selumetinib - Selumetinib

selumetinib
Selumetinib iskelet.svg
Klinik veriler
Ticari isimler Köselugo
Diğer isimler AZD6244, ARRY-142886
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a620030
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları		 Ağız yoluyla ( kapsüller )
İlaç sınıfı Protein kinaz inhibitörü
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
Metabolizma karaciğer (muhtemelen CYP3A4 ve CYP2C19 )
metabolitler N-desmetil-selumetinib ( aktif metabolit )
Eliminasyon yarı ömrü 5,3–7,2 saat
Boşaltım çoğunlukla safra yoluyla
tanımlayıcılar
  • 6-(4-bromo-2-kloroanilino)-7-floro-N-(2-hidroksietoksi)-3-metilbenzimidazol-5-karboksamid
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.169.311 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 17 H 15 Br Cl F N 4 O 3
Molar kütle 457,68  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • CN1C=NC2=C1C=C(C(=C2F)NC3=C(C=C(C=C3)Br)Cl)C(=O)NOCCO
  • InChI=1S/C17H15BrClFN4O3/c1-24-8-21-16-13(24)7-10(17(26)23-27-5-4-25)15(14(16)20)22-12- 3-2-9(18)6-11(12)19/h2-3,6-8,22,25H,4-5H2,1H3,(H,23,26) KontrolY
  • Anahtar:CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Selumetinib ( INN ), marka adı altında satılan Koselugo , bir olan ilaç , çocuklar, iki yaş ve daha yaşlı tedavisi için nörofibromatozis tip I (NF-1), genetik bozukluk sinir sistemi tümörleri büyümeye neden sinirler. Günde iki kez aç karnına ağızdan alınır.

Yaygın yan etkiler arasında baş ağrısı, karın ağrısı ve gastrointestinal sistemin diğer sorunları , yorgunluk , kas ağrısı ve ayrıca kuru cilt ve diğer cilt problemleri yer alır.

Selumetinib, Nisan 2020'de Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), onu sınıfında birinci bir ilaç olarak görmektedir .

Tıbbi kullanımlar

Selumetinib, nörofibromatozis tip I (NF-1) olanlarda nörofibromların tedavisinde kullanılır . Bu, nörofibromin 1 proteinini kodlayan gendeki bir mutasyon veya kusurun neden olduğu nadir, ilerleyici bir durumdur . NF-1 genellikle erken çocukluk döneminde teşhis edilir ve tahmini olarak her 3.000 bebekten birinde görülür. Cilt rengindeki değişiklikler ( pigmentasyon ), nörolojik ve iskelet bozuklukları ve yaşam boyunca iyi huylu ve kötü huylu tümörlerin gelişme riski ile karakterizedir .

Semptomatik, ameliyat edilemeyen pleksiform nörofibromları (PN) olan ve sinir kılıflarını tutan (sinir liflerinin etrafını kaplayan) tümörler olan ve yüz, ekstremiteler, omurga çevresi ve derin dahil vücudun herhangi bir yerinde büyüyebilen çocuklar için özel olarak onaylanmıştır. organları etkileyebilecekleri vücutta. NF-1 ile doğan çocukların %30 ila %50'si bir veya daha fazla PN geliştirir.

Gebelik

Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre, selumetinib hamile bir kadına uygulandığında yeni doğan bebeğe zarar verebilir. FDA, sağlık uzmanlarına üreme çağındaki kadınlara ve üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere selumetinib tedavisi sırasında ve son dozdan bir hafta sonra etkili kontrasepsiyon kullanmalarını söylemelerini tavsiye eder.

Kontrendikasyonlar

FDA, bu ilaç için herhangi bir kontrendikasyon listelememektedir.

Yan etkiler

Yaygın yan etkiler baş ağrısı, bulantı , kusma, karın ağrısı , ishal, yorgunluk , kas-iskelet ağrısı (vücutta kemikleri, kasları, bağları, tendonları ve sinirleri etkileyen ağrı), ateş, kuru cilt, akneiform döküntü (sivilce) ve diğer döküntülerdir . stomatit (ağız ve dudak iltihabı), paronişi (bir ayak tırnağı veya tırnağı çevreleyen deride enfeksiyon) ve kaşıntı (kaşıntı).

Selumetinib ayrıca kalp yetmezliği (ejeksiyon fraksiyonunun azalması veya kalbin sol ventrikül kasının normal pompalama yapmaması ile kendini gösterir) ve retina dahil göz toksisitesi ( gözde akut ve kronik hasar) dahil olmak üzere ciddi yan etkilere neden olabilir. damar tıkanıklığı , retina pigment epitel dekolmanı ve görme bozukluğu. Selumetinib ayrıca kreatinin fosfokinaz (CPK) artışına neden olabilir . CPK kalp, beyin ve iskelet kaslarında bulunan bir enzimdir. Kas dokusu hasar gördüğünde, CPK kişinin kanına sızar ve bu rabdomiyolizin (doğrudan veya dolaylı kas yaralanması nedeniyle iskelet kasının parçalanması) belirtisi olabilir . Ayrıca, selumetinib kapsülleri E vitamini içerir ve günlük E vitamini alımı önerilen veya güvenli limitleri aşarsa kullanıcılar kanama riskiyle karşı karşıyadır.

Etkileşimler

Selumetinib'in karaciğer enzimleri CYP3A4 ve CYP2C19 tarafından metabolize edildiği düşünüldüğünden , orta ila güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ( greyfurt suyu gibi ) ve CYP2C19 inhibitörü flukonazolün kullanımı selumetinib alan kişiler için önerilmez. Böyle bir kullanım kaçınılmazsa, etiket selumetinib dozunun azaltılmasını önerir.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Selumetinib, bir kinaz inhibitörüdür , daha spesifik olarak, enzim mitojenle aktive olan protein kinaz kinaz (MAPK kinaz veya MEK) alt tipleri 1 ve 2'nin seçici bir inhibitörüdür . Bu enzimler, hücre proliferasyonunu (yani büyüme ve bölünmeyi) düzenleyen ve birçok kanser türünde aşırı derecede aktif olan MAPK/ERK yolunun bir parçasıdır .

Tarih

Selumetinib, Array BioPharma tarafından keşfedildi ve AstraZeneca'ya lisans verildi . Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve tiroid kanseri gibi çeşitli kanser türlerinin tedavisi için araştırılmıştır .

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), selumetinib öncelikli incelemesi , çığır açan tedavi ve yetim ilaç atamaları için başvuruyu onayladı . Pediatrik NF-1 tedavisi için nadir bir pediatrik hastalık tanımı ile birlikte nadir bir pediatrik hastalık öncelikli inceleme kuponu verildi. Nisan 2020'de selumetinib, FDA tarafından NF-1'li çocukların tedavisi için onaylandı. Bu nadir hastalığı tedavi etmek için ABD'de onaylanan ilk ilaçtır.

Onay, Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından yürütülen, NF-1 ve ameliyat edilemeyen pleksiform nörofibromları (çocuğun ciddi morbidite riski olmadan tamamen çıkarılamayan bir PN olarak tanımlanan) olan çocuklar üzerinde yürütülen bir klinik araştırmaya dayanıyordu . Etkinlik sonuçları tavsiye edilen doz verilmiş ve duruşma sırasında tümör boyutu ve tümörle ilgili morbiditelerin değişikliklerin rutin değerlendirmeler vardı çocukların 50 ila idi. Çocuklar, hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemez advers reaksiyonlar yaşayana kadar günde iki kez oral olarak 25 mg/m² selumetinib aldı. Klinik deneme , tam yanıt veren ve MRG'de PN hacminde %20'den fazla azalma yaşayan ve sonraki MRG'de 3 ila 6 ay içinde doğrulanan kişilerin yüzdesi olarak tanımlanan genel yanıt oranını (ORR) ölçmüştür . ORR %66 idi ve tüm deneklerde kısmi yanıt vardı, bu da hiçbir denekte tümörün tamamen kaybolmadığı anlamına geliyordu. Bu deneklerin %82'si 12 ay veya daha uzun süren bir yanıt aldı. Deneme, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki dört bölgede gerçekleştirildi.

Selumetinib tedavisi sırasında denekler için diğer klinik sonuçlar, PN ile ilişkili şekil bozukluğu, semptomlar ve fonksiyonel bozulmalardaki değişiklikleri içeriyordu. PN ile ilişkili her bir morbidite (şekil bozukluğu, ağrı, kuvvet ve hareketlilik sorunları, hava yolu kompresyonu, görme bozukluğu ve mesane veya bağırsak disfonksiyonu gibi) için değerlendirilen deneklerin örneklem büyüklükleri küçük olsa da, PN'de bir iyileşme eğilimi var gibi görünüyordu. Tedavi sırasında ilgili semptomlar veya fonksiyonel eksiklikler.

Araştırma

Selumetinib'in ayrıca GNAQ mutasyonlu uveal melanom hücre dizilerinin büyümesini engellediği de gösterilmiştir . Ayrıca, ön sonuçlar, uveal melanom hastalarının selumetinib tedavisinin, ERK fosforilasyonunun sürekli inhibisyonunun bir sonucu olarak tümör küçülmesine neden olabileceğini düşündürmektedir .

KHDAK'de selumetinib hakkında bir Faz II klinik deneyi Eylül 2011'de tamamlandı; BRAF mutasyonlu kanserlerle ilgili bir tanesi Haziran 2012 itibariyle devam etmektedir.

Temmuz 2015'te selumetinib, gözden kaynaklanan melanom üzerine yapılan bir çalışmada ilacın hastaların hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzatıp uzatmadığını test eden bir Faz III denemesinde başarısız oldu . 152 hastalık denemede, selumetinib ve dakarbazin kombinasyonu, yalnızca eski ilaçla karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı iyileştirmede başarısız oldu .

Mart 2016 itibariyle, tiroid kanseri ve KRAS pozitif KHDAK için kayıtlı başka faz III çalışmaları vardı . Selümetinibin kemoterapi ile kombinasyonu, sadece bir ay boyunca ilerlemiş KRAS - mutant KHDAK'li 510 hastada yapılan bir denemede medyan progresyonsuz sağkalımı iyileştirdi ve bu istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Kasım 2018'de, in vitro nazal polip dokusu ile çalışan araştırmacılar , eritromisin ile birlikte uygulandığında p-MEK1 ve p- ERK1 ekspresyonunun aşağı regüle edilmesinin sinerjistik bir etkisini gösterdiler .

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar