Tirozin-protein kinaz SYK - Tyrosine-protein kinase SYK
Dalak tirozin kinaz olarak da bilinen tirozin-protein kinaz SYK , insanlarda SYK geni tarafından kodlanan bir enzimdir .
İşlev
SYK, ZAP70 ile birlikte , Syk tirozin kinaz ailesinin bir üyesidir . Bu sitoplazmik reseptör olmayan tirozin kinazlar , bir bağlayıcı alanla ayrılmış karakteristik bir ikili SH2 alanını paylaşır . Bununla birlikte, SYK'nin aktivasyonu, Src ailesi kinazları tarafından ZAP70'e göre fosforilasyona daha az dayanır. SYK ve ZAP70 ortak bir evrimsel kökeni paylaşırlar ve çeneli omurgalılardaki ortak bir atadan ayrılırlar .
Syk ve ZAP70 birincil olarak hematopoietik dokularda eksprese edilirken, çeşitli dokular Syk'yi eksprese eder. Sırasıyla B ve T hücreleri içinde , Syk ve ZAP70, B-hücresi reseptöründen ve T-hücresi reseptöründen sinyaller iletir . Syk , CD74 , Fc reseptörü ve integrinler dahil olmak üzere çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerinden gelen sinyallerin iletilmesinde benzer bir rol oynar .
Geliştirme sırasında işlev
Syk'den tamamen yoksun (Syk -/− , Syk-nakavt) fareler, orta gebelik döneminde embriyonik gelişim sırasında ölürler. Lenfatik sistemin gelişiminde ciddi kusurlar gösterirler. Normalde, lenf sistemi ve kan sistemi birbirinden kesin olarak ayrılmıştır. Bununla birlikte, Syk eksikliği olan farelerde lenfatikler ve kan damarları anormal şantlar oluşturarak kanın lenfatik sisteme sızmasına neden olur. Bu fenotipin nedeni, Syk'in embriyogenez sırasında ve sonrasında lenfatiklerin ve kan sisteminin uygun şekilde ayrılmasını düzenleyen miyeloid hücrelerde eksprese edildiğini gösteren genetik bir kader haritalama yaklaşımı ile tanımlandı. Bu nedenle Syk, farelerde lenfatik sistem gelişiminin önemli bir düzenleyicisidir.
Klinik önemi
Syk Anormal fonksiyonu içeren translokasyonlar dahil olmak üzere hematopoetik tümörlerin ise çeşitli durumlarda rol oynamaktadır ltk'yı ve Tel . Kurucu Syk aktivitesi, B hücrelerini dönüştürebilir. Birkaç dönüştürücü virüs, Epstein Barr virüsü , sığır lösemi virüsü ve fare meme tümörü virüsü dahil olmak üzere Syk'nin aktivasyonuna yol açan " İmmünoreseptör Tirozin Aktivasyon Motifleri " (ITAM'ler) içerir .
SYK inhibisyonu
SYK'nın B hücreleri içindeki aktive edici sinyallerin iletilmesindeki merkezi rolü göz önüne alındığında, bu tirozin kinazın baskılanması, B hücresi malignitelerinin ve otoimmün hastalıkların tedavisinde yardımcı olabilir .
Syk inhibisyon her ikisi için bir tedavi olarak önerilmiştir lenfoma ve kronik lenfositik lösemi . Syk inhibitörleri, cerdulatinib ve entospletinib dahil olmak üzere klinik geliştirme aşamasındadır . BTK'yı inhibe eden ibrutinib (PCI-32765) ve idelalisib (PI3K inhibitörü - CAL-101 / GS-1101) dahil olmak üzere diğer B hücresi reseptörü (BCR) sinyali inhibitörleri, hastalıklarda da aktivite göstermiştir.
İmmün trombositopeni tedavisinde oral olarak aktif SYK inhibitörü fostamatinib (R788) .
Syk inhibitörü nilvadipin'in amiloid-β üretimini ve Tau fosforilasyonunu düzenlediği gösterilmiş ve bu nedenle Alzheimer hastalığı için bir tedavi olarak önerilmiş ve faz III klinik denemelerine girmiştir.
epitelyal maligniteler
Syk'in epitelyal malignitelerdeki rolü tartışmalıdır. Bazı yazarlar anormal Syk fonksiyonunun Nazofaringeal karsinom ve baş ve boyun kanserinde dönüşümü kolaylaştırdığını öne sürerken, diğer yazarlar meme ve mide kanserinde tümör baskılayıcı bir rol önermiştir .
Syk, ürettiği protein ve ayrıca Syk tarafından kontrol edildiği düşünülen 55 genlik bir paneldeki genetik bozulma, in situ meme duktal karsinoması (invaziv hale gelebilen meme DCIS'si), kanserin belirgin şekilde arttığına inanılıyor. invazyon ve metastaz yapma eğilimi.
Etkileşimler
Syk'in aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Referanslar
daha fazla okuma
- Turner M, Schweighoffer E, Colucci F, Di Santo JP, Tybulewicz VL (Mart 2000). "Tirozin kinaz SYK: immünoreseptör sinyalizasyonu için temel fonksiyonlar". Bugün İmmünoloji . 21 (3): 148-54. doi : 10.1016/S0167-5699(99)01574-1 . PMID 10689303 .
- Fruman DA, Satterthwaite AB, Witte ON (Temmuz 2000). "Xid benzeri fenotipler: bir B hücresi sinyalozomu şekillenir" . Bağışıklık . 13 (1): 1-3. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00002-9 . PMID 10933389 .
- Yanagi S, Inatome R, Takano T, Yamamura H (Kasım 2001). "Dokuların çok çeşitli Syk ifadesi ve yeni işlevi". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi . 288 (3): 495–8. doi : 10.1006/bbrc.2001.5788 . PMID 11676469 .
- Tohyama Y, Yamamura H (2006). "Tamamlayıcı aracılı fagositoz - Syk'in rolü". IUBMB Hayat . 58 (5–6): 304–8. doi : 10.1080/15216540600746377 . PMID 16754322 . S2CID 41684033 .
- Schymeinsky J, Mócsai A, Walzog B (Ağustos 2007). "Beta2 integrinleri (CD11/CD18) yoluyla nötrofil aktivasyonu: moleküler mekanizmalar ve klinik çıkarımlar". Tromboz ve Hemostaz . 98 (2): 262–73. doi : 10.1160/th07-02-0156 . PMID 17721605 .
