interlökin 8 - Interleukin 8
İnterlökin 8 ( IL-8 veya kemokin (CXC motifi) ligand 8, CXCL8 ) makrofajlar ve epitel hücreleri , hava yolu düz kas hücreleri ve endotel hücreleri gibi diğer hücre tipleri tarafından üretilen bir kemokindir . Endotel hücreleri, IL-8'i depolama veziküllerinde, Weibel-Palade gövdelerinde depolar . İnsanlarda interlökin-8 proteini , CXCL8 geni tarafından kodlanır . IL-8 başlangıçta 99 amino asitlik bir öncü peptit olarak üretilir ve daha sonra birkaç aktif IL-8 izoformu oluşturmak için bölünmeye uğrar. Kültürde, 72 amino asitlik bir peptit, makrofajlar tarafından salgılanan ana formdur.
Yüzey zarı üzerinde IL-8'i bağlayabilen birçok reseptör vardır; en çok araştırma tipleri , G proteinine bağlı serpantin reseptörleri CXCR1 ve CXCR2 . IL-8 için ekspresyon ve afinite, iki reseptör arasında farklılık gösterir (CXCR1 > CXCR2). Bir biyokimyasal reaksiyon zinciri yoluyla IL-8 salgılanır ve doğuştan gelen bağışıklık sistemi yanıtında bağışıklık reaksiyonunun önemli bir aracısıdır.
İşlev
Nötrofil kemotaktik faktör olarak da bilinen IL-8'in iki temel işlevi vardır. Hedef hücrelerde, özellikle nötrofillerde ve aynı zamanda diğer granülositlerde kemotaksiyi indükler ve enfeksiyon bölgesine doğru göç etmelerine neden olur. IL-8, geldiklerinde fagositozu da uyarır. IL-8'in ayrıca güçlü bir anjiyogenez promotörü olduğu bilinmektedir . Hedef hücrelerde IL-8, hücre içi Ca2 + artışları , ekzositoz (örneğin histamin salınımı) ve solunum patlaması gibi göç ve fagositoz için gerekli bir dizi fizyolojik yanıtı indükler .
IL-8 , doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde yer alan ve yakın zamanda timik göçmenler olarak da bilinen CR2+ naif T hücrelerinin imzacı bir kemokini olduğu gösterilmiş olan , geçiş ücreti benzeri reseptörlere sahip herhangi bir hücre tarafından salgılanabilir . Genellikle, bir antijeni ilk gören makrofajlardır ve bu nedenle diğer hücreleri toplamak için IL-8'i serbest bırakan ilk hücrelerdir. IL-8'in hem monomer hem de homodimer biçimlerinin, kemokin reseptörleri CXCR1 ve CXCR2'nin güçlü indükleyicileri olduğu bildirilmiştir. Homodimer daha güçlüdür, ancak Leu25'in metilasyonu homodimerlerin aktivitesini bloke edebilir.
IL-8'in viral enfeksiyonun neden olduğu yaygın bir solunum yolu hastalığı olan bronşiyolit patogenezinde rol oynadığına inanılmaktadır .
IL-8, CXC kemokin ailesinin bir üyesidir . Bunu ve CXC kemokin ailesinin diğer on üyesini kodlayan genler, kromozom 4q ile eşlenen bir bölgede bir küme oluşturur.
nötrofilin CXCL-8 aracılı kemotaksisi
CXCL8, nötrofillerin hasar veya enfeksiyon bölgesine alınmasında rol oynayan birincil sitokindir ; kemotaksis adı verilen bir süreçte . Etkilenen bölgenin yakınındaki endotelyuma nötrofili sabitlemek için yüksek afiniteli adezyon moleküllerinin artan ekspresyonu da dahil olmak üzere, nötrofillerin başarılı kemotaksisi için bir dizi değişken gereklidir (ve bu nedenle dolaşım sistemine yıkanmaz) ve nötrofil. etkilenen bölgeye ulaşmak için bazal membran ve hücre dışı matris (ECM) yoluyla yolunu sindirebilir. CXCL8, bu değişiklikleri meydana getirmek için gerekli olan hücre sinyalini indüklemede önemli bir rol oynar.
İlk olarak, enfeksiyon bölgesinde histamin salınımı, bölgedeki kan akışını yavaşlatan ve nötrofiller gibi lökositlerin endotelyuma yaklaşmasını ve lümenin merkezinden uzaklaşmasını teşvik eden yaralı bölgenin yakınındaki kılcal damarların vazodilatasyonuna neden olur. kan akış hızının en yüksek olduğu yerdir. Bu gerçekleştiğinde , nötrofil ve endotelyal hücreler üzerinde eksprese edilen selektinler arasında zayıf etkileşimler yapılır (bunların ekspresyonu da CXCL8 ve diğer sitokinlerin etkisiyle artar). Nötrofil üzerinde bunlar: L selektinler ve endotelyal hücre üzerinde: P ve E selektinler. Bu, kemotaksinin "yuvarlanma" aşamasına neden olur.
Nötrofil endotel boyunca yuvarlandığında, yüzeyde eksprese edilen ve G-bağlı-protein reseptörü aracılığıyla hücre sinyal yolunu uyaran bir CXCL8 molekülü ile temasa geçecektir. CXCL8'in nötrofil üzerindeki CXCR1/2'ye bağlanması, nötrofilleri , endotel üzerinde eksprese edilen ICAM-1 reseptörleri ile yüksek afiniteli bağlanmada yer alan LFA-1 integrin ekspresyonlarını yukarı regüle etmeleri için uyarır . LFA-1'in ekspresyonu ve afinitesi, bağlanmayı en üst düzeye çıkarmak için önemli ölçüde arttırılır. Bu, nötrofilin durağan olana kadar daha fazla yavaşlamasına neden olur. CXCL8 tarafından uyarılan hücre sinyallemesinin bir diğer önemli işlevi, oksidatif patlamanın başlatılmasıdır. Bu süreç, ECM'yi ve bazal membranı parçalamak için gerekli olan proteolitik enzimlerin ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşmasına izin verir. Bunlar, daha fazla integrin ile birlikte salgı granüllerinde salınır. ROS ve zararlı enzimlerin salınımı, konak hasarını en aza indirecek şekilde düzenlenir, ancak efektör işlevlerini yerine getireceği enfeksiyon bölgesine ulaşmaya devam eder.
Hedef hücreler
IL-8'in birincil hedef hücreleri nötrofil granülositler olsa da, bu kemokine yanıt veren nispeten geniş bir hücre aralığı ( endotelyal hücreler , makrofajlar , mast hücreleri ve keratinositler ) vardır. IL-8'in omurgalılara benzer konsantrasyonlarda kemo-çekici aktivitesi, bu kemokin için filogenetik olarak iyi korunmuş bir yapı ve fonksiyon öneren Tetrahymena pyriformis'te kanıtlanmıştır .
Klinik önemi
İnterlökin-8, nötrofil alımında ve nötrofil degranülasyonunda anahtar rol oynadığı inflamasyonla ilişkili anahtar bir aracıdır. Örnek olarak, diş eti iltihabı ve sedef hastalığında proinflamatuar bir aracı olarak belirtilmiştir .
İnterlökin-8 sekresyonu oksidan stres tarafından arttırılır, bu da inflamatuar hücrelerin toplanmasına neden olur ve oksidan stres mediatörlerinde daha fazla artışa neden olur, bu da onu lokalize inflamasyonda anahtar bir parametre haline getirir. IL-8'in obezite ile ilişkili olduğu gösterildi .
IL-8'in ayrıca kolon karsinomu hücre dizileri için bir otokrin büyüme faktörü olarak veya metalloproteinaz moleküllerini parçalayarak bölünme ve olası göçü teşvik ederek kolorektal kanserde bir rolü olduğu ima edilmiştir . IL-8'in, transmembran taşıyıcıların ekspresyonunu indükleyerek malign plevral mezotelyomanın kemo-direncinde önemli bir rol oynadığı da gösterilmiştir.
Hamile bir annede yüksek düzeyde interlökin-8 varsa, çocuğunda şizofreni riski artar . Yüksek Interlökin 8 düzeylerinin şizofrenide antipsikotik ilaçlara olumlu yanıt olasılığını azalttığı gösterilmiştir.
IL-8 ayrıca kistik fibroz patolojisine de dahil edilmiştir. IL-8, bir sinyal molekülü olarak etkisi sayesinde, nötrofilleri akciğer epitelyumuna alma ve yönlendirme yeteneğine sahiptir. Hava yolları içindeki bu toplanan nötrofillerin aşırı uyarılması ve işlev bozukluğu, akciğer dokusunda daha fazla hasara yol açan bir dizi pro-inflamatuar molekül ve proteazın salınmasına neden olur.
Bazı benzodiazepinler , insan mast hücrelerinde adenosin A2B reseptör aracılı interlökin-8 salgılanması üzerinde inhibitör etkilere sahiptir . 2013 yılında yapılan bir çalışmada, diazepam , 4′-klorodiazepam ve flunitrazepam, NECA'nın neden olduğu interlökin-8 üretimini bu güç sırasına göre önemli ölçüde azaltırken, klonazepam sadece mütevazı bir inhibisyon gösterdi.
İfadenin düzenlenmesi
IL-8'in ifadesi, bir dizi mekanizma tarafından negatif olarak düzenlenir. MiRNA-146a/b-5p, IRAK1 ifadesini susturarak IL-8 ifadesini dolaylı olarak bastırır . Ek olarak, IL-8'in 3'UTR'si, belirli koşullar altında onu son derece kararsız hale getiren A/U açısından zengin bir öğe içerir. IL-8 ve diğer inflamatuar sitokinler , kistik fibrozda transkripsiyon faktörü NF-κB ile bir kısır döngü oluşturur . NF-κB düzenlemesi, kistik fibroz gibi enflamatuar hastalıklarda kullanım için yeni bir anti-IL-8 tedavisini temsil eder. Ribozomal protein S6 (rpS6) fosforilasyonunun uyarılmasına yol açan yolların da IL-8 protein sentezini arttırdığı bulunmuştur. IL-8 ekspresyonunun bu translasyonel kontrolü, stop kodonundan hemen sonra IL-8'in 3'UTR'sinde bulunan A/U açısından zengin proksimal dizilere (APS) bağlıdır.
isimlendirme
IL-8, Uluslararası İmmünolojik Dernekler Birliği'nin Kemokin Adlandırma Alt Komitesi tarafından CXCL8 olarak yeniden adlandırıldı . Onaylı HUGO gen sembolü CXCL8'dir . Alıcıları benzer şekilde yeniden adlandırıldı:
- İnterlökin 8 reseptörü, alfa — CXCR1
- İnterlökin 8 reseptörü, beta — CXCR2
Referanslar
daha fazla okuma
- Miloseviç V, et al. (Ocak 2020). "Wnt/IL-1β/IL-8 otokrin devreleri, ABCB5'i indükleyerek mezotelyoma başlatan hücrelerde kemorezistansı kontrol eder" . Int. J. Kanser . 146 (1): 192–207. doi : 10.1002/ijc.32419 . PMID 31107974 . S2CID 160014053 .
- Baggiolini M, Clark-Lewis I (1992). "İnterlökin-8, bir kemotaktik ve inflamatuar sitokin". FEBS Let . 307 (1): 97–101. doi : 10.1016/0014-5793(92)80909-Z . PMID 1639201 . S2CID 10615150 .
- Wahl SM, Greenwell-Wild T, Hale-Donze H, Moutsopoulos N, Orenstein JM (2000). "Makrofajların HIV-1 enfeksiyonu için izin veren faktörler". J. Leukoc. Biol . 68 (3): 303–10. PMID 10985244 .
- Starckx S, Van den Steen PE, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G (2002). "Lökositoz ve kök hücre mobilizasyonunda nötrofil jelatinaz B ve kemokinler". Leuk. Lenfoma . 43 (2): 233–41. doi : 10.1080/10428190290005982 . PMID 11999552 . S2CID 940921 .
- Smirnova MG, Kiselev SL, Gnuchev NV, Birchall JP, Pearson JP (2003). "Efüzyonlu otitis media patogenezinde proinflamatuar sitokinler tümör nekroz faktörü-alfa, interlökin-1 beta, interlökin-6 ve interlökin-8'in rolü". Avro. Sitokin Ağı . 13 (2): 161–72. PMID 12101072 .
- Struyf S, Proost P, Van Damme J (2003). Kemokinler ve proteazların etkileşimi ile bağışıklık tepkisinin düzenlenmesi . reklam immünol . İmmünolojideki Gelişmeler. 81 . s. 1-44. doi : 10.1016/S0065-2776(03)81001-5 . ISBN'si 978-0-12-022481-4. PMID 14711052 .
- Chakravorty M, Ghosh A, Choudhury A, Santra A, Hembrum J, Roychoudhury S (2004). "Doğu Hindistan'dan popülasyonlarda IL8 ve IL1B genleri için alel dağılımındaki etnik farklılıklar". Hımm. Biol . 76 (1): 153–9. doi : 10.1353/hub.2004.0016 . PMID 15222686 . S2CID 2816300 .
- Yuan A, Chen JJ, Yao PL, Yang PC (2005). "Kanser hücrelerinde interlökin-8'in rolü ve mikro çevre etkileşimi" . Ön. Biosci . 10 (1–3): 853–65. doi : 10.2741/1579 . PMID 15569594 . S2CID 13377783 .
- Copeland KF (2005). "Sitokinler ve kemokinler tarafından HIV-1 transkripsiyonunun modülasyonu". Mini Rev Med Kimya . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/1389557055774933383 . PMID 16375755 .