HLA-DR - HLA-DR

MHC sınıf II , DR
(heterodimer)
DR İllüstrasyon.PNG
Bağlı ligandlı DR'nin çizimi (sarı)
Protein türü hücre yüzeyi reseptörü
İşlev Bağışıklık tanıma ve
antijen sunumu
alt birim adı Gen kromozomal yer
α HLA-DRA Kromozom 6p 21.31
β1 HLA-DRB1 " "
β3 HLA-DRB3 " "
β4 HLA-DRB4 " "
β5 HLA-DRB5 " "

HLA-DR , kromozom 6 bölgesi 6p21.31 üzerindeki insan lökosit antijen kompleksi tarafından kodlanan bir MHC sınıf II hücre yüzeyi reseptörüdür . HLA-DR (kompleks , H uman L eukocyte bir ntigen - DR izotip) ve peptit, genellikle asit uzunluğunda bir amino 9 ve 30 arasında bir teşkil ligand , T-hücresi reseptörü (TCR) dir. HLA ( insan lökosit antijenleri ) başlangıçta graft-versus-host hastalığına aracılık eden hücre yüzeyi antijenleri olarak tanımlandı . Bu antijenlerin tanımlanması, organ naklinde daha büyük başarı ve uzun ömür sağlamıştır.

Greft kaybından en çok sorumlu olan antijenler HLA-DR (ilk altı ay), HLA-B (ilk iki yıl) ve HLA-A'dır (uzun süreli sağkalım). Bu antijenlerin konakçı ve donör arasında iyi bir şekilde eşleştirilmesi, greft sağkalımını sağlamak için en kritik olanıdır.

HLA-DR ayrıca çeşitli otoimmün durumlar, hastalığa yatkınlık ve hastalık direnci ile de ilgilidir. Aynı zamanda HLA-DQ ile de yakından bağlantılıdır ve bu bağlantı genellikle hastalığa neden olan faktörün çözülmesini zorlaştırır.

HLA-DR molekülleri, sinyallemeye yanıt olarak yukarı doğru düzenlenir. Bir enfeksiyon durumunda, peptit (stafilokokal enterotoksin I peptiti gibi) bir DR molekülüne bağlanır ve T yardımcı hücrelerde bulunan çok sayıda T hücresi reseptöründen birkaçına sunulur. Bu hücreler daha sonra B hücresi çoğalmasını uyaran B hücrelerinin yüzeyindeki antijenlere bağlanır.

İşlev

T-yardımcı hücre üzerinde TCR'ye antijen sunan DR reseptörünün çizimi

HLA-DR'nin birincil işlevi, potansiyel olarak yabancı kökenli peptit antijenlerini, sonunda aynı peptit antijenine karşı antikor üretimine yol açan T-(yardımcı)-hücre yanıtlarını ortaya çıkarmak veya bastırmak amacıyla bağışıklık sistemine sunmaktır. . Antijen sunan hücreler (makrofajlar, B hücreleri ve dendritik hücreler ), DR'nin tipik olarak bulunduğu hücrelerdir. Hücre yüzeyinde artan DR 'antijeni' bolluğu genellikle stimülasyona yanıttır ve bu nedenle DR aynı zamanda immün stimülasyon için bir belirteçtir.

Yapı

HLA-DR bir αβ heterodimer , hücre yüzeyi reseptörüdür ve her bir alt birimi iki hücre dışı alan, bir membranı kapsayan alan ve bir sitoplazmik kuyruk içerir. Hem α hem de β zincirleri zara sabitlenmiştir. Olgun proteinin N-terminal alanı, bağlanma oluğunun açıkta kalan kısmını oluşturan bir alfa-heliks oluşturur, C-terminal sitoplazmik bölge, hücre zarına uzanan bağlanma oluğunun altında bir beta-tabaka oluşturan diğer zincir ile etkileşime girer. Peptit temas pozisyonlarının çoğu, her zincirin ilk 80 tortusundadır.

Genetik

Genetik HLA-DR karmaşıktır. HLA-DR, birkaç lokus ve her lokusta farklı işleve sahip birkaç 'gen' tarafından kodlanır. DR α-zinciri ile kodlanan HLA-DRA lokusunun . Diğer DR lokuslarından farklı olarak, olgun DRA gen ürünlerinde fonksiyonel varyasyon yoktur. (Not: bkz. Tablo Varyant Alel Sayısı HLA-DR Loci - potansiyel fonksiyonel kombinasyonları ~1400'den ~400'e düşürür ([tablo kesin değildir çünkü sürekli olarak yeni aleller eklenmektedir; tüm yeni aleller olgun alt birimlerin fonksiyonel varyantları değildir] ]).

28 (75) Avrupa kökenli Amerikalılarda en yaygın DR-DQ haplotipleri
doktor DR - DQ doktor DQ Frekans
serotip haplotip B1 A1 B1 %
DR1 DR1 - DQ5 01:01 01:01 05:01 9. 1
01:02 01:01 05:01 1. 4
01:03 01:01 05:01 0. 5
DR3 DR3 - DQ2 03:01 05:01 02:01 13. 1
DR4 DR4 - DQ7 04:01 0300 03:01 5. 4
04:07 0300 03:01 0. 9
DR4 - DQ8 04:01 0300 03:02 5. 0
04:02 0300 03:02 1. 0
04:03 0300 03:02 0. 4
04:04 0300 03:02 3. 9
04:05 0300 03:02 0. 3
DR7 DR7 - DQ2 07:01 02:01 02:02 11. 1
DR7 - DQ9 07:01 02:01 03:03 3. 7
DR8 DR8 - DQ4 08:01 04:01 04:02 2. 2
DR8 - DQ7 08:03 06:01 03:01 0. 1
DR9 DR9 - DQ9 09:01 0300 03:03 0. 8
DR10 DR10 - DQ5 10:01 01:04 05:01 0. 7
DR11 DR11 - DQ7 11:01 05:05 03:01 5. 6
11:03 05:05 03:01 0. 3
11:04 05:05 03:01 2. 7
DR12 DR12 - DQ7 12:01 05:05 03:01 1. 1
DR13 DR13 - DQ6 13:01 01:03 06:03 5. 6
13:02 01:02 06:04 3. 4
13:02 01:02 06:09 0. 7
DR13 - DQ7 13:03 05:05 03:01 0. 7
DR14 DR14 - DQ5 14:01 01:04 05:03 2. 0
DR15 DR15 - DQ6 15:01 01:02 06:02 14. 2
15:02 01:03 06:01 0. 7
DR16 DR16 - DQ5 16:01 01:02 05:02 1. 0
DR αβ101'in bağlanma cebi içindeki ligand (Stafilokokal enterotoksin 1-C peptidi:pkyvkqntlklat)

DR β-zinciri , ancak en fazla 3 fonksiyonel lokus tek bir kromozom üzerinde ikiden fazla tek kişide mevcut olan ve, 4 loci tarafından kodlanır. Bazen bir kişi aynı lokusun, DRB1*'in yalnızca 2 kopyasına sahip olabilir. HLA-DRB1 lokusu yerde bulunur ve fonksiyonel değişken gen ürünlerinin (çok büyük bir sayısını kodlar , HLA-DR1 için HLA-DR17 ). HLA-DRB3 lokusu, HLA-DR52 özgüllüğünü kodlar , orta derecede değişkendir ve belirli HLA-DRB1 tipleriyle değişken şekilde ilişkilidir . HLA-DRB4 lokusu, HLA-DR53 özgüllüğünü kodlar , bazı varyasyonlara sahiptir ve belirli HLA-DRB1 tipleriyle ilişkilidir . HLA-DRB5 lokusu , tipik olarak değişmez olan ve HLA-DR2 tiplerine bağlı olan HLA-DR51 özgüllüğünü kodlar .

  • bağlantı (Tabloya bakınız)
    • DQA1 ve DQB1
      • Birçok DR-DQ türü için bağlantı dengesizliği mevcuttur .
    • Adlandırma sorunları. Bazı eski çalışmalar DR15 veya 16'ya DR2 ve DQ5 ve DQ6'ya DQ1 olarak atıfta bulunabilir, bu nedenle bir haplotip DR2-DQ1 genellikle DR15-DQ6'ya atıfta bulunur, ancak DR16-DQ5'e atıfta bulunabilir. DR5, DR11 ve DR12'ye atıfta bulunmak için kullanılır, bu durumda DQ3 kullanılabilir. Bu durumlarda DQ3 hemen hemen her zaman DQ7 olarak yorumlanabilir, ancak DR5 çoğunlukla DR11 ve daha az sıklıkla DR12'dir. DR6 ve DR13 ve DR14 için benzer sorunlar mevcuttur. DR6-DQ1, DR13-DQ6'yı veya daha az sıklıkla DR14-DQ5'i ifade edebilir, ancak DR6-DQ3 veya DR6-DQ7 genellikle DR13-DQ7'yi ifade eder. Daha eski literatürde bile daha kafa karıştırıcı tanımlamalar vardır. İyileştirilmiş testlerle hastalık ilişkisinin değişimine bakarak HLA terminolojisinin zaman içinde nasıl geliştiğini görebiliriz.
Varyant Alel Sayısı HLA-DR Lokusları
HLA-DR
HLA - A1 - B1 -B3'ten -B5'e 1 Potansiyel
yer # # # kombinasyonlar
aleller 3 463 74 1635
Eşsiz Polipeptit 2 394 57 902
İletişim Varyantı 1 ~300 ~30 ~330
1 DRB3, DRB4, DRB5'in insanlarda değişken mevcudiyeti vardır

Evrim ve alel frekansları

HLA DRB1'de yüksek düzeyde alelik çeşitlilik vardır, allel varyantlarının sayısı bakımından sadece HLA-B lokusundan sonra ikinci sıradadır. Bu iki lokus, insan genomu içindeki en yüksek dizi varyasyon oranıdır. Bu, HLA-DRB1'in hızla geliştiği, neredeyse tüm diğer protein kodlama lokuslarından çok daha hızlı olduğu anlamına gelir . HLA DRB1'deki varyasyonun çoğu, bağlanma oluğundaki peptit temas pozisyonlarında meydana gelir, bunun sonucunda alellerin çoğu, DR'nin peptit ligandlarını bağlama şeklini değiştirir ve her bir reseptörün bağlayabileceği repertuarı değiştirir. Bu, değişikliklerin çoğunun doğası gereği işlevsel olduğu ve bu nedenle seçim altında olduğu anlamına gelir. HLA bölgesinde, belirli aleller geçmişte veya günümüzde pozitif veya negatif seçilim altında görünse de, genler heterozigot veya dengeleyici seçilim altındadır.

HLA genellikle kısa mesafeli veya 'abortif' genetik rekombinasyonun bir formu olan bir gen dönüşümü süreci ile gelişir . Genlerdeki fonksiyonel motifler, yeni aleller ve sıklıkla yeni, fonksiyonel olarak farklı DR izoformları oluşturmak üzere değiştirilir . HLA-DR bunun uç bir örneğini temsil eder. X'e bağlı lokuslarla ilgili bir araştırma, çoğu insan lokusunun son 600.000 yıl içinde fiksasyona uğradığını ve diploid lokusların bu süre zarfında önemli oranda fiksasyona uğradığını ortaya koymaktadır.

X'e bağlı lokuslardaki derin dallanma seviyesi, lokusların 100.000 ila 150.000 yıl önce insan popülasyonu darboğazının sonunda sabitlenmeye yakın veya sabit olduğunu gösterir . HLA-DR lokusu bu gözlemin önemli bir istisnasını temsil eder. İnsan popülasyonundaki ana gruplaşmaların dağılımına dayanarak, bir düzineden fazla ana varyantın popülasyon darboğazından kurtulduğunu söylemek mümkündür. Bu gözlem, HLA-DR üzerinde ve HLA-DRB1 lokusunda, HLA-DQB1 ve HLA-DPB1'e göre daha büyük ölçüde çalışan bir heterozigot seçim katsayısı kavramıyla desteklenir . Şu anda insan popülasyonunda mevcut olan HLA alellerinin çoğu, bazıları mevcut popülasyonda devam eden bu eski ata türleri arasındaki gen dönüşümü ile açıklanabilir.

serogruplar

DR serotipleri için alt sayfalar
Serotipleri , HLA-DRB1 gen ürünleri
Bölünmüş antijenler
HLA-DR1
HLA-DR2 HLA-DR15 HLA-DR16
HLA-DR3 HLA-DR17 HLA-DR18
HLA-DR4
HLA-DR5 HLA-DR11 HLA-DR12
HLA-DR6 HLA-DR13 HLA-DR14
HLA-DR7
HLA-DR8
HLA-DR9
HLA-DR10

Aşağıdaki tablo, HLA-DR serogrupları için dağılım, genetik bağlantı ve hastalık ilişkisi hakkında bilgi içeren alt sayfalara bağlantılar sağlar.

Interlocus DRB bağlantısı

DRB1, diğer DRB lokusları ile dört yolla bağlantılıdır.

DR51, DR52 ve DR53'e DR1 ila DR18 genetik bağlantı
DRB1 olmayan bağlantılı DRB1 antijenleri
antijenler antijenler
Hiçbiri DR1 DR8 DR10
DR51 DR2 DR15 DR16
DR52 DR3 DR17 DR18
DR5 DR11 DR12
DR6 DR13 DR14
DR53 DR4 DR7 DR8 DR9


HLA-DR ile ilişkili hastalıklar ve DR alt sayfalarına bağlantılar ( V - T )
Sınıf Hastalık İlişkili DR 2 3 4
alopesi areata DR5
anemi zararlı DR15
antifosfolipid sendromu , birincil DR5 DR12
anevrizma Koroner arter DR16
arterit Takayasu'nun DR16
artrit , romatoid çocuk DR4 DR5 DR14 DR15
pauciartiküler, juv. DR8
Still hastalığı DR12
iritis w/juv. artrit DR12
seropozitif DR1 DR4 DR10
w/ sistemik skleroz DR1
Lyme hastalığına bağlı DR4
tiopronin intoleransı DR5 DR11 DR12
kardiyomiyopati hipertrofik DR4 DR17
T. cruzi kaynaklı DR4 DR7 DR15
kolit Crohn'lar DR1
ülseratif DR1
şeker hastalığı genç ( tip 1 ) DR3 DR4 DR17 DR18
yağlı karaciğer ( tip 2 ) DR8
ensefalomiyelit kuduz aşısı kaynaklı DR17
ensefalopati akut nekrotizan DR52
epilepsi çocukluk DR5
infantil/spazm DR17
kalp hastalığı romatizmal DR16
hepatit otoimmün DR2 DR4 DR17
birincil biliyer siroz DR2 DR8
kronik tip C DR11
liken planus DR1 DR10
lupus , sistemik DR3 DR4 DR52
hidralazin kaynaklı DR4
ile Sjögren sendromu DR15
lenfadenopati genelleştirilmiş DR5
lenfoma , mikoz mantarları DR5
melioidoz DR16
miyasteni ağırbaşlılık DR3 DR6 DR13 DR14
penisilamin kaynaklı DR1
miyozit inflamatuar inklüzyon cisimciği DR17 DR18 DR52
narkolepsi DR2 DR12
nefrit , tubulointerstisyel DR1
nefropati IgA aracılı DR4
poliglandüler eksiklik sendromu DR5
pemfigus yapraklı DR1
vulgaris DR4
Sedef hastalığı vulgaris DR1 DR7
papillomatoz, solunum DR1
sarkoidoz kronik olmayan DR17 DR52
skleroz , çoklu DR2 DR15 DR53
"başlangıçlı" çoklu DR3
sistemik DR4 DR11 DR16 DR52
vulval liken DR12
şizofreni DR1
duyarlılık cüzzam DR2
tüberküloz DR2
yaban mersini Ra6 alerjisi DR5
astım, akar duyarlı DR11
2 günlük enfeksiyon, AIDS DR3
aspergilloz DR15
Kaposi sarkomu DR5
tiroid karsinomları DR8 DR11
yumurtalık/rahim ağzı kanseri DR10 DR11 DR15
üzüm kaynaklı anafilaksi DR11
klamidya pnömonisi DR52
tiroidit Hashimoto'lar DR3 DR5
mezarlar DR3 DR17 DR52
üveit tubulointerstisyel DR1
* referanslar bağlantılı alt sayfalarda sağlanır

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar