B hücresi - B cell

B lenfosit hücresi
İnsan B Lenfosit (28942386960).jpg
Bir insan B hücresinin transmisyon elektron mikrografı
Detaylar
sistem Bağışıklık sistemi
tanımlayıcılar
Latince lenfosit B
D001402
FMA 62869
Mikroanatominin anatomik terimleri
Temel B hücresi işlevi: bir antijene bağlanır, aynı kökenli yardımcı T hücresinden yardım alır ve büyük miktarda antikor salgılayan bir plazma hücresine farklılaşır.
Bir B hücresinin 3 boyutlu görüntüsü

B hücreleri olarak da bilinen, B lenfositleri , bir tür beyaz kan hücresi ve lenfosit alt tipi. Adaptif bağışıklık sisteminin hümoral bağışıklık bileşeninde işlev görürler . B hücreleri antikor molekülleri üretir ; ancak bu antikorlar salgılanmaz. Bunun yerine, B hücresi reseptörlerinin bir parçası olarak hizmet ettikleri plazma zarına yerleştirilirler . Saf veya hafızalı bir B hücresi bir antijen tarafından aktive edildiğinde çoğalır ve plazmablast veya plazma hücresi olarak bilinen antikor salgılayan efektör hücreye farklılaşır. Ek olarak, B hücreleri antijenler sunar (aynı zamanda profesyonel antijen sunan hücreler (APC'ler) olarak sınıflandırılırlar ) ve sitokinler salgılarlar . Olarak , memelilerde , B hücreleri, olgun olarak kemik iliği en özünde, kemikler . Gelen kuşlar , B hücreleri içinde olgun bursa Fabricius , önce yaygın inanılan olarak 'B' bursa değil kemik iliği açılımı neden Chang ve GIick'in, tarafından keşfedildi bir lenfoid organa.

B hücreleri, lenfositler, diğer iki sınıf farklı T hücreleri ve doğal katil hücreler , ifade B hücre reseptörleri (BCRs) kendi ilgili hücre zarı . BCR'ler, B hücresinin belirli bir antijene bağlanmasına izin verir ve buna karşı bir antikor yanıtı başlatır.

Gelişim

B hücreleri , kemik iliğinden kaynaklanan hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) gelişir . HSC'ler önce multipotent progenitör (MPP) hücrelere, ardından ortak lenfoid progenitör (CLP) hücrelere farklılaşır. Buradan, B hücrelerine gelişimleri, her biri çeşitli gen ekspresyon paternleri ve immünoglobulin H zinciri ve L zinciri gen lokus düzenlemeleri ile işaretlenmiş birkaç aşamada gerçekleşir (sağdaki resimde gösterilmiştir), ikincisi V(D) geçiren B hücrelerine bağlıdır. J rekombinasyonu geliştikçe.

Erken B hücresi gelişimi: kök hücreden olgunlaşmamış B hücresine

B hücreleri, doğru gelişimi sağlamak için kemik iliğinde gelişirken, her ikisi de hücre yüzeyindeki B hücre reseptörlerini (BCR) içeren iki tür seçilimden geçer. Pozitif seçim, hem BCR öncesi hem de BCR'yi içeren antijenden bağımsız sinyalleşme yoluyla gerçekleşir. Bu reseptörler ligandlarına bağlanmazlarsa , B hücreleri uygun sinyalleri alamaz ve gelişmeyi durdurur. Negatif seçim, kendi antijeninin BCR ile bağlanması yoluyla gerçekleşir; BCR, kendi antijenine güçlü bir şekilde bağlanabiliyorsa, B hücresi dört kaderden birine maruz kalır: klonal delesyon , reseptör düzenleme , anerji veya bilgisizlik (B hücresi sinyali yok sayar ve gelişmeye devam eder). Bu negatif seçim süreci , olgun B hücrelerinin kemik iliğinde bulunan kendi antijenlerini bağlamadığı bir merkezi tolerans durumuna yol açar .

Gelişimi tamamlamak için olgunlaşmamış B hücreleri, kemik iliğinden dalağa geçiş B hücreleri olarak göç eder ve iki geçiş aşamasından geçer: T1 ve T2. Dalağa göçleri boyunca ve dalak girişinden sonra T1 B hücreleri olarak kabul edilirler. Dalak içinde, T1 B hücreleri, T2 B hücrelerine geçiş yapar. T2 B hücreleri, BCR ve diğer reseptörler aracılığıyla alınan sinyallere bağlı olarak foliküler (FO) B hücrelerine veya marjinal bölge (MZ) B hücrelerine farklılaşır. Farklılaştıktan sonra, artık olgun B hücreleri veya saf B hücreleri olarak kabul edilirler.

Geçiş B hücresi gelişimi: olgunlaşmamış B hücresinden MZ B hücresine veya olgun (FO) B hücresine

aktivasyon

B hücresi aktivasyonu: olgunlaşmamış B hücresinden plazma hücresine veya bellek B hücresine

B hücresi aktivasyonu , dalak ve lenf düğümleri gibi ikincil lenfoid organlarda (SLO'lar) meydana gelir . B hücreleri kemik iliğinde olgunlaştıktan sonra, kan yoluyla dolaşımdaki lenf yoluyla sürekli bir antijen kaynağı alan SLO'lara göç ederler . SLO'da B hücresi aktivasyonu, B hücresi BCR yoluyla bir antijene bağlandığında başlar. Aktivasyondan hemen sonra meydana gelen olaylar henüz tam olarak belirlenememiş olsa da, B hücrelerinin başlangıçta T lenfositlerde belirlenen kinetik segregasyon modeline göre aktive olduğuna inanılmaktadır. Bu model, antijen stimülasyonundan önce, reseptörlerin zardan geçerek Lck ve CD45 ile eşit sıklıkta temasa geçerek, fosforilasyon ve fosforilasyon olmayan net bir denge oluşturduğunu gösterir. İki zar arasındaki yakın mesafe nedeniyle daha büyük CD45'in yer değiştirmesi ancak hücre bir antijen sunan hücre ile temas ettiğinde gerçekleşir. Bu, BCR'nin net fosforilasyonuna ve sinyal iletim yolunun başlatılmasına izin verir. Üç B hücresi alt grubundan, FO B hücreleri tercihen T hücresine bağlı aktivasyona girerken, MZ B hücreleri ve B1 B hücreleri tercihen T hücresinden bağımsız aktivasyona uğrar.

B hücresi aktivasyonu, yüzey proteinleri CD19 ve CD81 ile kompleks halindeki bir yüzey reseptörü olan CD21'in aktivitesi yoluyla arttırılır (üçünün tamamı topluca B hücresi korseptör kompleksi olarak bilinir). Bir BCR, C3 kompleman proteininin bir parçası ile etiketlenmiş bir antijene bağlandığında, CD21, C3 parçasına bağlanır, bağlı BCR ile birlikte bağlanır ve sinyaller, hücrenin aktivasyon eşiğini düşürmek için CD19 ve CD81 aracılığıyla iletilir.

T hücre bağımlı aktivasyon

T hücresi yardımıyla B hücrelerini aktive eden antijenler, T hücre bağımlı (TD) antijenleri olarak bilinir ve yabancı proteinleri içerir. T hücrelerinden yoksun organizmalarda hümoral bir tepkiyi indükleyemedikleri için bu şekilde adlandırılırlar. Üretilen antikorların daha yüksek bir afiniteye sahip olmasına ve T hücresinden bağımsız aktivasyondan üretilenlerden daha işlevsel olarak çok yönlü olmasına rağmen, bu antijenlere B hücresi tepkileri birkaç gün sürer.

Bir BCR, bir TD antijenine bağlandığında, antijen, reseptör aracılı endositoz yoluyla B hücresine alınır , parçalanır ve hücre zarı üzerindeki MHC-II molekülleri ile kompleks halinde peptit parçaları olarak T hücrelerine sunulur . T yardımcı ( TH ) hücreleri , tipik olarak foliküler T yardımcı (T FH ) hücreleri , bu MHC-II-peptid komplekslerini T hücre reseptörü (TCR) aracılığıyla tanır ve bağlar . TCR-MHC-II-peptid bağlanmasını takiben, T hücreleri, yüzey proteini CD40L'nin yanı sıra IL-4 ve IL-21 gibi sitokinleri eksprese eder . CD40L , B hücresi proliferasyonunu , immünoglobulin sınıf geçişini ve somatik hipermutasyonu destekleyen ve ayrıca T hücresi büyümesini ve farklılaşmasını sürdüren B hücresi yüzey reseptörü CD40'ı bağlayarak B hücresi aktivasyonu için gerekli bir ortak uyarıcı faktör olarak hizmet eder . B hücresi sitokin reseptörleri tarafından bağlanan T hücresinden türetilen sitokinler ayrıca B hücresi proliferasyonunu, immünoglobulin sınıf değişimini ve somatik hipermutasyonu teşvik eder ve farklılaşmaya rehberlik eder. B hücreleri bu sinyalleri aldıktan sonra aktive olarak kabul edilirler.

T bağımlı B hücre aktivasyonu

Aktive edildiğinde, B hücreleri, hem anında koruma için kısa ömürlü plazmablastlar hem de kalıcı koruma için uzun ömürlü plazma hücreleri ve hafıza B hücreleri sağlayan iki aşamalı bir farklılaşma sürecine katılır. Ekstrafoliküler yanıt olarak bilinen ilk adım, lenfoid foliküllerin dışında, ancak yine de SLO'da gerçekleşir. Bu adım sırasında aktifleştirilmiş B hücreleri çoğalır, immünoglobulin sınıf değişimine uğrayabilir ve çoğunlukla IgM sınıfından erken, zayıf antikorlar üreten plazmablastlara farklılaşabilir. İkinci adım, bir lenfoid folikül içine giren ve B hücrelerinin yoğun proliferasyona, immünoglobulin sınıf değişimine ve somatik hipermutasyon tarafından yönlendirilen afinite olgunlaşmasına maruz kaldığı özel bir mikro-ortam olan bir germinal merkez (GC) oluşturan aktive edilmiş B hücrelerinden oluşur . Bu işlemler , GC içindeki T FH hücreleri tarafından kolaylaştırılır ve hem yüksek afiniteli bellek B hücreleri hem de uzun ömürlü plazma hücreleri üretir. Ortaya çıkan plazma hücreleri büyük miktarlarda antikor salgılar ve ya SLO içinde kalır ya da daha tercihen kemik iliğine göç eder.

T hücresinden bağımsız aktivasyon

T hücresi yardımı olmadan B hücrelerini aktive eden antijenler, T hücresinden bağımsız (TI) antijenler olarak bilinir ve yabancı polisakkaritleri ve metillenmemiş CpG DNA'yı içerir. T hücrelerinden yoksun organizmalarda hümoral bir tepkiyi indükleyebildikleri için bu şekilde adlandırılırlar. Bu antijenlere B hücresi tepkisi hızlıdır, ancak üretilen antikorlar daha düşük afiniteye sahip olma eğilimindedir ve T hücresine bağlı aktivasyondan oluşturulanlardan daha az işlevsel olarak çok yönlüdür.

TD antijenlerinde olduğu gibi, TI antijenleri tarafından aktive edilen B hücreleri, aktivasyonu tamamlamak için ek sinyallere ihtiyaç duyar, ancak bunları T hücrelerinden almak yerine, ya ortak bir mikrobiyal bileşenin ücretli benzeri reseptörlere (TLR'ler) tanınması ve bağlanmasıyla ya da BCR'lerin bir bakteri hücresi üzerindeki tekrarlanan epitoplara kapsamlı çapraz bağlanması. TI antijenleri tarafından aktive edilen B hücreleri, lenfoid foliküllerin dışında ancak yine de SLO'larda (GC'ler oluşmaz) çoğalmaya devam eder, muhtemelen immünoglobulin sınıf değişimine uğrar ve çoğunlukla IgM sınıfından erken, zayıf antikorlar üreten kısa ömürlü plazmablastlara farklılaşır. uzun ömürlü plazma hücrelerinin bazı popülasyonları.

Bellek B hücre aktivasyonu

Bellek B hücresi aktivasyonu, ana B hücreleri tarafından paylaşılan hedef antijenlerinin saptanması ve bağlanmasıyla başlar. Bazı virüse özgü bellek B hücreleri gibi bazı bellek B hücreleri, T hücresi yardımı olmadan etkinleştirilebilir, ancak diğerlerinin T hücresi yardımına ihtiyacı vardır. Antijen bağlanması üzerine, hafıza B hücresi antijeni reseptör aracılı endositoz yoluyla alır, bozar ve hücre zarı üzerindeki MHC-II molekülleri ile kompleks halinde peptit parçaları olarak T hücrelerine sunar. Aynı antijen ile aktive edilmiş T hücrelerinden türetilen bellek T yardımcı ( TH ) hücreleri, tipik olarak bellek foliküler T yardımcı (T FH ) hücreleri, bu MHC-II-peptid komplekslerini TCR'leri aracılığıyla tanır ve bağlar. TCR-MHC-II-peptid bağlanmasını ve hafıza T FH hücresinden gelen diğer sinyallerin iletilmesini takiben , hafıza B hücresi aktive olur ve ekstrafoliküler bir yanıt yoluyla plazmablastlara ve plazma hücrelerine farklılaşır veya plazma ürettikleri bir germinal merkez reaksiyonuna girer. hücreler ve daha fazla bellek B hücreleri. Bellek B hücrelerinin bu ikincil GC'ler içinde daha fazla afinite olgunlaşmasına uğrayıp uğramadığı açık değildir.

B hücre tipleri

  • Plazmablast – B hücresi farklılaşmasından kaynaklanan kısa ömürlü, çoğalan antikor salgılayan bir hücre. Plazmablastlar, bir enfeksiyonun erken dönemlerinde üretilir ve antikorları, plazma hücresine kıyasla hedef antijenlerine karşı daha zayıf bir afiniteye sahip olma eğilimindedir. Plazmablastlar, B hücrelerinin T hücresinden bağımsız aktivasyonundan veya B hücrelerinin T hücresine bağımlı aktivasyonundan ekstrafoliküler yanıttan kaynaklanabilir.
  • Plazma hücresi – B hücresi farklılaşmasından kaynaklanan uzun ömürlü, çoğalmayan antikor salgılayan bir hücre. B hücrelerinin önce plazmablast benzeri bir hücreye farklılaştığına, ardından bir plazma hücresine farklılaştığına dair kanıtlar vardır. Plazma hücreleri bir enfeksiyonda daha sonra üretilir ve plazmablastlarla karşılaştırıldığında, germinal merkezdeki (GC) afinite olgunlaşması nedeniyle hedef antijenlerine karşı daha yüksek afiniteye sahip antikorlara sahiptir ve daha fazla antikor üretir. Plazma hücreleri tipik olarak B hücrelerinin T hücresine bağlı aktivasyonundan kaynaklanan germinal merkez reaksiyonundan kaynaklanır, ancak bunlar ayrıca B hücrelerinin T hücresinden bağımsız aktivasyonundan da kaynaklanabilir.
  • Lenfoplazmasitoid hücre – Plazma hücrelerinin bir alt tipi veya bunlarla yakından ilişkili olduğu düşünülen B lenfosit ve plazma hücresi morfolojik özelliklerinin bir karışımına sahip bir hücre. Bu hücre tipi, IgM monoklonal proteinlerinin salgılanmasıyla bağlantılı olan, kötü huylu ve kötü huylu plazma hücre diskrazilerinde bulunur ; bu diskraziler, önemi belirsiz IgM monoklonal gamopatisini ve Waldenström makroglobulinemisini içerir .
  • Bellek B hücresi – B hücresi farklılaşmasından kaynaklanan uykuda B hücresi. İşlevleri, ana B hücresini aktive eden antijeni tespit ederlerse (bellek B hücreleri ve ana B hücreleri aynı şeyi paylaşır) vücutta dolaşmak ve daha güçlü, daha hızlı bir antikor yanıtı (anamnestik ikincil antikor yanıtı olarak bilinir) başlatmaktır. BCR, böylece aynı antijeni tespit ederler). Bellek B hücreleri, hem ekstrafoliküler yanıt hem de germinal merkez reaksiyonu yoluyla T hücresine bağlı aktivasyondan ve ayrıca B1 hücrelerinin T hücresinden bağımsız aktivasyonundan üretilebilir.
  • B-2 hücresi – FO B hücreleri ve MZ B hücreleri.
    • Foliküler (FO) B Hücresi (B-2 hücresi olarak da bilinir) – En yaygın B hücresi tipidir ve kanda dolaşmadığı zaman esas olarak ikincil lenfoid organların (SLO'lar) lenfoid foliküllerinde bulunur. Bir enfeksiyon sırasında yüksek afiniteli antikorların çoğunluğunun üretilmesinden sorumludurlar.
    • Marjinal bölge (MZ) B hücresi – Esas olarak dalağın marjinal bölgesinde bulunur ve marjinal bölge genel dolaşımdan büyük miktarda kan aldığından kanla taşınan patojenlere karşı ilk savunma hattı olarak hizmet eder. Hem T hücresinden bağımsız hem de T hücresine bağlı aktivasyondan geçebilirler, ancak tercihen T hücresinden bağımsız aktivasyona uğrarlar.
  • B-1 hücresi – FO B hücrelerinden ve MZ B hücrelerinden farklı bir gelişim yolundan ortaya çıkar. Farelerde, ağırlıklı olarak periton boşluğunu ve plevral boşluğu doldururlar, doğal antikorlar (enfeksiyon olmadan üretilen antikorlar) üretirler , mukozal patojenlere karşı savunma yaparlar ve esas olarak T hücresinden bağımsız aktivasyon sergilerler. B-1 hücrelerine benzer çeşitli hücre popülasyonları tarif edilmiş olsa da, insanlarda fare B-1 hücrelerinin gerçek bir homologu keşfedilmemiştir.
  • Düzenleyici B (Breg) hücresi – IL-10, IL-35 ve TGF-β salgılayarak patojenik, proinflamatuar lenfositlerin genişlemesini durduran immünosupresif bir B hücre tipi. Ayrıca, farklılaşmalarını Treg'lere doğru eğmek için T hücreleri ile doğrudan etkileşime girerek düzenleyici T (Treg) hücrelerinin oluşumunu teşvik eder . Ortak bir Breg hücre kimliği tanımlanmamıştır ve hem farelerde hem de insanlarda düzenleyici işlevleri paylaşan birçok Breg hücre alt kümesi bulunmuştur. Breg hücre alt kümelerinin gelişimsel olarak bağlantılı olup olmadığı ve bir Breg hücresine farklılaşmanın tam olarak nasıl gerçekleştiği şu anda bilinmemektedir. Hemen hemen tüm B hücre tiplerinin, inflamatuar sinyalleri ve BCR tanımayı içeren mekanizmalar yoluyla bir Breg hücresine farklılaşabildiğini gösteren kanıtlar vardır.

B hücre ile ilgili patoloji

Otoimmün hastalık, kendi antijenlerinin anormal B hücresi tanıması ve ardından otoantikorların üretilmesinden kaynaklanabilir. Hastalık aktivitesinin B hücre aktivitesi ile ilişkili olduğu otoimmün hastalıklar arasında skleroderma , multipl skleroz , sistemik lupus eritematozus , tip 1 diyabet , enfeksiyon sonrası IBS ve romatoid artrit yer alır .

Malign transformasyon B hücreleri ve bunların habercilerinin bir ana neden olabilir kanser de dahil olmak üzere, kronik lenfositik lösemi (CLL) , akut lenfoblastik lösemi (ALL) , tüylü hücreli lösemi , foliküler lenfoma , non-Hodgkin lenfoma , Hodgkin lenfoma , ve plazma hücre maligniteleri , örneğin olarak multipl miyelom , Waldenström makroglobulinemili ve belirli biçimleri amiloidoz .

epigenetik

Tam genomlu bisülfit dizilimi (WGBS) kullanarak farklılaşma döngüleri boyunca B hücrelerinin metilomunu araştıran bir çalışma, en erken evrelerden en farklı evrelere kadar bir hipometilasyon olduğunu göstermiştir. En büyük metilasyon farkı, germinal merkez B hücrelerinin ve hafıza B hücrelerinin aşamaları arasındadır. Ayrıca, bu çalışma, DNA metilasyon imzalarında B hücreli tümörler ile uzun ömürlü B hücreleri arasında bir benzerlik olduğunu göstermiştir .

Ayrıca bakınız

Referanslar