Metilentetrahidrofolat redüktaz - Methylenetetrahydrofolate reductase
Metilen tetrahidrofolat redüktaz ( MTHFR ), metil döngüsündeki hız sınırlayıcı enzimdir ve MTHFR geni tarafından kodlanır . METİLENTETRAHİDROFOLAT redüktaz dönüşümünü katalize 5,10-metilentetrahidrofolat için 5-metil tetrahidrofolat , bir cosubstrate için homosistein için remetilasyonu metionin . Bu gendeki doğal varyasyon, sağlıklı insanlarda yaygındır. Bazı varyantların tıkayıcı vasküler hastalık , nöral tüp defektleri , Alzheimer hastalığı ve diğer demans türleri , kolon kanseri ve akut lösemiye duyarlılığı etkilediği bildirilmiş olsa da , küçük erken çalışmaların bulguları yeniden üretilmemiştir. Bu gendeki bazı mutasyonlar metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği ile ilişkilidir . Resesif spastik paraparezi ile birlikte Kompleks I eksikliği de MTHFR varyantlarıyla ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, bu genin anormal promotör hipermetilasyonu , erkek kısırlığı ve tekrarlayan spontan düşük ile ilişkilidir .
biyokimya
| metilen tetrahidrofolat redüktaz [NAD(P)H] | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Metilentetrahidrofolat redüktaz tarafından katalize edilen indirgeyici karbon-azot bağı bölünmesinin (dalgalı çizgi ile temsil edilir) şematik diyagramı.
| |||||||||
| tanımlayıcılar | |||||||||
| AB numarası | 1.5.1.20 | ||||||||
| CAS Numarası. | 9028-69-7 | ||||||||
| veritabanları | |||||||||
| IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
| BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme görünümü | ||||||||
| fıçı | Fıçı girişi | ||||||||
| MetaCyc | metabolik yol | ||||||||
| PRİAM | profil | ||||||||
| PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDB toplamı | ||||||||
| Gen ontolojisi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Metil döngüsünün hız sınırlayıcı adımında MTHFR, 5,10-metilentetrahidrofolatı (substrat) geri dönüşümsüz olarak 5-metiltetrahidrofolata (ürün) düşürür .
- 5,10-metilen tetrahidrofolat, de novo timidin sentezi için dUMP'yi dTMP'ye dönüştürmek için kullanılır .
- 5-Metiltetrahidrofolat dönüştürmek için kullanılan homosistein (potansiyel olarak toksik bir amino asit için) metionin enzimi methionin sentetaz . (Homosisteinin ayrıca folattan bağımsız enzim betain-homosistein metiltransferaz (BHMT) tarafından metionine dönüştürülebileceğini unutmayın.)
MTHFR bağlı bir flavin kofaktörü içerir ve indirgeyici ajan olarak NAD(P)H kullanır .
Yapı
Memeli MTHFR, bir N-terminal katalitik alan ve bir C-terminal düzenleyici alandan oluşur. MTHFR, en az iki promotöre ve iki izoforma (70 kDa ve 77 kDa) sahiptir.
Düzenleme
MTHFR aktivitesi, dihidrofolat (DHF) ve S-adenosilmetiyonin (SAM veya AdoMet) bağlanmasıyla inhibe edilebilir . MTHFR ayrıca fosforile edilebilir - bu, aktivitesini ~%20 azaltır ve SAM tarafından daha kolay inhibe edilmesini sağlar.
Genetik
Enzim, insanlarda kromozom 1 konumu p36.3 üzerinde MTHFR sembolü olan gen tarafından kodlanır . Bu genle ilişkili DNA dizi varyantları ( genetik polimorfizmler ) vardır. 2000 yılında bir rapor polimorfizm sayısını 24'e çıkardı. En çok araştırılanlardan ikisi C677T ( rs1801133 ) ve A1298C ( rs1801131 ) tek nükleotid polimorfizmleridir (SNP'ler).
C677T SNP (Ala 222 Val)
Gende 677 konumundaki MTHFR nükleotidi iki olasılığa sahiptir: C ( sitozin ) veya T ( timin ). 677 konumundaki C (amino asit 222'de bir alanine yol açan) normal aleldir . 677T aleli (amino asit 222'de bir valin sübstitüsyonuna yol açan) , azaltılmış aktiviteye sahip termolabil bir enzimi kodlar .
İki kopya 677C (677CC) olan bireyler en yaygın genotipe sahiptir. 677TT bireyleri (homozigot), CC veya CT (heterozigot) bireylerden daha düşük MTHFR aktivitesine sahiptir. Kuzey Amerika nüfusunun yaklaşık yüzde onu bu polimorfizm için T- homozigottur . T alelinin sıklığında etnik değişkenlik vardır - Akdeniz/Hispaniklerdeki frekans, Kafkasyalılardaki frekanstan daha fazladır ve bu da Afrikalılar/Afrikalı Amerikalılardan daha fazladır.
Enzim termolabilitesinin derecesi (ısı inaktivasyonundan sonra artık aktivite olarak değerlendirilir), 677CT (%56) ve 677CC (%66-67) ile karşılaştırıldığında 677TT bireylerde (%18-22) çok daha fazladır. 677TT bireyleri hafif hiperhomosisteinemiye (yüksek kan homosistein seviyeleri) yatkındır , çünkü 5-metiltetrahidrofolat (homosisteini azaltmak için kullanılır) üretmek için daha az aktif MTHFR'ye sahiptirler. Vitamin folik asitin düşük diyet alımı da hafif hiperhomosisteinemiye neden olabilir.
Düşük folat alımı, 677TT genotipine sahip bireyleri, 677CC/CT genotiplerine sahip olanlardan daha fazla etkiler. Plazma folat düzeyleri düşük olan 677TT (ancak 677CC/CT değil) bireyler, yüksek plazma homosistein düzeyleri için risk altındadır. İnsan rekombinant MTHFR çalışmalarında, 677T tarafından kodlanan protein, vahşi tip proteinden üç kat daha hızlı FAD kofaktörünü kaybeder. 5-Metil-THF, mutant enzimde çok daha fazla olmasına rağmen, hem vahşi tip hem de mutant enzimlerde FAD salım hızını yavaşlatır. Düşük folat durumu ile sonuç olarak FAD kaybı, enzimin termolabilitesini arttırır, böylece folat dolu 677TT bireylerde normalize homosistein ve DNA metilasyon seviyeleri için bir açıklama sağlar.
Bu polimorfizm ve hafif hiperhomosisteinemi, yavrularda nöral tüp defektleri , gebelik komplikasyonları riskinde artış, gebeliğin diğer komplikasyonları, arteriyel ve venöz tromboz ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkilidir . 677TT bireyleri, akut lenfoblastik lösemi ve kolon kanseri için düşük risk altındadır .
MTHFR genindeki mutasyonlar, şizofreni gelişme riskinin artmasına yol açan faktörlerden biri olabilir . Risk aleline (T\T) sahip şizofreni hastaları, yürütücü işlev görevlerinde daha fazla eksiklik gösterir .
C677T genotipi , beyaz ırktan olmayanlarda tekrarlayan gebelik kaybı (RPL) riskinin artmasıyla ilişkiliydi , ancak bu bağlantı son yıllarda çürütüldü. Amerikan Tıbbi Genetik Koleji tavsiye kılavuzları şu anda tekrarlayan gebelik kaybı olan kişilerin MTHFR genindeki varyantlar için test edilmemesi gerektiğini belirtmektedir.
MTHFR mutasyonları ile demans arasında da geçici bir bağlantı vardır . Yaşlı bir Japon popülasyonu üzerinde yapılan bir çalışmada, MTHFR 677CT mutasyonu, bir Apo E polimorfizmi ve belirli senil bunama türleri arasında korelasyonlar bulundu . Diğer araştırmalar, folatla ilişkili mutasyonları olan bireylerin, kan folat seviyeleri normal aralıkta olsa bile işlevsel bir eksikliğe sahip olabileceğini ve bunamayı potansiyel olarak önlemek ve tedavi etmek için (depresyon ile birlikte) metiltetrahidrofolat takviyesinin tavsiye edildiğini bulmuştur . Çin'den 2011 yılında yapılan bir araştırma, C677T SNP'nin Asya popülasyonlarında (Kafkasyalılarda olmasa da) Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğunu buldu .
C677T polimorfizmi, Afrika, Kuzey Amerika ve yaşlı popülasyonlarda miyokard enfarktüsü riski ile ilişkilidir .
A1298C SNP (Glu 429 Ala)
MTHFR'nin 1298 nükleotidinde iki olasılık vardır: A veya C. 1298A (429. amino asitte bir Glu'ya yol açar) en yaygın iken 1298C (429. amino asitte bir Ala ikamesine yol açar) daha az yaygındır. 1298AA "normal" homozigot, 1298AC heterozigot ve 1298CC "varyant" için homozigottur. İnsan rekombinant MTHFR çalışmalarında, 1298C tarafından kodlanan protein, aktivite, termolabilite, FAD salınımı veya 5-metil-THF'nin koruyucu etkisi açısından 1298A'dan ayırt edilemez. C mutasyonunun MTHFR proteinini etkilediği görülmemektedir. Termolabil MTHFR ile sonuçlanmaz ve homosistein düzeylerini etkilemiyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, nörotransmiterlerin üretiminde önemli bir kofaktör olan MTHF'nin BH4'e (tetrahidrobiopterin) dönüşümünü ve nitrik oksit sentezini etkiler .
5-metiltetrahidrofolat tekrar metilentetrahidrofolata dönüştürüldüğünde tetrahidrobiopterinin (BH4) üretildiği bir 'ters reaksiyon' hakkında bazı yorumlar yapılmıştır . Ancak bu, evrensel olarak kabul edilmiş değildir. Bu reaksiyonun 5-MTHF ve SAMe gerektirdiği düşünülmektedir. Alternatif bir görüş, 5-MTHF'nin peroksinitriti işlediği ve böylece mevcut BH4'ü koruduğu ve böyle bir 'ters reaksiyon' meydana gelmediğidir.
Maternal MTHFR A1298C polimorfizmi Down sendromlu gebelik ile ilişkilidir . Alt grup ve duyarlılık analizi sonuçları, bu polimorfizmin Asya popülasyonlarında Down sendromlu gebelik için bir risk faktörü olduğunu ancak Kafkas popülasyonunun yanı sıra genel meta-analizde olmadığını göstermiştir.
MTHFR A1298C, majör depresif bozukluğun gelişiminde bir itici güç olarak ya da muhtemelen C677T ile kombinasyon halinde bir öngörücü veya tanısal belirteç olarak rol oynayabilir .
MTHFR polimorfizmlerinin tespiti
Tek bir PCR reaksiyonunda A66G MTRR polimorfizmi ile C677T ve A1298C polimorfizmlerinin eş zamanlı tespiti için tripleks tetra-primer ARMS-PCR yöntemi geliştirilmiştir.
Şiddetli MTHFR eksikliği
Şiddetli MTHFR eksikliği nadirdir (dünya çapında yaklaşık 50 vaka) ve %0-20 kalıntı enzim aktivitesi ile sonuçlanan mutasyonlardan kaynaklanır. Hastalar gelişimsel gecikme , motor ve yürüme disfonksiyonu, nöbetler ve nörolojik bozukluk sergilerler ve plazma ve idrarlarında aşırı yüksek homosistein düzeylerinin yanı sıra düşük ila normal plazma metionin düzeylerine sahiptirler. MTHFR'deki bu eksiklik ve mutasyonlar, kompleks I eksikliği olan resesif spastik paraparezi ile de ilişkilendirilmiştir.
Çin Uygur popülasyonu üzerine yapılan bir araştırma, MTHFR'deki rs1801131 polimorfizminin Çin Uygur popülasyonunda nsCL/P ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Uygur popülasyonunun benzersiz genetik ve çevresel karakterleri göz önüne alındığında, bu bulgular bu karmaşık hastalığın patogenezini araştırmak için yardımcı olabilir.
epigenetik
MTHFR anormal promotör hipermetilasyonu , erkek kısırlığı ile ilişkilidir. Ayrıca, bu uygun olmayan epigenetik fenomen, tekrarlayan spontan düşük öyküsü olan çiftlere ait infertil erkeklerin semen örneklerinde gözlendi . MTHFR uygunsuz promotör hipermetilasyonu, spermatogenetik hücrelerde DNA metilasyonunun iki temel rolünü , global genom metilasyon sürecini ve paternal genlerin genomik baskısını etkileyebilir . Ek olarak, MTHFR gen promotörü hipermetilasyonu, infertil erkeklerden alınan semen örneklerinde H19 damgalı gende metilasyon kaybı ile de ilişkilendirilmiştir .
Bir ilaç hedefi olarak
MTHFR inhibitörleri ve enzim ekspresyonunun antisens yıkımı, kanser tedavisi olarak önerilmiştir . Folatın aktif formu olan L-metilfolat , MTHFR polimorfizmlerinden etkilenen koşulları hedeflemek için uygun olabilir.
Reaksiyon ve metabolizma
MTHFR tarafından katalize edilen genel reaksiyon sağda gösterilmektedir. Reaksiyon, bir NAD(P)H hidrit donörü ve bir FAD kofaktörü kullanır. E. Coli , enzim için güçlü bir tercih sahip NADH memeli enzimi için özel olan ise, verici NADPH .
İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.
Alternatif tıp
Doğrudan tüketiciye yönelik genetik testlerin büyümesiyle , alternatif tıp endüstrisi, bu mutasyonların kanıtlanmış herhangi bir sağlık etkisinin olmamasına rağmen, iddia edilen MTHFR polimorfizmleri için bir dizi şüpheli testi ve oldukça karlı şarlatan tedavileri agresif bir şekilde hedef aldı. Özellikle otistik spektrum bozukluğuna odaklanan MTHFR polimorfizmleri için takviyelerin ve diğer tedavilerin tanıtımı, yılan yağı olarak nitelendirilmiştir . MTHFR testleri popülerlik kazanırken, genellikle gereksizdir çünkü MTHFR gen mutasyonlarının çeşitli hastalıklarla ilişkisi kesin bir neden-sonuç ilişkisi olarak kurulmamıştır.
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (Şubat 2013). "ACMG Uygulama Kılavuzu: MTHFR polimorfizm testi için kanıt eksikliği" . Tıpta Genetik . 15 (2): 153–6. doi : 10.1038/gim.2012.165 . PMID 23288205 .
- Matthews RG (2003). "Metilentetrahidrofolat redüktaz: yaygın bir insan polimorfizmi ve biyokimyasal etkileri" (PDF) . Kimyasal Kayıt . 2 (1): 4–12. doi : 10.1002/tcr.10006 . hdl : 2027.42/35288 . PMID 11933257 .
- Schwahn B, Rozen R (2002). "Metilentetrahidrofolat redüktaz genindeki polimorfizmler: klinik sonuçlar". Amerikan Farmakogenomik Dergisi . 1 (3): 189–201. doi : 10.2165/00129785-200101030-00004 . PMID 12083967 . S2CID 84305709 .
- İkbal MP, Frossard PM (Ocak 2003). "Metilen tetrahidrofolat redüktaz geni ve koroner arter hastalığı". Pakistan Tabipler Birliği Dergisi . 53 (1): 33–6. PMID 12666851 .
- Bailey LB (Kasım 2003). "Folat, metil ile ilgili besinler, alkol ve MTHFR 677C-->T polimorfizmi kanser riskini etkiler: alım önerileri" . Beslenme Dergisi . 133 (11 Ek 1): 3748S–3753S. doi : 10.1093/jn/133.11.3748S . PMID 14608109 .
- Wiwanitkit V (Temmuz 2005). "Tekrarlanan gebelik kaybında metilentetrahidrofolat redüktaz C677T polimorfizminin rolleri". Klinik ve Uygulamalı Tromboz/Hemostaz . 11 (3): 343–5. doi : 10.1177/107602960501100315 . PMID 16015422 . S2CID 24833231 .
- Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M (Şubat 2006). "Homosistein, metilentetrahidrofolat redüktaz ve şizofreni riski: bir meta-analiz" . Moleküler Psikiyatri . 11 (2): 143–9. doi : 10.1038/sj.mp.4001746 . PMID 16172608 .
- Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, Araya R, Timpson N, Day IN, Ebrahim S (Nisan 2006). "MTHFR'nin termolabil varyantı, İngiliz Kadın Kalp ve Sağlık Çalışmasında depresyon ve bir meta-analiz ile ilişkilidir" . Moleküler Psikiyatri . 11 (4): 352–60. doi : 10.1038/sj.mp.4001790 . PMID 16402130 .
- Pereira TV, Rudnicki M, Pereira AC, Pombo-de-Oliveira MS, Franco RF (Ekim 2006). "5,10-Metilentetrahidrofolat redüktaz polimorfizmleri ve akut lenfoblastik lösemi riski: bir meta-analiz" . Kanser Epidemiyolojisi, Biyobelirteçler ve Önleme . 15 (10): 1956-63. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0334 . PMID 17035405 .
- Leclerc D, Rozen R (Mart 2007). "[MTHFR'nin moleküler genetiği: polimorfizmlerin tümü iyi huylu değildir]" (PDF) . Tıp/Bilimler . 23 (3): 297-302. doi : 10.1051/medsci/2007233297 . PMID 17349292 .