Östrojenle ilgili reseptör alfa - Estrogen-related receptor alpha
NR3B1 (nükleer reseptör alt ailesi 3, grup B, üye 1) olarak da bilinen östrojenle ilgili reseptör alfa ( ERRa ), insanlarda ESRRA (Östrojenle İlgili Reseptör Alfa) geni tarafından kodlanan bir nükleer reseptördür . ERRa orijinal olarak östrojen reseptör alfaya ( ERa , NR3A1 ) DNA dizi homolojisi ile klonlandı , ancak sonraki ligand bağlama ve raportör-gen transfeksiyon deneyleri, östrojenlerin ERRa'yı düzenlemediğini gösterdi. Şu anda, ERRa yetim bir nükleer reseptör olarak kabul edilir.
Doku dağılımı
ERRa geniş doku dağılımına sahiptir, ancak en yüksek oranda böbrek , kalp , kahverengi yağ dokusu , beyincik , bağırsak ve iskelet kası gibi enerji kaynağı olarak yağ asitlerini kullanan dokularda eksprese edilir . Son zamanlarda, normal adrenal korteks dokularında, ekspresyonunun muhtemelen adrenal gelişim ile ilişkili olduğu, fetal adrenal fonksiyonda olası bir rolü olan normal adrenal korteks dokularında, adrenarşta DHEAS üretiminde ve ayrıca post-adrenarş/yetişkin yaşamın steroid üretiminde ERRa tespit edilmiştir. .
İşlev
Protein bu gen tarafından kodlanan bir olan nükleer reseptör yakından ilgilidir östrojen reseptörü . Her iki sonuçları in vitro ve in vivo çalışmalar ERRα mitokondriyal genlerin aktivasyonu hem de artan mitokondriyal biogenezinin için gerekli olduğunu göstermektedir. Bu protein, bölgeye özgü (konsensüs TNAAGGTCA) bir transkripsiyon düzenleyicisi olarak işlev görür ve ayrıca doğrudan protein-protein teması yoluyla östrojen ve transkripsiyon faktörü TFIIB ile etkileşime girdiği de gösterilmiştir . Bu proteinin bağlanma ve düzenleyici aktiviteleri, laktoferrin , osteopontin , orta zincirli asil koenzim A dehidrojenaz ( MCAD ) ve tiroid hormonu reseptör genleri dahil olmak üzere çeşitli genlerin düzenlenmesinde gösterilmiştir . ERRa'nın geçici transfeksiyon deneylerinin bir sonucu olarak steroidogenez faktör 1 (SF-1) yanıt elemanlarını içeren raportörleri aktive edebildiği bildirildi ve daha sonra adrenokortikal hücrelerde ERRa'nın SF-1 ile ilişkili olarak steroidogenezdeki olası rolü gösterildi . Adrenalde CYP17A1 ve SULT2A1'in transkripsiyonel aktivasyonu, muhtemelen ERRa tarafından DHEAS serum seviyelerindeki artışı hesaba katan etki mekanizması olarak önerilmiştir. ERRα bir transkripsiyon aktivatörü olarak hareket ettiği ileri sürülmüştür CYP11B1 ve CYP11B2 bu nükleer reseptör, üretimi için gerekli olabileceğini gösterir, kortizol ve aldosteron olarak adrenal bezi .
Metabolizma
ERRa, mitokondriyal biyogenez, glukoneogenez , oksidatif fosforilasyon ve yağ asidi metabolizması ile kahverengi yağ dokusu termojenezinde yer alan genleri düzenler . Son zamanlarda memeli sirkadiyen saatinin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlandı ve hem transkripsiyonel hem de fizyolojik seviyelerdeki çıkış yolları, metabolik homeostazda yer alan transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu düzenledi . ERRa'nın farelerde günlük kolesterol , glukoz , insülin , safra asidi ve trigliserit seviyelerinin yanı sıra lokomotor ritimlerinin korunması için gerekli olduğu gösterilmiştir . ERRa, mitokondriyal fonksiyonla ilişkilidir, ancak ERRa nakavt fareleri içeren çalışmalar , bu reseptörün, bazal hücresel fonksiyon için vazgeçilmez olmakla birlikte, çeşitli dokulardaki fizyolojik ve patolojik hakaretlere yanıt vermek için gerekli enerji seviyelerini sağlamak için kesinlikle gerekli olduğunu, bu nükleer eksikliğin yağ metabolizması ve emilimine yol açan reseptör.
östrojen sinyali
Östrojen reseptör alfa (ERα) ve östrojenle ilişkili reseptör alfa (ERRa)'nın aynı genlerin çoğunu düzenlediği bulunmuştur. Ayrıca, ERRa'nın meme, rahim ve kemik dahil olmak üzere çeşitli dokularda ERa'nın aktivitesini modüle ettiği görülmektedir.
Ligandlar
Bugüne kadar hiçbir endojen ERRa ligandı tanımlanmamıştır, bu nedenle ERRa yetim reseptör olarak sınıflandırılır . Ek olarak hem biyokimyasal hem de yapısal çalışmalar, ERRa'nın ligand yokluğunda yapısal olarak aktif olduğunu göstermektedir. Ancak ERRa , bazen ERRa'nın "protein ligandı" olarak adlandırılan AF2 bölgesinde metabolik olarak indüklenebilir ortak aktifleştirici PGC1-a ile etkileşime girer.
İzoflavon fitoöstrojen genistein ve daidzein ise, non-selektif ERR agonistleridir XCT790 güçlü ve seçici bir şekilde tespit edilmiştir ters agonist ERRα arasında.
Kolesterolün yakın zamanda ERRa'ya bağlandığı ve aktive ettiği bulunmuştur ve reseptör için endojen ligand olabilir . Ayrıca, kolesterol, statinler ve bifosfonatların kemik dokusunda osteoklastogenez üzerindeki etkileri ERRa'yı gerektirir; uygun olarak, ERRa nakavt farelerde kolesterol kaynaklı kemik kaybı veya bifosfonat osteoproteksiyonu yoktur . Bundan başka, statin ile ilişkili miyopati ve kolesterol kaynaklı bastırılması sitokin salgılanması tarafından makrofaj ya da yokluğunda ERRα inhibisyonu ile azaltılır. Bu nedenle, ERRa sinyallemesinin modülasyonu, statinlerin (kolesterol seviyelerindeki değişikliklerle) ve bifosfonatların eylemlerinde önemli bir aracıdır.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- FactorBook ERRA
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P11474 (Steroid hormon reseptörü Err1) de PDBe-KB .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .