisinde hiçbir değişikliğe neden olmaz. Diğerleri, proteinler hücre yüzeyine işlendiğinde çıkarılan bölgelerde değişikliklere neden olur, bazıları ise proteinin fonksiyonel olmayan bölgelerinde değişikliğe neden olur ve bazı değişiklikler üretilen DQ izoformunun fonksiyonunun değişmesine neden olur. . İzoformlar genellikle bağlandıkları ve T hücrelerine sundukları peptitlerde değişir. DQ'daki izoform varyasyonunun çoğu bu 'fonksiyonel' bölgeler içindedir.

Serotipleme . DQ'ya karşı oluşturulan antikorlar , çoğu durumda β-alt birimi olmak üzere bu fonksiyonel bölgeleri tanıma eğilimindedir. Sonuç olarak, bu antikorlar, serotipler olarak bilinen benzer DQβ proteinlerini tanımaya dayalı olarak farklı DQ sınıflarını ayırt edebilir .

Bir serotip örneği, DQ2'dir .

• Aşağıdaki alellerin gen ürünlerini içeren HLA-DQB1*02 gen ürünlerini tanır:
  • HLA-DQB1*02:01
  • HLA-DQB1*02:02
  • HLA-DQB1*02:03

Bazen DQ2 antikorları, DQB1*03:03 gibi diğer gen ürünlerini tanıyarak serotipleme hatalarına neden olur. Bu yanlış yazım nedeniyle serotipleme, gen dizilimi veya SSP-PCR kadar güvenilir değildir.

DQ2 izoformları aynı antikorlar tarafından tanınırken ve tüm DQB1*02 fonksiyonel olarak benzer olmakla birlikte, farklı a alt birimini bağlayabilirler ve bu aβ izoform varyantları farklı peptit setlerini bağlayabilir. Bağlanmadaki bu farklılık, otoimmün hastalığın anlaşılmasına yardımcı olan önemli bir özelliktir.

İlk tanımlanan DQ, DQw1 ila DQw3 idi. DQw1 (DQ1), DQA1*01 alellerinin alfa zincirini tanıdı. Bu grup daha sonra beta zinciri tanıma yoluyla DQ5 ve DQ6'ya bölündü. DQ3, geniş bir antijen grubunu tanıdıkları için geniş antijen serotipleri olarak bilinir. Bununla birlikte, bu geniş antijen tanıması nedeniyle, özgüllükleri ve yararlılıkları arzu edilenden biraz daha azdır.

Çoğu modern yazım için DQ2, DQ4 - DQ9 seti kullanılır.

Genetik Tipleme . %98 algılama kapasitesine sahip DQ2 (*02:01) dışında, serotiplemenin göreceli doğrulukta dezavantajları vardır. Ek olarak, birçok HLA çalışması için genetik tiplendirme, serotiplendirmeye göre çok daha fazla avantaj sağlamaz, ancak DQ durumunda, serotiplendirme ile sağlanamayan HLA-DQB1 ve HLA-DQA1'in kesin olarak tanımlanmasına ihtiyaç vardır.

İzoform işlevselliği αβ bileşimine bağlıdır. Çoğu çalışma, hastalığa neden olan DQA1 ve DQB1 genleri arasında kromozomal bir bağlantı olduğunu göstermektedir. Bu nedenle DQA1, α, bileşeni DQB1 kadar önemlidir. Bunun bir örneği DQ2'dir, DQ2 Çölyak hastalığına ve Tip 1 diyabete aracılık eder, ancak yalnızca α ⁵ alt birimi mevcutsa. Bu alt birim, DQA1*05:01 veya DQA1*05:05 tarafından kodlanabilir. DQ2 kodlayan β-zincir geni, α ⁵ alt birim izoformu ile aynı kromozom üzerinde olduğunda , bu kromozoma sahip bireylerin bu iki hastalığa yakalanma riski çok daha yüksektir. DQA1 ve DQB1 alelleri bu şekilde bağlandığında bir haplotip oluştururlar. DQA1*05:01-DQB1*02:01 haplotipi DQ2.5 haplotipi olarak adlandırılır ve α ⁵ β² ile sonuçlanan DQ, DQ2.5'in "cis-haplotip" veya "cis-kromozomal" izoformudur.

Bu potansiyel kombinasyonları saptamak için SSP-PCR (Sekansa özgü primer polimeraz zincir reaksiyonu) adı verilen bir teknik kullanılır. Bu teknikler işe yarıyor çünkü Afrika'nın birkaç bölgesi dışında dünyadaki tüm DQ alellerinin ezici çoğunluğunu biliyoruz. Primerler bilinen DQ için spesifiktir ve bu nedenle bir ürün görülürse bu, gen motifinin mevcut olduğu anlamına gelir. Bu, DQA1 ve DQB1 alellerinin neredeyse %100 doğru tiplenmesiyle sonuçlanır.

'Hangi izoformların işlevsel olarak benzersiz olduğunu ve hangi izoformların işlevsel olarak diğer izoformlarla eşanlamlı olduğunu nasıl bilebiliriz? . IMGT/HLA veritabanı ayrıca çeşitli aleller için hizalamalar sağlar, bu hizalamalar değişken bölgeleri ve korunan bölgeleri gösterir. Farklı ligandların bağlı olduğu (MMDB gibi) bu değişken bölgelerin yapısını inceleyerek, hangi kalıntıların peptitlerle yakın temasa girdiğini ve hangilerinin uzak yan zincirlere sahip olduğunu görebiliriz. 10 angstromdan daha uzak olan bu değişiklikler genellikle peptitlerin bağlanmasını etkilemez. NCBI'deki HLA-DQ8/insülin peptidinin yapısı Cn3D veya Rasmol ile görüntülenebilir . Cn3D'de peptit vurgulanabilir ve ardından peptitin 3 veya daha fazla Angstromu içindeki amino asitler seçilebilir. Peptide yakın olan yan zincirler belirlenebilir ve ardından IMGT/HLA veri tabanındaki dizi hizalamaları üzerinde incelenebilir. Herkes yazılımı ve diziyi indirebilir. İyi eğlenceler!

İzoform eşleşmesinin heterojenliğinin etkileri

Bir MHC sınıf II antijen sunan reseptör olarak DQ, iki protein alt birimi, alfa (DQA1 gen ürünü) ve beta (DQB1 gen ürünü), bir DQ heterodimeri içeren bir dimer olarak işlev görür . Bu reseptörler , bir set anne ve baba kromozomundan olmak üzere iki farklı DQ haplotipinin alfa+beta setlerinden yapılabilir . Bir ebeveynden -AB- ve diğerinden -ab- haplotipi taşıyorsa, o kişi 2 alfa izoformu (A ve a) ve 2 beta izoformu (B ve b) yapar. Bu, 4 biraz farklı reseptör heterodimeri (veya daha basit olarak, DQ izoformları) üretebilir. İki izoform cis -haplotip eşleşmesinde ( AB ve ab) ve 2 izoformu trans-haplotip eşleşmesindedir (Ab ve aB). Böyle bir kişi, bu genler için bir çift heterozigottur , DQ için en popüler durum. Bir kişi -A- B - ve -A- b - haplotiplerini taşıyorsa, o zaman sadece 2 DQ (AB ve Ab) yapabilir, ancak bir kişi -AB- ve -AB- haplotiplerini taşıyorsa, o zaman sadece DQ izoformu AB yapabilir. çift homozigot denir . Çölyak hastalığında, belirli homozigotlar hastalık ve Glutene duyarlı enteropati ile ilişkili T hücreli lenfoma gibi çölyak hastalığının bazı spesifik komplikasyonları için daha yüksek risk altındadır.

Homozigotlar ve çift homozigotlar
DQ lokuslarındaki homozigotlar hastalık riskini değiştirebilir. Örneğin farelerde, DQ benzeri Ia ^b haplotipinin 2 kopyasına sahip farelerin, yalnızca beta aleli için heterozigot olan farelere kıyasla ölümcül hastalığa doğru ilerleme olasılığı daha yüksektir (MHC IA _α ^b / IA _α ^b , IA _β ^b / IA _β ^bm12 ). İnsanlarda çölyak hastalığı DQ2.5/DQ2 homozigotlarının çölyak hastalığına sahip olma olasılığı DQ2.5/DQX bireylerine göre birkaç kat daha fazladır. DQ2/DQ2 homozigotları, hastalığın ciddi komplikasyonları açısından yüksek risk altındadır . Risk ilişkisinin açıklaması için bakınız: Tartışma:HLA-DQ#İzoform eşleşmesinin heterojenliğinin etkileri-Genişletilmiş

Transhaplotiplerin hastalıkla ilişkisi
Literatürde trans-izoformların ilgili olup olmadığı konusunda bazı tartışmalar vardır. Çölyak hastalığına ilişkin son genetik çalışmalar , DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 gen ürünlerinin, hastalığı DQ8 ve DQ2.5 üreten haplotiple bağlantılı olmadığını açıkladığını ortaya koymuştur, bu da trans-izoformların güçlü bir şekilde olabileceğini düşündürmektedir. hastalıkta yer alır. Ancak bu örnekte, transürünün DQ2.5 tarafından üretilen bilinen bir cis-'izoform' ile neredeyse aynı olduğu bilinmektedir. Bazı haplotiplerin hastalıkla bağlantılı olduğuna, ancak mevcut diğer belirli haplotiplerle nötr bağlantı gösterdiğine dair başka kanıtlar da vardır. Şu anda, göreceli izoform frekansının cis eşleşmesine yönelik önyargısı bilinmemektedir, bazı trans-izoformların meydana geldiği bilinmektedir. bakınız: Tartışma:HLA-DQ#İzoform eşleşmesinin heterojenliğinin etkileri-Genişletilmiş

Otoimmünitede DQ Fonksiyonu

HLA D (-P,-Q,-R) genleri, Major histo-uyumluluk kompleksi (MHC) gen ailesinin üyeleridir ve diğer memeli türlerinde analogları vardır. Farelerde IA olarak bilinen MHC lokusu, insan HLA DQ'suna homologdur. DQ'nun aracılık ettiği insanlarda meydana gelen çeşitli otoimmün hastalıklar da farelerde indüklenebilir ve IA aracılığıyla aracılık edilir. Myastenia gravis böyle bir hastalığa örnektir. Otoantijenler üzerindeki spesifik bölgelerin bağlanması, heterolog insanların karmaşık varyasyonu nedeniyle insanlarda daha zordur, ancak DQ tipleriyle bağlantılı T-hücre stimülasyonunda ince farklılıklar gözlenmiştir. Bu çalışmalar, potansiyel bir kendi antijeninin sunumunda potansiyel olarak küçük bir değişikliğin veya artışın otoimmünite ile sonuçlanabileceğini göstermektedir. Bu, neden genellikle DR veya DQ ile bağlantı olduğunu açıklayabilir, ancak bağlantı genellikle zayıftır.

Bölgesel Evrim

Birçok HLA DQ, bazı bölgelerde potansiyel olarak 100.000 yıllık 10.000'lerin pozitif seçimi altındaydı. İnsanlar hareket ettikçe haplotiplerini kaybetme eğiliminde oldular ve bu süreçte alelik çeşitliliğini kaybettiler. Öte yandan, yeni uzak konumlara varıldığında, seçim, başlangıçta varışlarda çeşitliliği tercih eden bilinmeyen seçici kuvvetler sunacaktır. Bilinmeyen bir süreçle, Güney Amerika yerli popülasyonunda görüldüğü gibi hızlı evrim meydana gelir (Parham ve Ohta, 1996, Watkins 1995) ve yeni aleller hızla ortaya çıkar. Bu süreç, o yeni ortamda pozitif olarak seçici olmanın hemen yararına olabilir, ancak bu yeni aleller, seçici bir bakış açısıyla "özensiz" olabilir ve seçim değişirse yan etkileri olabilir. Soldaki tablo, küresel düzeyde mutlak çeşitliliğin bölgesel düzeyde nasıl göreli çeşitliliğe dönüştüğünü göstermektedir.

-

Heterozigot DQ Kombinasyonları ve Hastalık

DQ2.5/DQ8 Heterozigotlar

Bu fenotipin dağılımı büyük ölçüde doğu veya orta Asya kökenli halklar ile batı veya orta Asya kökenli halklar arasındaki karışımların sonucudur. Rastgele çiftleşme ile en yüksek frekansların İsveç'te olması bekleniyor, ancak Meksika'da da yüksek seviyelerde cepler meydana geliyor ve Orta Asya'da daha geniş bir aralık riski var.

Heterozigotlarda artmış gibi görünen hastalıklar çölyak hastalığı ve tip 1 diyabettir. Yeni kanıtlar, Heterozigotlarda (belirsiz tip 1/tip 2 diyabet dahil) geç başlangıçlı tip 1 diyabet riskinin arttığını gösteriyor. Çölyak hastalarının %95'i DQ2 veya DQ8 için pozitiftir.

Referanslar

Dış bağlantılar

• HLA Allel ve Haplotip Frekans Veritabanı
• IMGT-HLA Veritabanı