HLA-DR - HLA-DR
MHC sınıf II , DR | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
(heterodimer) | |||||||||||||||||||
Protein türü | hücre yüzeyi reseptörü | ||||||||||||||||||
İşlev | Bağışıklık tanıma ve antijen sunumu |
||||||||||||||||||
|
HLA-DR , kromozom 6 bölgesi 6p21.31 üzerindeki insan lökosit antijen kompleksi tarafından kodlanan bir MHC sınıf II hücre yüzeyi reseptörüdür . HLA-DR (kompleks , H uman L eukocyte bir ntigen - DR izotip) ve peptit, genellikle asit uzunluğunda bir amino 9 ve 30 arasında bir teşkil ligand , T-hücresi reseptörü (TCR) dir. HLA ( insan lökosit antijenleri ) başlangıçta graft-versus-host hastalığına aracılık eden hücre yüzeyi antijenleri olarak tanımlandı . Bu antijenlerin tanımlanması, organ naklinde daha büyük başarı ve uzun ömür sağlamıştır.
Greft kaybından en çok sorumlu olan antijenler HLA-DR (ilk altı ay), HLA-B (ilk iki yıl) ve HLA-A'dır (uzun süreli sağkalım). Bu antijenlerin konakçı ve donör arasında iyi bir şekilde eşleştirilmesi, greft sağkalımını sağlamak için en kritik olanıdır.
HLA-DR ayrıca çeşitli otoimmün durumlar, hastalığa yatkınlık ve hastalık direnci ile de ilgilidir. Aynı zamanda HLA-DQ ile de yakından bağlantılıdır ve bu bağlantı genellikle hastalığa neden olan faktörün çözülmesini zorlaştırır.
HLA-DR molekülleri, sinyallemeye yanıt olarak yukarı doğru düzenlenir. Bir enfeksiyon durumunda, peptit (stafilokokal enterotoksin I peptiti gibi) bir DR molekülüne bağlanır ve T yardımcı hücrelerde bulunan çok sayıda T hücresi reseptöründen birkaçına sunulur. Bu hücreler daha sonra B hücresi çoğalmasını uyaran B hücrelerinin yüzeyindeki antijenlere bağlanır.
İşlev
HLA-DR'nin birincil işlevi, potansiyel olarak yabancı kökenli peptit antijenlerini, sonunda aynı peptit antijenine karşı antikor üretimine yol açan T-(yardımcı)-hücre yanıtlarını ortaya çıkarmak veya bastırmak amacıyla bağışıklık sistemine sunmaktır. . Antijen sunan hücreler (makrofajlar, B hücreleri ve dendritik hücreler ), DR'nin tipik olarak bulunduğu hücrelerdir. Hücre yüzeyinde artan DR 'antijeni' bolluğu genellikle stimülasyona yanıttır ve bu nedenle DR aynı zamanda immün stimülasyon için bir belirteçtir.
Yapı
HLA-DR bir αβ heterodimer , hücre yüzeyi reseptörüdür ve her bir alt birimi iki hücre dışı alan, bir membranı kapsayan alan ve bir sitoplazmik kuyruk içerir. Hem α hem de β zincirleri zara sabitlenmiştir. Olgun proteinin N-terminal alanı, bağlanma oluğunun açıkta kalan kısmını oluşturan bir alfa-heliks oluşturur, C-terminal sitoplazmik bölge, hücre zarına uzanan bağlanma oluğunun altında bir beta-tabaka oluşturan diğer zincir ile etkileşime girer. Peptit temas pozisyonlarının çoğu, her zincirin ilk 80 tortusundadır.
Genetik
Genetik HLA-DR karmaşıktır. HLA-DR, birkaç lokus ve her lokusta farklı işleve sahip birkaç 'gen' tarafından kodlanır. DR α-zinciri ile kodlanan HLA-DRA lokusunun . Diğer DR lokuslarından farklı olarak, olgun DRA gen ürünlerinde fonksiyonel varyasyon yoktur. (Not: bkz. Tablo Varyant Alel Sayısı HLA-DR Loci - potansiyel fonksiyonel kombinasyonları ~1400'den ~400'e düşürür ([tablo kesin değildir çünkü sürekli olarak yeni aleller eklenmektedir; tüm yeni aleller olgun alt birimlerin fonksiyonel varyantları değildir] ]).
doktor | DR - DQ | doktor | DQ | Frekans | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
serotip | haplotip | B1 | A1 | B1 | % | ||
DR1 | DR1 - DQ5 | 01:01 | 01:01 | 05:01 | 9. | 1 | |
01:02 | 01:01 | 05:01 | 1. | 4 | |||
01:03 | 01:01 | 05:01 | 0. | 5 | |||
DR3 | DR3 - DQ2 | 03:01 | 05:01 | 02:01 | 13. | 1 | |
DR4 | DR4 - DQ7 | 04:01 | 0300 | 03:01 | 5. | 4 | |
04:07 | 0300 | 03:01 | 0. | 9 | |||
DR4 - DQ8 | 04:01 | 0300 | 03:02 | 5. | 0 | ||
04:02 | 0300 | 03:02 | 1. | 0 | |||
04:03 | 0300 | 03:02 | 0. | 4 | |||
04:04 | 0300 | 03:02 | 3. | 9 | |||
04:05 | 0300 | 03:02 | 0. | 3 | |||
DR7 | DR7 - DQ2 | 07:01 | 02:01 | 02:02 | 11. | 1 | |
DR7 - DQ9 | 07:01 | 02:01 | 03:03 | 3. | 7 | ||
DR8 | DR8 - DQ4 | 08:01 | 04:01 | 04:02 | 2. | 2 | |
DR8 - DQ7 | 08:03 | 06:01 | 03:01 | 0. | 1 | ||
DR9 | DR9 - DQ9 | 09:01 | 0300 | 03:03 | 0. | 8 | |
DR10 | DR10 - DQ5 | 10:01 | 01:04 | 05:01 | 0. | 7 | |
DR11 | DR11 - DQ7 | 11:01 | 05:05 | 03:01 | 5. | 6 | |
11:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 3 | |||
11:04 | 05:05 | 03:01 | 2. | 7 | |||
DR12 | DR12 - DQ7 | 12:01 | 05:05 | 03:01 | 1. | 1 | |
DR13 | DR13 - DQ6 | 13:01 | 01:03 | 06:03 | 5. | 6 | |
13:02 | 01:02 | 06:04 | 3. | 4 | |||
13:02 | 01:02 | 06:09 | 0. | 7 | |||
DR13 - DQ7 | 13:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 7 | ||
DR14 | DR14 - DQ5 | 14:01 | 01:04 | 05:03 | 2. | 0 | |
DR15 | DR15 - DQ6 | 15:01 | 01:02 | 06:02 | 14. | 2 | |
15:02 | 01:03 | 06:01 | 0. | 7 | |||
DR16 | DR16 - DQ5 | 16:01 | 01:02 | 05:02 | 1. | 0 |
DR β-zinciri , ancak en fazla 3 fonksiyonel lokus tek bir kromozom üzerinde ikiden fazla tek kişide mevcut olan ve, 4 loci tarafından kodlanır. Bazen bir kişi aynı lokusun, DRB1*'in yalnızca 2 kopyasına sahip olabilir. HLA-DRB1 lokusu yerde bulunur ve fonksiyonel değişken gen ürünlerinin (çok büyük bir sayısını kodlar , HLA-DR1 için HLA-DR17 ). HLA-DRB3 lokusu, HLA-DR52 özgüllüğünü kodlar , orta derecede değişkendir ve belirli HLA-DRB1 tipleriyle değişken şekilde ilişkilidir . HLA-DRB4 lokusu, HLA-DR53 özgüllüğünü kodlar , bazı varyasyonlara sahiptir ve belirli HLA-DRB1 tipleriyle ilişkilidir . HLA-DRB5 lokusu , tipik olarak değişmez olan ve HLA-DR2 tiplerine bağlı olan HLA-DR51 özgüllüğünü kodlar .
- bağlantı (Tabloya bakınız)
-
DQA1 ve DQB1
- Birçok DR-DQ türü için bağlantı dengesizliği mevcuttur .
- Adlandırma sorunları. Bazı eski çalışmalar DR15 veya 16'ya DR2 ve DQ5 ve DQ6'ya DQ1 olarak atıfta bulunabilir, bu nedenle bir haplotip DR2-DQ1 genellikle DR15-DQ6'ya atıfta bulunur, ancak DR16-DQ5'e atıfta bulunabilir. DR5, DR11 ve DR12'ye atıfta bulunmak için kullanılır, bu durumda DQ3 kullanılabilir. Bu durumlarda DQ3 hemen hemen her zaman DQ7 olarak yorumlanabilir, ancak DR5 çoğunlukla DR11 ve daha az sıklıkla DR12'dir. DR6 ve DR13 ve DR14 için benzer sorunlar mevcuttur. DR6-DQ1, DR13-DQ6'yı veya daha az sıklıkla DR14-DQ5'i ifade edebilir, ancak DR6-DQ3 veya DR6-DQ7 genellikle DR13-DQ7'yi ifade eder. Daha eski literatürde bile daha kafa karıştırıcı tanımlamalar vardır. İyileştirilmiş testlerle hastalık ilişkisinin değişimine bakarak HLA terminolojisinin zaman içinde nasıl geliştiğini görebiliriz.
-
DQA1 ve DQB1
HLA-DR | ||||
---|---|---|---|---|
HLA | - A1 | - B1 | -B3'ten -B5'e 1 | Potansiyel |
yer | # | # | # | kombinasyonlar |
aleller | 3 | 463 | 74 | 1635 |
Eşsiz Polipeptit | 2 | 394 | 57 | 902 |
İletişim Varyantı | 1 | ~300 | ~30 | ~330 |
1 DRB3, DRB4, DRB5'in insanlarda değişken mevcudiyeti vardır |
Evrim ve alel frekansları
HLA DRB1'de yüksek düzeyde alelik çeşitlilik vardır, allel varyantlarının sayısı bakımından sadece HLA-B lokusundan sonra ikinci sıradadır. Bu iki lokus, insan genomu içindeki en yüksek dizi varyasyon oranıdır. Bu, HLA-DRB1'in hızla geliştiği, neredeyse tüm diğer protein kodlama lokuslarından çok daha hızlı olduğu anlamına gelir . HLA DRB1'deki varyasyonun çoğu, bağlanma oluğundaki peptit temas pozisyonlarında meydana gelir, bunun sonucunda alellerin çoğu, DR'nin peptit ligandlarını bağlama şeklini değiştirir ve her bir reseptörün bağlayabileceği repertuarı değiştirir. Bu, değişikliklerin çoğunun doğası gereği işlevsel olduğu ve bu nedenle seçim altında olduğu anlamına gelir. HLA bölgesinde, belirli aleller geçmişte veya günümüzde pozitif veya negatif seçilim altında görünse de, genler heterozigot veya dengeleyici seçilim altındadır.
HLA genellikle kısa mesafeli veya 'abortif' genetik rekombinasyonun bir formu olan bir gen dönüşümü süreci ile gelişir . Genlerdeki fonksiyonel motifler, yeni aleller ve sıklıkla yeni, fonksiyonel olarak farklı DR izoformları oluşturmak üzere değiştirilir . HLA-DR bunun uç bir örneğini temsil eder. X'e bağlı lokuslarla ilgili bir araştırma, çoğu insan lokusunun son 600.000 yıl içinde fiksasyona uğradığını ve diploid lokusların bu süre zarfında önemli oranda fiksasyona uğradığını ortaya koymaktadır.
X'e bağlı lokuslardaki derin dallanma seviyesi, lokusların 100.000 ila 150.000 yıl önce insan popülasyonu darboğazının sonunda sabitlenmeye yakın veya sabit olduğunu gösterir . HLA-DR lokusu bu gözlemin önemli bir istisnasını temsil eder. İnsan popülasyonundaki ana gruplaşmaların dağılımına dayanarak, bir düzineden fazla ana varyantın popülasyon darboğazından kurtulduğunu söylemek mümkündür. Bu gözlem, HLA-DR üzerinde ve HLA-DRB1 lokusunda, HLA-DQB1 ve HLA-DPB1'e göre daha büyük ölçüde çalışan bir heterozigot seçim katsayısı kavramıyla desteklenir . Şu anda insan popülasyonunda mevcut olan HLA alellerinin çoğu, bazıları mevcut popülasyonda devam eden bu eski ata türleri arasındaki gen dönüşümü ile açıklanabilir.
serogruplar
Serotipleri , HLA-DRB1 gen ürünleri | ||
Bölünmüş antijenler | ||
HLA-DR1 | ||
HLA-DR2 | HLA-DR15 | HLA-DR16 |
HLA-DR3 | HLA-DR17 | HLA-DR18 |
HLA-DR4 | ||
HLA-DR5 | HLA-DR11 | HLA-DR12 |
HLA-DR6 | HLA-DR13 | HLA-DR14 |
HLA-DR7 | ||
HLA-DR8 | ||
HLA-DR9 | ||
HLA-DR10 |
Aşağıdaki tablo, HLA-DR serogrupları için dağılım, genetik bağlantı ve hastalık ilişkisi hakkında bilgi içeren alt sayfalara bağlantılar sağlar.
Interlocus DRB bağlantısı
DRB1, diğer DRB lokusları ile dört yolla bağlantılıdır.
DRB1 olmayan | bağlantılı DRB1 antijenleri | |||
---|---|---|---|---|
antijenler | antijenler | |||
Hiçbiri | DR1 | DR8 | DR10 | |
DR51 | DR2 | DR15 | DR16 | |
DR52 | DR3 | DR17 | DR18 | |
DR5 | DR11 | DR12 | ||
DR6 | DR13 | DR14 | ||
DR53 | DR4 | DR7 | DR8 | DR9 |
Sınıf | Hastalık | İlişkili DR | 2 | 3 | 4 |
---|---|---|---|---|---|
alopesi areata | DR5 | ||||
anemi | zararlı | DR15 | |||
antifosfolipid sendromu , birincil | DR5 | DR12 | |||
anevrizma | Koroner arter | DR16 | |||
arterit | Takayasu'nun | DR16 | |||
artrit , romatoid | çocuk | DR4 | DR5 | DR14 | DR15 |
pauciartiküler, juv. | DR8 | ||||
Still hastalığı | DR12 | ||||
iritis w/juv. artrit | DR12 | ||||
seropozitif | DR1 | DR4 | DR10 | ||
w/ sistemik skleroz | DR1 | ||||
Lyme hastalığına bağlı | DR4 | ||||
tiopronin intoleransı | DR5 | DR11 | DR12 | ||
kardiyomiyopati | hipertrofik | DR4 | DR17 | ||
T. cruzi kaynaklı | DR4 | DR7 | DR15 | ||
kolit | Crohn'lar | DR1 | |||
ülseratif | DR1 | ||||
şeker hastalığı | genç ( tip 1 ) | DR3 | DR4 | DR17 | DR18 |
yağlı karaciğer ( tip 2 ) | DR8 | ||||
ensefalomiyelit | kuduz aşısı kaynaklı | DR17 | |||
ensefalopati | akut nekrotizan | DR52 | |||
epilepsi | çocukluk | DR5 | |||
infantil/spazm | DR17 | ||||
kalp hastalığı | romatizmal | DR16 | |||
hepatit | otoimmün | DR2 | DR4 | DR17 | |
birincil biliyer siroz | DR2 | DR8 | |||
kronik tip C | DR11 | ||||
liken planus | DR1 | DR10 | |||
lupus , | sistemik | DR3 | DR4 | DR52 | |
hidralazin kaynaklı | DR4 | ||||
ile Sjögren sendromu | DR15 | ||||
lenfadenopati | genelleştirilmiş | DR5 | |||
lenfoma , | mikoz mantarları | DR5 | |||
melioidoz | DR16 | ||||
miyasteni | ağırbaşlılık | DR3 | DR6 | DR13 | DR14 |
penisilamin kaynaklı | DR1 | ||||
miyozit | inflamatuar inklüzyon cisimciği | DR17 | DR18 | DR52 | |
narkolepsi | DR2 | DR12 | |||
nefrit , | tubulointerstisyel | DR1 | |||
nefropati | IgA aracılı | DR4 | |||
poliglandüler eksiklik sendromu | DR5 | ||||
pemfigus | yapraklı | DR1 | |||
vulgaris | DR4 | ||||
Sedef hastalığı | vulgaris | DR1 | DR7 | ||
papillomatoz, | solunum | DR1 | |||
sarkoidoz | kronik olmayan | DR17 | DR52 | ||
skleroz , | çoklu | DR2 | DR15 | DR53 | |
"başlangıçlı" çoklu | DR3 | ||||
sistemik | DR4 | DR11 | DR16 | DR52 | |
vulval liken | DR12 | ||||
şizofreni | DR1 | ||||
duyarlılık | cüzzam | DR2 | |||
tüberküloz | DR2 | ||||
yaban mersini Ra6 alerjisi | DR5 | ||||
astım, akar duyarlı | DR11 | ||||
2 günlük enfeksiyon, AIDS | DR3 | ||||
aspergilloz | DR15 | ||||
Kaposi sarkomu | DR5 | ||||
tiroid karsinomları | DR8 | DR11 | |||
yumurtalık/rahim ağzı kanseri | DR10 | DR11 | DR15 | ||
üzüm kaynaklı anafilaksi | DR11 | ||||
klamidya pnömonisi | DR52 | ||||
tiroidit | Hashimoto'lar | DR3 | DR5 | ||
mezarlar | DR3 | DR17 | DR52 | ||
üveit | tubulointerstisyel | DR1 | |||
* referanslar bağlantılı alt sayfalarda sağlanır |
Referanslar
daha fazla okuma
- Benichou S, Benmerah A (2003). "HIV nef ve Kaposi-sarkomla ilişkili virüs K3/K5 proteinleri: endositoz yolunun "parazitleri" . Med Sci (Paris) . 19 (1): 100–6. doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID 12836198 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, et al. (2004). "Bağışıklık gözetiminden HIV/SIV kaçışı: Nef'e odaklanın". Kör. HIV Araş . 2 (2): 141–51. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 .
- Anderson JL, Umut TJ (2005). "HIV aksesuar proteinleri ve konakçı hücrenin hayatta kalması". Güncel HIV/AIDS Raporları . 1 (1): 47–53. doi : 10.1007/s11904-004-0007-x . PMID 16091223 . S2CID 34731265 .
- Li L, Li HS, Pauza CD, et al. (2006). "Viral patogenezde ve konakçı-patojen etkileşimlerinde HIV-1 yardımcı proteinlerinin rolleri" . Hücre Res . 15 (11–12): 923–34. doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID 16354571 .
- Soba V, Verhasselt B (2006). "timik HIV-1 Nef etkilerinin modellenmesi". Kör. HIV Araş . 4 (1): 57-64. doi : 10.2174/157016206775197583 . PMID 16454711 .
- Matsushima GK, Itoh-Lindstrom Y, Ting JP (1992). "Birincil insan T lenfositlerinde HLA-DRA geninin aktivasyonu: TATA ve X ve Y promotör elemanlarının yeni kullanımı" . Mol. Hücre. Biol . 12 (12): 5610–9. doi : 10.1128/MCB.12.12.5610 . PMC 360500 . PMID 1448091 .
- Schaiff WT, Hruska KA, McCourt DW, et al. (1992). "HLA-DR, spesifik stres proteinleri ile birleşir ve değişmez zincir negatif hücrelerde endoplazmik retikulumda tutulur" . J. Uzm. Med . 176 (3): 657-66. doi : 10.1084/jem.176.3.657 . PMC 2119345 . PMID 1512535 .
- Piatier-Tonneau D, Gastinel LN, Amblard F, et al. (1991). "CD4'ün HLA sınıf II antijenleri ve HIV gp120 ile etkileşimi". İmmünogenetik . 34 (2): 121–8. doi : 10.1007/BF00211424 . PMID 1869305 . S2CID 10116507 .
- Nong Y, Kandil O, Tobin EH, et al. (1991). "HIV çekirdek proteini p24, insan monosit benzeri hücre hattı THP1'de HLA-DR ve sitokrom b ağır zincir mRNA seviyelerinin interferon-gama kaynaklı artışını engeller". Hücre. immünol . 132 (1): 10–6. doi : 10.1016/0008-8749(91)90002-S . PMID 1905983 .
- Rosenstein Y, Burakoff SJ, Herrmann SH (1990). "HIV-gp120, CD4 sınıfı II MHC aracılı yapışmayı engelleyebilir". J. İmmünol . 144 (2): 526–31. PMID 1967269 .
- Callahan KM, Fort MM, Obah EA, et al. (1990). "HIV-1 gp120'deki genetik değişkenlik, HLA molekülleri ve T hücresi reseptörü ile etkileşimleri etkiler". J. İmmünol . 144 (9): 3341–6. PMID 1970352 .
- Bowman MR, MacFerrin KD, Schreiber SL, Burakoff SJ (1991). "İnsan immün yetmezlik virüsü zarf glikoproteini gp120 ve sınıf II majör histo-uyumluluk kompleks molekülleri ile etkileşimde yer alan CD4'ün V1 bölgesindeki kalıntıların tanımlanması ve yapısal analizi" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 87 (22): 9052–6. doi : 10.1073/pnas.87.22.9052 . PMC 55099 . PMID 1978941 .
- Koppelman B, Cresswell P (1990). "Bir mutant DR alfa zinciri içeren birleştirilmiş HLA sınıf II glikoproteinlerin hızlı lizozomal olmayan bozunması". J. İmmünol . 145 (8): 2730–6. PMID 2212658 .
- Clayton LK, Sieh M, Dindar DA, Reinherz EL (1989). "HIV-1 gp120 bağlanmasına karşı sınıf II MHC'yi etkileyen insan CD4 kalıntılarının tanımlanması" . Doğa . 339 (6225): 548-51. Bibcode : 1989Natur.339..548C . doi : 10.1038/339548a0 . PMID 2543930 . S2CID 4246781 .
- Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T, et al. (1988). "HIV zarf proteini, gp120 tarafından CD4+ T hücre fonksiyonunun inhibisyonu". J. İmmünol . 141 (11): 3715–7. PMID 2846691 .
- Tjernlund U, Scheynius A, Johansson C, et al. (1989). "Sınıf II transplantasyon antijenlerini ifade eden keratinositleri içeren epidermal hücre süspansiyonlarından Langerhans hücrelerinin çıkarılmasından sonra saflaştırılmış protein türevine T-hücresi yanıtı". Tarama. J. İmmünol . 28 (6): 667-73. doi : 10.1111/j.1365-3083.1988.tb01500.x . PMID 3266023 . S2CID 25824282 .
- Andrieu JM, Hatta P, Venet A (1986). "Bağışıklık sisteminin viral kaynaklı bir otoimmün hastalığı olarak AIDS ve ilgili sendromlar: bir anti-MHC II bozukluğu. Terapötik çıkarımlar". AIDS Araştırması . 2 (3): 163–74. doi : 10.1089/aid.1.1986.2.163 . PMID 3489470 .
- Das HK, Lawrance SK, Weissman SM (1983). "HLA-DR'nin ağır zincir geninin yapısı ve nükleotid dizisi" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 80 (12): 3543–7. Bibcode : 1983PNAS...80.3543D . doi : 10.1073/pnas.80.12.3543 . PMC 394085 . PMID 6304715 .
- Schamboeck A, Korman AJ, Kamb A, Strominger JL (1984). "Bir insan sınıf II histo-uyumluluk antijeninin transkripsiyonel biriminin organizasyonu: HLA-DR ağır zincir" . Nükleik Asitler Araş . 11 (24): 8663–75. doi : 10.1093/nar/11.24.8663 . PMC 326615 . PMID 6324094 .
- Das HK, Biro PA, Cohen SN, et al. (1983). "5'-spesifik genomik klonların izolasyonu için uzatma primerleri olarak insan HLA-DR alfa ve beta genlerine tamamlayıcı sentetik oligonükleotit problarının kullanımı" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 80 (6): 1531–5. Bibcode : 1983PNAS...80.1531D . doi : 10.1073/pnas.80.6.1531 . PMC 393635 . PMID 6403940 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde bulunan HLA-DR+antijenleri Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)