SDHD - SDHD
Süksinat dehidrojenaz [ubikinon] sitokrom küçük alt mitokondriyal b olarak da bilinir (CybS), sukinat dehidrogenaz kompleksinin alt-birimi D (SDHD), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını SDHD geni . Daha önce SDHD için kullanılan isimler PGL ve PGL1 idi . Süksinat dehidrojenaz, hem sitrik asit döngüsünde hem de elektron taşıma zincirinde önemli bir enzimdir .
Yapı
SDHD geni bulunur kromozom 11 ile lokus 11q23 ve 8,978 kapsayan baz çifti . 1 , 2 , 3 , 7 ve 18. kromozomlarda bu gen için psödogenler vardır . SDHD geni, 159 amino asitten oluşan 17 kDa'lık bir protein üretir .
SDHD proteini, dört alt birimli süksinat dehidrojenaz (Kompleks II) protein kompleksini mitokondriyal iç zarın matris tarafına sabitleyen iki entegre transmembran alt biriminden biridir . Diğer transmembran alt birimi SDHC'dir . SDHC / SDHD dimer bağlı SDHB da, bağlı, elektron taşıma alt birimi SDHA alt-birimi.
İşlev
SDHD, Kompleks II'yi iç mitokondriyal membrana bağlayan SDHC ile transmembran protein dimerinin bir parçasını oluşturur . SDHC/SDHD dimer , Kompleks II'de elektron taşınması sırasında ubiquinone ve su için bağlanma bölgeleri sağlar . Başlangıçta, SDHA , FAD bağlanma bölgesinde deprotonasyon yoluyla süksinatı oksitler ve aktif bölgeye gevşek bir şekilde bağlı olan fumaratı proteinden çıkmak için serbest bırakır . [3Fe-4S] demir-kükürt kümesine ulaşana kadar SDHB alt birimindeki [Fe-S] rölesi boyunca süksinat tünelinden türetilen elektronlar . Elektronlar daha sonra SDHC/SDHD dimerindeki aktif bölgede bekleyen bir ubikinon molekülüne aktarılır . Ubiquinone'un O1 karbonil oksijeni, SDHD'nin Tyr83'ü ile hidrojen bağı etkileşimleri yoluyla aktif bölgeye (görüntü 4) yönlendirilir. [3Fe-4S] demir kükürt kümesindeki elektronların varlığı, ubikinon'un ikinci bir yönelime hareketini indükler. Bu, ubikinon'un O4 karbonil grubu ile C alt biriminin Ser27'si arasında ikinci bir hidrojen bağı etkileşimini kolaylaştırır. İlk tek elektron indirgeme adımını takiben, bir semikinon radikal türü oluşur. İkinci bir elektron için ubikinon tam bir azalma sağlamak için [3FE-4S] kümeden geldiğinde ubikuinolden .
Klinik önemi
SDHD genindeki mutasyonlar ailesel paraganglioma neden olabilir . Germline mutasyonlar SDHD , ilk önce bu yana 2000 kalıtsal paraganglioma ile bağlantılı olduğunu, mutasyonlar gösterilmiştir SDHB'nin ve daha az bir derecede için SDHC paranglioma olarak ailesel neden olabilir feokromositoma . Özellikle, tümör spektrumu farklı mutasyonlar için farklıdır. SDHB mutasyonları sıklıkla adrenal dışı olan metastatik hastalığa yol açarken, SDHD mutasyonu ile ilgili tümörler daha tipik olarak iyi huyludur ve baş ve boyundan kaynaklanır.
Tümör oluşumu için kesin mekanizma belirlenmemiştir, ancak SDH kompleksinin arızalanmasının hücrede tümör oluşumuna yol açan hipoksik bir tepkiye neden olabileceğinden şüphelenilmektedir . Mutasyonlar SDHB'nin , SDHC , SDHD ve SDHAF2 genleri SDH enzim aktivitesinin kayıp ya da azalmasına neden olmaktadır. Mutasyona uğramış SDH enzimi süksinatı fumarata dönüştüremediğinden, süksinat hücrede birikir. Sonuç olarak, hipoksi yolakları normal oksijen koşullarında tetiklenir ve bu da anormal hücre büyümesine ve tümör oluşumuna yol açar. Daha yüksek irtifalarda (örneğin, And Dağları) yaşayan insanların, popülasyonun yüksekliği ile artan hastalık oranı ile artan bir iyi huylu paraganglioma oranına sahip oldukları bilinmektedir.
Cowden sendromu veya Cowden benzeri sendrom adı verilen benzer bir bozukluğu olan kişilerde SDHD genindeki en az beş varyant tanımlanmıştır . Bu koşullar, hamartom adı verilen çok sayıda tümör benzeri büyüme ve belirli kanserleri geliştirme riskinde artış ile karakterize edilir . Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendrom, SDHD gen mutasyonlarından kaynaklandığında, koşullar özellikle yüksek meme ve tiroid kanseri geliştirme riski ile ilişkilidir . Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendromla ilişkili SDHD gen varyantları, SDHD proteinindeki tek amino asitleri değiştirir, bu da muhtemelen SDH enziminin işlevini değiştirir. Çalışmalar, kusurlu enzimin hücrelerin kontrolsüz büyümesine ve bölünmesine izin vererek hamartom ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açabileceğini düşündürmektedir. Ancak araştırmacılar, tanımlanan SDHD gen varyantlarının doğrudan Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendromla ilişkili olup olmadığından emin değiller. Yukarıda açıklanan varyantlardan bazıları, bu koşulların özelliklerine sahip olmayan kişilerde nadiren bulunmuştur.
SDHD genindeki mutasyonlar, gastrointestinal stromal tümör (GIST) adı verilen gastrointestinal sistem kanserinin kalıtsal bir formu olan Carney-Stratakis sendromlu az sayıda insanda bulunmuştur . Carney-Stratakis sendromu olanlar, paraganglioma veya feokromositoma (bir tür paraganglioma) adı verilen sinir sistemi ile ilişkili kanserli olmayan bir tümörle kendini gösterir . Kalıtsal bir SDHD gen mutasyonu, bireyi kanser oluşumuna yatkın hale getirir. Carney-Stratakis sendromuna neden olmak için genin normal kopyasını silen ek bir mutasyona ihtiyaç vardır. Somatik mutasyon adı verilen bu ikinci mutasyon, bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca tümör hücrelerinde bulunur.
Heterojen klinik belirtilere sahip bir mitokondriyal solunum zinciri bozukluğu olan mitokondriyal kompleks II eksikliği (MT-C2D), SDHD genindeki mutasyonlarla da ilişkilendirilmiştir . Klinik özellikler, bebeklerde psikomotor gerileme, konuşma gelişimi eksikliği ile birlikte zayıf büyüme, şiddetli spastik kuadripleji, distoni, ilerleyici lökoensefalopati, kas zayıflığı, egzersiz intoleransı, kardiyomiyopatiyi içerir. Bazı hastalarda Leigh sendromu veya Kearns-Sayre sendromu görülür .
Etkileşimli yol haritası
İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.
Referanslar
Bu makale , kamuya açık olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .
daha fazla okuma
- Bayley JP, Weiss MM, Grimbergen A, van Brussel BT, Hes FJ, Jansen JC, Verhoef S, Devilee P, Corssmit EP, Vriends AH (Eylül 2009). "Feokromositoma ve paraganglioma hastalarında SDHD ve SDHC'yi etkileyen yeni germ hattı silmelerinin moleküler karakterizasyonu" . Endokrin İlişkili Kanser . 16 (3): 929–37. doi : 10.1677/ERC-09-0084 . PMID 19546167 .
- Gaal J, Burnichon N, Korpershoek E, Roncelin I, Bertherat J, Plouin PF, de Krijger RR, Gimenez-Roqueplo AP, Dinjens WN (Mart 2010). "İzositrat dehidrojenaz mutasyonları, feokromositomalarda ve paragangliomalarda nadirdir" . Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi . 95 (3): 1274–8. doi : 10.1210/jc.2009-2170 . PMID 19915015 .
- Milosevic D, Lundquist P, Cradic K, Vidal-Folch N, Huynh T, Pacak K, Grebe SK (Mayıs 2010). "SDHB, SDHC ve SDHD için kapsamlı bir mutasyon ve silme saptama tahlilinin geliştirilmesi ve doğrulanması" . Klinik Biyokimya . 43 (7–8): 700–4. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2010.01.016 . PMC 3419008 . PMID 20153743 .
- Janecke AR, Willett-Brozick JE, Karas C, Hasipek M, Loeffler-Ragg J, Baysal BE (Mart 2010). "Avusturya'dan iki genişletilmiş paraganglioma ailesinde 4.9 kiloluk baz çifti Alu aracılı kurucu SDHD silinmesinin belirlenmesi" . İnsan Genetiği Dergisi . 55 (3): 182–5. doi : 10.1038/jhg.2009.142 . PMID 20111059 .
- Cascón A, López-Jiménez E, Landa I, Leskelä S, Leandro-García LJ, Maliszewska A, Letón R, de la Vega L, García-Barcina MJ, Sanabria C, Alvarez-Escolá C, Rodríguez-Antona C, Robledo M (Eylül 2009). "Görünüşe göre sporadik feokromositoma / paraganglioma olan hastalarda genetik testlerin rasyonelleştirilmesi". Hormon ve Metabolik Araştırma = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormonlar ve Metabolizma . 41 (9): 672–5. doi : 10.1055/s-0029-1202814 . PMID 19343621 .
- Waldmann J, Langer P, Habbe N, Fendrich V, Ramaswamy A, Rothmund M, Bartsch DK, Slater EP (Haziran 2009). "Sporadik ve ailesel feokromositomalarda SDHB, SDHD, VHL ve RET genlerindeki mutasyonlar ve polimorfizmler". endokrin . 35 (3): 347-55. doi : 10.1007/s12020-009-9178-y . PMID 19399650 . S2CID 8986765 .
- Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, Bradshaw N, Lalloo F, Izatt L, Cole TR, Armstrong R, Kumar VK, Morrison PJ, Atkinson AB, Douglas F, Ball SG, Cook J, Srirangalingam U, Killick P, Kirby G , Aylwin S, Woodward ER, Evans DG, Hodgson SV, Murday V, Chew SL, Connell JM, Blundell TL, Macdonald F, Maher ER (Ocak 2010). "SDHB ve SDHD'de germline mutasyonları olan 358 hastada tümör riskleri ve genotip-fenotip-proteotip analizi". İnsan Mutasyonu . 31 (1): 41–51. doi : 10.1002/humu.21136 . PMID 19802898 . S2CID 22888808 .
- Gill AJ, Benn DE, Chou A, Clarkson A, Muljono A, Meyer-Rochow GY, Richardson AL, Sidhu SB, Robinson BG, Clifton-Bligh RJ (Haziran 2010). "SDHB için immünohistokimya, paraganglioma-feokromositoma sendromlarında SDHB, SDHC ve SDHD'nin genetik testini triyajlar". İnsan Patolojisi . 41 (6): 805–14. doi : 10.1016/j.humpath.2009.12.05 . PMID 20236688 .
- Martin TP, Irving RM, Maher ER (Şubat 2007). "Paragangliomaların genetiği: bir inceleme" . Klinik Kulak Burun Boğaz . 32 (1): 7–11. doi : 10.1111/j.1365-2273.2007.01378.x . PMID 17298303 .
- Müh C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA (Mart 2003). "Kalıtsal neoplazide ve ötesinde mitokondriyal enzimlerin rolü". Doğa İncelemeleri. kanser . 3 (3): 193-202. doi : 10.1038/nrc1013 . PMID 12612654 . S2CID 20549458 .
- Talmud PJ, Drenos F, Shah S, Shah T, Palmen J, Verzilli C, Gaunt TR, Pallas J, Lovering R, Li K, Casas JP, Sofat R, Kumari M, Rodriguez S, Johnson T, Newhouse SJ, Dominiczak A , Samani NJ, Caulfield M, Sever P, Stanton A, Shields DC, Padmanabhan S, Melander O, Hastie C, Delles C, Ebrahim S, Marmot MG, Smith GD, Lawlor DA, Munroe PB, Day IN, Kivimaki M, Whittaker J, Humphries SE, Hingorani AD (Kasım 2009). "HumanCVD BeadChip aracılığıyla tanımlanan lipidler ve apolipoproteinler için gen merkezli ilişki sinyalleri" . Amerikan İnsan Genetiği Dergisi . 85 (5): 628–42. doi : 10.1016/j.ajhg.2009.0.014 . PMC 2775832 . PMID 19913121 .
- Hermsen MA, Sevilla MA, Llorente JL, Weiss MM, Grimbergen A, Allonca E, Garcia-Inclán C, Balbín M, Suárez C (Ocak 2010). "Erken tanı ve klinik yönetim için hem ailesel hem de sporadik baş ve boyun paragangliomasında germ hattı mutasyon taramasının uygunluğu" . Hücresel Onkoloji . 32 (4): 275–83. doi : 10.3233/CLO-2009-0498 . PMC 4619289 . PMID 20208144 .
- Hensen EF, Jansen JC, Siemers MD, Oosterwijk JC, Vriends AH, Corssmit EP, Bayley JP, van der Mey AG, Cornelisse CJ, Devilee P (Ocak 2010). "Hollandalı kurucu mutasyon SDHD.D92Y, geniş bir çok kuşaklı ailede paragangliomaların gelişimi için azaltılmış bir penetrasyon gösterir" . Avrupa İnsan Genetiği Dergisi . 18 (1): 62–6. doi : 10.1038/ejhg.2009.112 . PMC 2987152 . PMID 19584903 .
- Brière JJ, Favier J, El Ghouzzi V, Djouadi F, Benit P, Gimenez AP, Rustin P (Ekim 2005). "İnsanda süksinat dehidrojenaz eksikliği". Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri . 62 (19–20): 2317–24. doi : 10.1007/s00018-005-5237-6 . PMID 16143825 . S2CID 23793565 .
- Richalet JP, Gimenez-Roqueplo AP, Peyrard S, Vénisse A, Marelle L, Burnichon N, Bouzamondo A, Jeunemaitre X, Azizi M, Elghozi JL (Aralık 2009). "Hipoksiye düşük kemo-duyarlılıkta süksinat dehidrojenaz genlerinin rolü?". Klinik Otonom Araştırma . 19 (6): 335–42. doi : 10.1007/s10286-009-0028-z . PMID 19768395 . S2CID 2265162 .
- Sevilla MA, Hermsen MA, Weiss MM, Grimbergen A, Balbín M, Llorente JL, Rodrigo JP, Suárez C (Mayıs 2009). "Sporadik ve ailesel baş ve boyun paragangliomalarında kromozomal değişiklikler". Kulak Burun Boğaz-Baş ve Boyun Cerrahisi . 140 (5): 724–9. doi : 10.1016/j.otohns.2009.01.004 . PMID 19393419 . S2CID 5393912 .
- Hendrickson SL, Lautenberger JA, Chinn LW, Malasky M, Sezgin E, Kingsley LA, Goedert JJ, Kirk GD, Gomperts ED, Buchbinder SP, Troyer JL, O'Brien SJ (Eylül 2010). "Nükleer kodlanmış mitokondriyal genlerdeki genetik varyantlar, AIDS ilerlemesini etkiler" . PLOS BİR . 5 (9): e12862. Bibcode : 2010PLoSO...512862H . doi : 10.1371/journal.pone.0012862 . PMC 2943476 . PMID 20877624 .
- Erlic Z, Rybicki L, Peczkowska M, Golcher H, Kann PH, Brauckhoff M, Müssig K, Muresan M, Schäffler A, Reisch N, Schott M, Fassnacht M, Opocher G, Klose S, Fottner C, Forrer F, Plöckinger U , Petersenn S, Zabolotny D, Kollukch O, Yaremchuk S, Januszewicz A, Walz MK, Müh C, Neumann HP (Ekim 2009). "Feokromositoma hastalarının genetik teşhisi için klinik öngörücüler ve algoritma" . Klinik Kanser Araştırması . 15 (20): 6378-85. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1237 . PMID 19825962 .
- Krawczyk A, Hasse-Lazar K, Pawlaczek A, Szpak-Ulczok S, Krajewska J, Paliczka-Cieślak E, Jurecka-Lubieniecka B, Roskosz J, Chmielik E, Ziaja J, Cierpka L, Peczkowska M, Janzekowska M, Preibis Otto M, Jarzab B (2010). "Görünüşe göre sporadik feokromositoma ve paraganglioma olan hastalarda RET, SDHB, SDHD ve VHL genlerinin germinal mutasyonları". Endokrinoloji Polska . 61 (1): 43–8. PMID 20205103 .
- Bailey SD, Xie C, Do R, Montpetit A, Diaz R, Mohan V, Keavney B, Yusuf S, Gerstein HC, Engert JC, Anand S (Ekim 2010). "NFATC2 lokusunda varyasyon, ramipril ve rosiglitazon İlaç (DREAM) çalışmasında Diyabet Azaltma Değerlendirmesinde tiazolidindion kaynaklı ödem riskini artırır" . Diyabet Bakımı . 33 (10): 2250–3. doi : 10.2337/dc10-0452 . PMC 2945168 . PMID 20628086 .