Akut lenfoblastik lösemi - Acute lymphoblastic leukemia

Akut lenfoblastik lösemi
Diğer isimler Akut lenfositik lösemi, akut lenfoid lösemi
Akut lösemi-ALL.jpg
B-hücresi ALL öncülü olan bir kişiden alınan kemik iliği aspirat yayması. Büyük mor hücreler lenfoblastlardır.
uzmanlık hematoloji , onkoloji
Belirtiler Yorgun hissetme, soluk renk, ateş, kolay kanama veya morarma, kemik ağrısı, büyümüş lenf düğümleri
komplikasyonlar Enfeksiyon , tümör lizis sendromu .
Her zamanki başlangıç 2-5 yaş
Türler B-hücresi TÜMÜ , T-hücresi TÜMÜ
nedenler Genellikle bilinmiyor
Risk faktörleri ALL'li tek yumurta ikizi , Down sendromu , Fanconi anemisi , ataksi telenjiektazisi , Klinefelter sendromu , yüksek doğum ağırlığı , önemli derecede radyasyona maruz kalma
teşhis yöntemi Kan testleri ve kemik iliği muayenesi
Ayırıcı tanı Enfeksiyöz mononükleoz , akut miyeloid lösemi , lenfoblastik lenfoma , aplastik anemi .
Tedavi Kemoterapi , kök hücre nakli , radyasyon tedavisi , hedefe yönelik tedavi
prognoz Çocuklar : %90 beş yıllık sağkalım oranı
Yetişkinler : %35 beş yıllık sağkalım
Sıklık 1.750 çocuktan 1'i
Ölümler 111.000 (2015)

Akut lenfoblastik lösemi ( ALL ) a, kanser ve lenfoid hattının bir kan hücreleri , çok sayıda gelişimi ile karakterizedir olgunlaşmamış lenfositlerin . Semptomlar yorgunluk hissi, soluk cilt rengi, ateş , kolay kanama veya morarma, genişlemiş lenf düğümleri veya kemik ağrısını içerebilir . Bir de , akut lösemi , HER hızlı ilerler ve tedavi edilmeden kalırsa, tipik olarak birkaç hafta veya ay içinde ölümcüldür.

Çoğu durumda, nedeni bilinmemektedir. Genetik risk faktörleri Down sendromu , Li-Fraumeni sendromu veya nörofibromatoz tip 1'i içerebilir . Çevresel risk faktörleri, önemli ölçüde radyasyona maruz kalma veya önceki kemoterapiyi içerebilir . Elektromanyetik alanlar veya böcek ilaçları ile ilgili kanıtlar belirsizdir. Bazıları, yaygın bir enfeksiyona karşı anormal bir bağışıklık tepkisinin tetikleyici olabileceğini varsayıyor. Altta yatan mekanizma, hızlı hücre bölünmesi ile sonuçlanan çoklu genetik mutasyonları içerir . Kemik iliğindeki aşırı olgunlaşmamış lenfositler , yeni kırmızı kan hücrelerinin , beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin üretimine müdahale eder . Tanı tipik olarak kan testleri ve kemik iliği muayenesine dayanır .

ALL tipik olarak başlangıçta remisyon sağlamayı amaçlayan kemoterapi ile tedavi edilir . Bunu daha sonra tipik olarak birkaç yıl boyunca daha fazla kemoterapi izler. Tedavi genellikle intratekal kemoterapiyi de içerir, çünkü sistemik kemoterapi merkezi sinir sistemine sınırlı penetrasyona sahip olabilir ve merkezi sinir sistemi, akut lenfoblastik löseminin nüksetmesi için yaygın bir bölgedir.

Tedavi , beyne yayılmışsa radyasyon tedavisini de içerebilir . Standart tedaviyi takiben hastalık tekrarlarsa kök hücre nakli yapılabilir. Kimerik antijen reseptörü T hücresi immünoterapisi gibi ek tedaviler kullanılmakta ve daha fazla çalışılmaktadır.

ALL, 2015 yılında dünya genelinde yaklaşık 876.000 kişiyi etkiledi ve yaklaşık 111.000 ölümle sonuçlandı. En sık çocuklarda, özellikle iki ila beş yaş arasındakilerde görülür. Amerika Birleşik Devletleri'nde çocuklar arasında kanser ve kanserden ölümün en yaygın nedenidir. ALL, tedavi edilecek ilk yayılmış kanser olduğu için dikkate değerdir . Çocuklar için sağkalım 1960'larda %10'un altındayken 2015'te %90'a yükseldi. Hayatta kalma oranları bebekler (%50) ve yetişkinler için (%35) daha düşük. Ulusal Kanser İstihbarat Ağı'na (NCIN) göre, genellikle ALL'li insanlar için: 100 kişiden yaklaşık 70'i (%70) teşhis edildikten sonra 5 yıl veya daha fazla lösemiden kurtulacaktır.

Belirti ve bulgular

İlk semptomlar , özellikle çocuklarda nonspesifik olabilir. Lösemili çocukların %50'sinden fazlası beş özellikten bir veya daha fazlasına sahipti: hissedilebilen bir karaciğer (%64), hissedilebilen bir dalak (%61), soluk ten rengi (%54), ateş (%53) ve morarma (%52). Ek olarak, tekrarlayan enfeksiyonlar, yorgun hissetme, kol veya bacak ağrısı ve genişlemiş lenf düğümleri belirgin özellikler olabilir. B semptomları ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi, yanı sıklıkla mevcuttur.

Meningeal infiltrasyona bağlı kraniyal nöropatiler gibi merkezi sinir sistemi (CNS) semptomları, yetişkinlerin %10'undan azında ve çocukların %5'inden azında, özellikle de matür B-hücresi ALL'de (Burkitt lösemi) başvuru anında tanımlanır.

ALL'nin belirti ve semptomları değişkendir ve şunları içerir:

  • Genel zayıflık ve yorgun hissetme
  • Anemi
  • Baş dönmesi
  • Baş ağrısı, kusma, uyuşukluk, boyun sertliği veya kraniyal sinir felci (CNS tutulumu)
  • Sık veya açıklanamayan ateş ve enfeksiyon
  • Kilo kaybı ve/veya iştahsızlık
  • Aşırı ve açıklanamayan morarma
  • Kemik ağrısı, eklem ağrısı ("patlama" hücrelerinin kemik yüzeyine veya kemik iliği boşluğundan eklem içine yayılmasından kaynaklanır)
  • nefes darlığı
  • Büyümüş lenf düğümleri, karaciğer ve/veya dalak
  • Alt ekstremitelerde ve/veya karında çukur ödem (şişme)
  • Düşük trombosit seviyeleri nedeniyle ciltte küçük kırmızı lekeler veya çizgiler olan peteşi
  • testis büyümesi
  • mediastinal kitle

Neden

ALL'de, lenfoid hücre gelişimi, aynı zamanda aşırı üretilen lenfoblastta (ok) durur.

ALL'deki kanserli hücre lenfoblasttır. Normal lenfoblastlar, olgun, enfeksiyonla savaşan B hücrelerine veya lenfositler olarak da adlandırılan T hücrelerine dönüşür . Vücuttaki sinyaller lenfositlerin sayısını kontrol eder, böylece ne çok az ne de çok fazla yapılmaz. ALL'de hem bazı lenfositlerin normal gelişimi hem de lenfoid hücre sayısı üzerindeki kontrol bozulur.

Tek bir lenfoblast birçok kazandırdığı TÜM ortaya mutasyonları için genlerin etkileyen kan hücresi gelişimini ve çoğalmasını. Çocukluk ALL'de bu süreç, bu genlerin bazılarının kalıtımı ile döllenme ile başlar. Bu genler, sırayla, gelişen lenfoid hücrelerde daha fazla mutasyon meydana gelme riskini artırır. Down Sendromu gibi bazı genetik sendromlar aynı etkiye sahiptir. Hastalığa neden olmak için yeterli genetik mutasyon oluşturmaya yardımcı olmak için çevresel risk faktörlerine de ihtiyaç vardır. Çevrenin rolüne dair kanıtlar, çocuklukta ALL ikizler arasında görülür, burada her iki genetik olarak tek yumurta ikizinin sadece %10-15'i ALL alır. Aynı genlere sahip oldukları için, farklı çevresel maruziyetler neden ikizlerden birinin TÜMÜNÜ alıp diğerinin almadığını açıklıyor.

Bebek ALL, bir yaşından küçük bebeklerde görülen nadir bir varyanttır. KMT2A (eski adıyla MLL ) gen yeniden düzenlemeleri en yaygın olanıdır ve doğumdan önce embriyo veya fetüste meydana gelir. Bu yeniden düzenlemeler, gen transkripsiyonunu teşvik ederek ve epigenetik değişiklikler yoluyla kan hücresi geliştirme genlerinin ekspresyonunun artmasına neden olur . Çocukluk çağı ALL'nin aksine, çevresel faktörlerin önemli bir rol oynadığı düşünülmemektedir. KMT2A yeniden düzenlemesinin yanı sıra , tipik olarak yalnızca bir ekstra mutasyon bulunur. Daha fazla mutasyon oluşturmaya yardımcı olmak için çevresel maruziyetlere gerek yoktur.

Risk faktörleri

Genetik

Ortak risk faktörleri mutasyonları dahil kalıtsal ARID5B , CDKN2A / 2B , CEBPE , IKZF1 , GATA3 , PIP4K2A daha nadiren ve, TP53 . Bu genler hücresel gelişim, çoğalma ve farklılaşmada önemli roller oynarlar. Bireysel olarak, bu mutasyonların çoğu ALL için düşük risklidir. Bir kişi bu mutasyonların birkaçını birlikte miras aldığında önemli hastalık riski ortaya çıkar.

Genetik risk faktörlerinin eşit olmayan dağılımı, etnik gruplar arasındaki hastalık oranlarındaki farklılıkları açıklamaya yardımcı olabilir. Örneğin, ARID5B mutasyonu etnik Afrika popülasyonlarında daha az yaygındır.

Birkaç genetik sendrom da ALL riskini artırır. Bunlar şunları içerir: Down sendromu , Fanconi anemisi , Bloom sendromu , X'e bağlı agamaglobulinemi , şiddetli kombine immün yetmezlik , Shwachman-Diamond sendromu , Kostmann sendromu , nörofibromatozis tip 1 , ataksi-telanjiektazi , paroksismal nokturnal hemoglobinüri ve Li-Fraumeni sendromu . Vakaların %5'inden azı bilinen bir genetik sendromla ilişkilidir.

Nadir mutasyonlar ETV6 ve PAX5 ile ALL bir ailesel formu ile ilişkili otozomal dominant kalıpları miras .

çevre

ALL'nin ortaya çıkmasına katkıda bulunan çevresel maruziyetler tartışmalıdır ve devam eden bir tartışma konusudur.

Nükleer serpintiden yüksek düzeyde radyasyona maruz kalma, lösemi gelişimi için bilinen bir risk faktörüdür. Hamilelik sırasında röntgen görüntülemesinden daha az radyasyonun hastalık riskini artırıp artırmadığına dair kanıtlar kesin değil. Hamilelik sırasında röntgen görüntüleme ile ALL arasında bir ilişki tespit eden çalışmalar, riskin sadece biraz arttığını bulmuştur. Güç hatlarından gelen güçlü elektromanyetik radyasyona maruz kalma, aynı zamanda biraz artmış ALL riski ile ilişkilendirilmiştir. Elektromanyetik radyasyonu kanserle ilişkilendiren hiçbir nedensel mekanizma bilinmediği için bu sonuç sorgulanmaktadır.

Yüksek doğum ağırlığı (4000 g veya 8,8 libreden fazla) da küçük bir risk artışı ile ilişkilidir. Yüksek doğum ağırlığını ALL'ye bağlayan mekanizma da bilinmemektedir.

Kanıtlar, epipodofilotoksinler ve siklofosfamid gibi belirli kemoterapi türleri ile tedavi edilen kişilerde ikincil löseminin gelişebileceğini düşündürmektedir .

Enfeksiyonlar

İnfluenza gibi yaygın bir enfeksiyonun dolaylı olarak ALL'nin ortaya çıkmasına neden olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır . Gecikmiş enfeksiyon hipotezi, TÜM'ün genetik risk faktörleri olan bir kişide enfeksiyona karşı anormal bir bağışıklık tepkisinden kaynaklandığını belirtir. Sınırlı hastalığa maruz kalma nedeniyle bağışıklık sisteminin gecikmiş gelişimi, bir hastalık sırasında aşırı lenfosit üretimi ve artan mutasyon oranı ile sonuçlanabilir. Çeşitli araştırmalar, yaşamın erken dönemlerinde hastalığa daha fazla maruz kalan çocuklar arasında daha düşük ALL oranları belirlemiştir. Kreşe giden çok küçük çocukların ALL oranları daha düşüktür. Hastalık maruziyetine ve ALL'ye bakan diğer birçok çalışmadan elde edilen kanıtlar yetersizdir. Bazı araştırmacılar hijyen hipotezini ilişkilendirmiştir .

mekanizma

Birkaç karakteristik genetik değişiklik, bir lösemik lenfoblast oluşumuna yol açar. Bu değişiklikler arasında kromozomal translokasyonlar , kromozom içi yeniden düzenlemeler , lösemik hücrelerde kromozom sayısındaki değişiklikler ve bireysel genlerdeki ek mutasyonlar bulunur. Kromozomal translokasyonlar, geniş bir DNA bölgesinin bir kromozomdan diğerine taşınmasını içerir. Bu hareket, hücre bölünmesini destekleyen bir kromozomdan bir genin başka bir kromozom üzerinde daha aktif olarak kopyalanan bir alana yerleştirilmesiyle sonuçlanabilir. Sonuç, daha sık bölünen bir hücredir. Bunun bir örneği, translokasyonuna içeren c-myc , bir kodlayan bir gen transkripsiyon faktörü , artan hücre bölünmesine yanındaki açar immünoglobulin ağır - ya da hafif zincir gen arttırıcı , artan giden c-myc ekspresyonu ve artan hücre bölünmesi . Kromozom yapısındaki diğer büyük değişiklikler, iki genin doğrudan yan yana yerleştirilmesine neden olabilir. Sonuç, genellikle ayrı iki proteinin yeni bir füzyon proteini halinde birleşimidir . Bu protein, kanser gelişimini destekleyen yeni bir işleve sahip olabilir. Bunun örnekleri arasında kan hücresi gelişimini destekleyen iki faktörü birleştiren ETV6 - RUNX1 füzyon geni ve Philadelphia kromozomunun BCR - ABL1 füzyon geni yer alır . BCR - ABL1 , sık hücre bölünmesine neden olan her zaman aktive olan bir tirozin kinazı kodlar . Bu mutasyonlar, büyüme faktörlerinin yokluğunda bile daha sık bölünen bir hücre üretir .

B-hücresi ALL'deki diğer genetik değişiklikler, lösemik hücreler içindeki kromozom sayısındaki değişiklikleri içerir. Yüksek hiperdiploidi adı verilen en az beş ek kromozom kazanmak daha sık görülür. Daha az sıklıkla, daha kötü bir prognozla ilişkili olan hipodiploidi adı verilen kromozomlar kaybolur . B-hücresi ALL'deki ek ortak genetik değişiklikler, PAX5 ve IKZF1'e kalıtsal olmayan mutasyonları içerir . T-hücresi ALL'de LYL1 , TAL1 , TLX1 ve TLX3 yeniden düzenlemeleri meydana gelebilir.

ALL, tek bir lenfoblastta bu genetik değişikliklerden yeterli miktarda mevcut olduğunda ortaya çıkar. Örneğin çocukluk çağı ALL'sinde, bir füzyon gen translokasyonu, genellikle altı ila sekiz ALL ile ilişkili genetik değişiklikle birlikte bulunur. İlk lösemik lenfoblast kendisini aşırı sayıda yeni lenfoblastlara kopyalar ve bunların hiçbiri işleyen lenfositlere dönüşemez. Bu lenfoblastlar kemik iliğinde birikir ve lenf düğümleri , mediasten , dalak , testisler ve beyin gibi vücudun diğer bölgelerine yayılarak hastalığın yaygın semptomlarına yol açabilir.

Teşhis

ALL teşhisi , kapsamlı bir tıbbi öykü, fizik muayene , tam kan sayımı ve kan yaymalarıyla başlar. ALL'nin birçok belirtisi yaygın hastalıklarda bulunabilirken, kalıcı veya açıklanamayan belirtiler kanser şüphesini artırır. Tıbbi geçmiş ve muayenedeki birçok özellik ALL'ye özgü olmadığından, genellikle daha fazla test yapılması gerekir. Dolaşımdaki kandaki çok sayıda beyaz kan hücresi ve lenfoblast, kemik iliğinde hızlı bir lenfoid hücre üretimine işaret ettikleri için ALL için şüpheli olabilir. Bu sayılar ne kadar yüksek olursa, tipik olarak daha kötü bir prognoza işaret eder. İlk sunumda beyaz kan hücresi sayıları önemli ölçüde değişebilirken , vakaların çoğunda periferik kan yaymalarında dolaşımdaki lenfoblast hücreleri görülür .

Bir kemik iliği biyopsisi , tipik olarak tüm hücrelerin >%20'sinin lösemik lenfoblastlar olduğu kesin ALL kanıtı sağlar. Bir LP (aynı zamanda omurga musluk olarak da bilinir) omurga ve olmadığını belirleyebilir beyin işgal edilmiştir. Beyin ve omurilik tutulumu, lomber ponksiyondaki lösemik hücrelerin doğrulanması veya yukarıda açıklandığı gibi CNS lösemisinin klinik belirtileri yoluyla teşhis edilebilir. Anormallikleri gösterebilecek laboratuvar testleri arasında kan sayımı, böbrek fonksiyonu, elektrolit ve karaciğer enzim testleri bulunur.

Patolojik inceleme, sitogenetik (özellikle Philadelphia kromozomunun varlığı ) ve immünofenotipleme , lösemik hücrelerin miyeloblastik (nötrofiller, eozinofiller veya bazofiller) veya lenfoblastik ( B lenfositler veya T lenfositler ) olup olmadığını belirler. Kemik iliği numuneleri üzerindeki sitogenetik testler, hastalığın sınıflandırılmasına ve hastalığın seyrinin ne kadar agresif olacağını tahmin etmeye yardımcı olabilir. Farklı mutasyonlar, daha kısa veya daha uzun hayatta kalma ile ilişkilendirilmiştir. İmmünhistokimyasal testler , lösemik hücrelerin yüzeyindeki TdT veya CALLA antijenlerini ortaya çıkarabilir . TdT, pre-T ve pre-B hücrelerinin gelişiminde erken dönemde eksprese edilen bir proteindir, CALLA ise ALL vakalarının %80'inde ve ayrıca KML'nin "blast krizinde" bulunan bir antijendir .

Tıbbi görüntüleme ( ultrason veya BT taraması gibi ) genellikle akciğer , karaciğer, dalak, lenf düğümleri, beyin, böbrekler ve üreme organları gibi diğer organların istilasını bulabilir .

immünofenotipleme

Hücre morfolojisi ve sitogenetiğe ek olarak , hücre yüzeylerinde eksprese edilen proteinleri tanımlamak için kullanılan bir laboratuvar tekniği olan immünofenotipleme , ALL tanısında önemli bir bileşendir. Tercih edilen immünofenotipleme yöntemi, akış sitometrisidir . ALL'nin malign lenfoblastlarında , hücre yüzeyinde terminal deoksinükleotidil transferazın (TdT) ekspresyonu, malign lenfosit hücrelerini vücuttaki bir enfeksiyona normal olarak tepki veren beyaz kan hücreleri olan reaktif lenfositlerden ayırt etmeye yardımcı olabilir . Öte yandan, miyeloid soyunun bir belirteci olan miyeloperoksidaz (MPO) tipik olarak ifade edilmez. Öncül B hücresi ve öncü T hücreleri aynı göründüğünden, immünofenotipleme, ALL'nin alt tipini ve malign beyaz kan hücrelerinin olgunluk düzeyini ayırt etmeye yardımcı olabilir. İmmünofenotip tarafından belirlenen ve olgunlaşma aşamalarına göre ALL'nin alt tipleri.

B hücre soyu T hücre soyu
pre-B ALL (pro-B-ALL) öncü T- ALL
ortak HEPSİ olgun T-hücresi TÜMÜ
B-öncesi HEPSİ
olgun B-hücresi TÜMÜ (Burkitt lösemi - FAB L3)

Hücre yüzey belirteçlerine, özellikle CD veya farklılaşma belirteçleri kümesine yönelik geniş bir monoklonal antikor paneli, hücreleri soylarına göre sınıflandırmak için kullanılır. Aşağıda, B hücresi ve T hücresi ALL ile ilişkili immünolojik belirteçler bulunmaktadır.

İmmünolojik Belirteçler B hücre soyu T hücre soyu
B hücre soyu
CD19, CD22, CD79a + -
CD10 - veya + (ortak TÜMÜ)
sitoplazmik Ig - veya + (B öncesi TÜMÜ)
yüzey Ig - veya + (olgun B hücresi TÜMÜ)
TdT + +
T hücre soyu
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 - +
TdT + +

sitogenetik

Sitogenetik analiz, farklı yaş gruplarından ALL vakalarında genetik anormalliklerin farklı oranlarını ve frekanslarını göstermiştir. Bu bilgi özellikle sınıflandırma için değerlidir ve kısmen bu grupların farklı prognozlarını açıklayabilir. Genetik analizle ilgili olarak, vakalar ploidiye , hücredeki bir dizi kromozom setine ve translokasyonlar gibi spesifik genetik anormalliklere göre katmanlara ayrılabilir . Hiperdiploid hücreler 50 kromozomdan fazla olan hücreler olarak tanımlanırken, hipodiploid 44 kromozomdan daha az olan hücreler olarak tanımlanır. Hiperdiploid vakalar iyi bir prognoz taşıma eğilimindedir, hipodiploid vakalar ise değildir. , Örneğin çocuk B-ALL en yaygın özel anormallik t (21 12) ETV6 - RUNX1 translokasyon, burada RUNX1 geninin transkripsiyonel kontrolü yer alan bir proteini kodlayan hemopoez ile transloke ve bastırılmış olan ETV6 - RUNX1 füzyon proteini.

Aşağıda, ALL'deki bazı sitogenetik translokasyonların ve moleküler genetik anormalliklerin frekanslarını içeren bir tablo bulunmaktadır .

sitogenetik translokasyon Moleküler genetik anormallik %
şifreli t(12;21) TELAML1 füzyonu %25.4
t(1;19)(q23;p13) E2APBX ( PBX1 ) füzyonu %4.8
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL füzyonu(P185) %1,6
t(4;11)(q21;q23) MLLAF4 füzyonu %1,6
t(8;14)(q24;q32) IGH - MYC füzyonu
t(11;14)(p13;q11) TCRRBTN2 füzyonu

sınıflandırma

Fransız-Amerikalı-İngiliz

Tarihsel olarak, 2008'den önce, ALL, büyük ölçüde morfolojik değerlendirmeye dayanan Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) sistemi kullanılarak morfolojik olarak sınıflandırıldı. FAB sistemi büyüklük, sitoplazma , nükleol , bazofili (sitoplazmanın rengi) ve vakuolasyon (kabarcık benzeri özellikler) hakkındaki bilgileri dikkate alır.

FAB Alt Tipi Hücre Tipi özellikleri Yorumlar
TÜMÜ - L1 T hücresi veya pre-B hücresi Küçük ve homojen (tek tip) hücreler
TÜMÜ - L2 T hücresi veya pre-B hücresi Büyük ve heterojen (çeşitli) hücreler
TÜMÜ - L3 B hücresi Vakuollü büyük ve çeşitli hücreler Olgun B-hücresi ALL, Burkitt lösemi olarak da adlandırılır. Tipik olarak, standart tedavi ile kötü prognoz

Bazı klinisyenler tümör hücresi görünümünü tanımlamak için hala FAB şemasını kullanırken, tedavi seçimi ve prognostik değer üzerindeki sınırlı etkisi nedeniyle bu sınıflandırmanın çoğu terk edilmiştir.

Dünya Sağlık Örgütü

2008 yılında, Dünya Sağlık Örgütü'nün akut lenfoblastik lösemi sınıflandırması, klinik olarak daha alakalı ve anlamlı prognostik ve tedavi kararları üretebilecek bir sınıflandırma sistemi oluşturma girişiminde geliştirilmiştir. Bu sistem, sitogenetik ve moleküler tanı testleri yoluyla bulunan genetik, immünofenotip , moleküler ve morfolojik özelliklerdeki farklılıkları tanıdı . Bu alt tiplendirme, her bir ALL vakası için prognozu ve en uygun tedaviyi belirlemeye yardımcı olur.

ALL ile ilgili WHO alt türleri şunlardır:

  • B-lenfoblastik lösemi/lenfoma
    • Başka türlü belirtilmemiş (NOS)
    • tekrarlayan genetik anormallikler ile
    • t(9;22)(q34.1;q11.2 ile); BCR-ABL1
    • t(v;11q23.3 ile); KMT2A  yeniden düzenlendi
    • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
    • t(5;14)(q31.1;q32.3) ile  IL3-IGH
    • t(1;19)(q23;p13.3) ile; TCF3-PBX1
    • hiperdiploidi ile
    • hipodiploidi ile
  • T-lenfoblastik lösemi/lenfoma
  • Belirsiz soydan gelen akut lösemiler
    • Akut farklılaşmamış lösemi
    • t(9;22)(q34.1;q11.2) ile karışık fenotip akut lösemi (MPAL); BCR-ABL1
    • t(v;11q23.3) ile MPAL; KMT2A  yeniden düzenlendi
    • MPAL, B/miyeloid, NOS
    • MPAL, T/miyeloid, NOS

Tedavi

ALL'si kemoterapi için intravenöz erişim gösteren iki kız

Tedavinin amacı , vücutta saptanabilir kanser hücrelerinin yokluğu olarak tanımlanan (genellikle kemik iliğinde %5'ten az blast hücresi) kalıcı bir remisyon sağlamaktır .

Son birkaç on yılda, tedavi rejimlerinin etkinliğini artırmaya yönelik adımlar atıldı ve bu da sağkalım oranlarının artmasına neden oldu. Akut lösemi için olası tedaviler arasında kemoterapi , steroidler , radyasyon tedavisi , yoğun kombine tedaviler ( kemik iliği veya kök hücre nakli dahil), hedefe yönelik tedavi ve/veya büyüme faktörleri yer alır.

Kemoterapi

Kemoterapi, tercih edilen ilk tedavidir ve ALL'li çoğu insan bir ilaç kombinasyonu alır. Malign hücrelerin vücut genelinde dağılımı nedeniyle cerrahi seçenekler yoktur . Genel olarak, ALL için sitotoksik kemoterapi, her bir kişiye özel olarak hazırlanmış çoklu antilösemik ilaçları birleştirir. ALL için kemoterapi üç aşamadan oluşur: remisyon indüksiyonu, yoğunlaştırma ve idame tedavisi.

Faz Açıklama Temsilciler
remisyon indüksiyonu Hedeflemek:
  • Çoğu tümör hücresini hızla öldürün
  • Kemik iliğindeki lösemik patlamaları <%5'e düşürün ve tümör hücrelerini kandan yok edin
  • Hastalığın diğer belirti ve semptomlarının yokluğunu indükleyin.

Tedaviye başladıktan sonra tümör lizis sendromu için yakından izlenmeli

Tedaviye verilen ilk yanıtın izlenmesi önemlidir, çünkü tedavinin ilk 2 haftasında kan veya kemik iliği patlamalarının klirensinin gösterilememesi, daha yüksek nüks riski ile ilişkilendirilmiştir.

  • Remisyon indüklenmezse tedaviyi yoğunlaştırmanız gerekebilir

CNS profilaksisini başlatın ve Ommaya rezervuarı veya çoklu lomber ponksiyon yoluyla intratekal kemoterapi uygulayın

Kombinasyonu:

Merkezi sinir sistemi profilaksisi şu yollarla sağlanabilir:

Gelen Philadelphia kromozomu ALL pozitif, başlangıçtaki indüksiyon tedavisi yoğunluğu daha az geleneksel verilmiş daha uzun olabilir.

Konsolidasyon/yoğunlaştırma Tümör yükünü daha da azaltmak için yüksek doz kemoterapi kullanın Tipik protokoller, farklı çoklu ilaç kombinasyonlarında bloklar halinde verilen aşağıdakileri kullanır (kişinin risk kategorisine bağlı olarak 1-3 blok arasında değişir):

Merkezi sinir sistemi nüksü, hidrokortizon , metotreksat ve sitarabin intratekal uygulaması ile tedavi edilir .

Bakım tedavisi Remisyon indüksiyonu ve yoğunlaştırma rejimleri tarafından öldürülmeyen herhangi bir kalıntı hücreyi öldürün
  • Bazen remisyon indüksiyonundan hemen sonra başlayabilir ve konsolidasyon/yoğunlaştırma tedavisi patlamalarıyla kesintiye uğrayabilir.
  • Bu tür kalıntı hücreler az olsa da, yok edilmezlerse nüksetmeye neden olurlar.
  • İdame tedavisinin uzunluğu erkekler için 3 yıl, kızlar ve yetişkinler için 2 yıldır.
Tipik protokol şunları içerir:
  • günlük oral merkaptopurin
  • haftalık oral metotreksat
  • aylık 5 günlük intravenöz vinkristin ve oral kortikosteroid kürü

Tanı anında ALL'li yetişkinlerin %10-40'ında CNS tutulumunun bulunması nedeniyle, sağlayıcıların çoğu Merkezi sinir sistemi (CNS) profilaksisine ve tedavisine indüksiyon fazında başlar ve konsolidasyon/yoğunlaşma periyodu sırasında devam eder.

Yetişkin kemoterapi rejimleri çocukluk ALL'ninkileri taklit eder; bununla birlikte, tek başına kemoterapi ile daha yüksek bir hastalık nüksü riski ile bağlantılıdır. ALL'nin 2 alt tipinin (B-hücresi ALL ve T-hücresi ALL), ALL'li erişkinlerde uygun bir tedavi rejiminin seçilmesi söz konusu olduğunda özel değerlendirmeler gerektirdiği bilinmelidir. B-hücresi ALL genellikle kısa, yüksek yoğunluklu rejimlerden oluşan agresif tedavi gerektiren sitogenetik anormallikler (özellikle, t(8;14), t (2;8) ve t(8;22)) ile ilişkilidir. T-hücresi ALL en çok siklofosfamid içeren ajanlara yanıt verir.

Olarak kemoterapi rejimleri , yoğun ve uzun süreli olabilir, birçok kişi, bir sahiptir intravenöz bir vene sokulan kateter (bir adlandırılan merkezi venöz kateter veya Hickman çizgi ) ya da bir Portacath , genellikle daha düşük enfeksiyon riskleri ve için, köprücük kemiğinin yakınına yerleştirilen cihazın uzun süreli canlılığı. Testisler kanser için bir rezervuar görevi görebileceğinden, erkekler genellikle kadınlardan daha uzun bir tedaviye dayanır.

Radyasyon tedavisi

Radyasyon tedavisi (veya radyoterapi) ağrılı kemikli alanlarda, yüksek hastalık yükünde veya kemik iliği nakli hazırlıklarının bir parçası olarak (tüm vücut ışınlaması) kullanılır. Geçmişte doktorlar, beyinde lösemi oluşumunu ve/veya tekrarını önlemek için merkezi sinir sistemi profilaksisi için tüm beyin radyasyonu şeklinde radyasyonu yaygın olarak kullanırlardı. Son çalışmalar, CNS kemoterapisinin olumlu sonuçlar verdiğini ancak daha az gelişimsel yan etki sağladığını göstermiştir. Sonuç olarak, tüm beyin radyasyonunun kullanımı daha sınırlı olmuştur. Erişkin lösemi uzmanlarının çoğu, intratekal kemoterapi kullanmak yerine CNS profilaksisi için radyasyon tedavisinin kullanımını bırakmıştır.

biyolojik terapi

Lösemik lenfoblastlar üzerindeki kombinatoryal etkileri temelinde biyolojik hedeflerin seçimi, ALL tedavisinin etkilerinde iyileştirme için klinik denemelere yol açabilir. İmatinib gibi tirozin-kinaz inhibitörleri (TKI'ler), genellikle Bcr-Abl1+ (Ph+) ALL'li kişiler için tedavi planına dahil edilir . Bununla birlikte, ALL'nin bu alt tipi sıklıkla kemoterapi ve TKI'lerin kombinasyonuna dirençlidir ve relaps üzerine sıklıkla allojenik kök hücre nakli önerilir.

immünoterapi

Kimerik antijen reseptörleri (CAR'ler), ALL için umut verici bir immünoterapi olarak geliştirilmiştir . Bu teknoloji , hücre yüzeyi işaretleyici CD19'u ALL'yi tedavi etmenin bir yöntemi olarak tanımak için tasarlanmış tek zincirli bir değişken parça (scFv) kullanır .

CD19, tüm B hücrelerinde bulunan bir moleküldür ve potansiyel olarak kötü huylu B hücre popülasyonunu ayırt etme aracı olarak kullanılabilir. Bu terapide, fareler CD19 antijeni ile immünize edilir ve anti-CD19 antikorları üretir. Bir miyelom hücre hattına kaynaşmış fare dalak hücrelerinden geliştirilen hibridomalar , CD19'a özgü antikoru kodlayan cDNA için bir kaynak olarak geliştirilebilir. cDNA dizilenir ve bu antikorların değişken ağır ve değişken hafif zincirlerini kodlayan dizi, küçük bir peptit bağlayıcı kullanılarak birlikte klonlanır . Bu elde edilen dizi, scFv'yi kodlar. Bu , CAR'ın endodomain olacak olanı kodlayan bir transgene klonlanabilir . Alt birimlerin çeşitli düzenlemeleri endodomain olarak hizmet eder, ancak bunlar genellikle scFv'ye bağlanan menteşe bölgesinden, bir transmembran bölgesinden, CD28 gibi bir yardımcı uyarıcı molekülün hücre içi bölgesinden ve ITAM tekrarlarını içeren CD3- zeta'nın hücre içi alanından oluşur . Sıklıkla dahil edilen diğer diziler şunlardır: 4-1bb ve OX40 . scFv ve endodomain dizilerini içeren nihai transgen dizisi daha sonra kişiden elde edilen ve in vitro olarak genişletilen immün efektör hücrelere yerleştirilir . Denemelerde bunlar sitotoksisite yapabilen bir tür T hücresi olmuştur .

DNA'nın efektör hücreye yerleştirilmesi birkaç yöntemle gerçekleştirilebilir. En yaygın olarak bu, transgeni kodlayan bir lentivirüs kullanılarak yapılır . Sahte tipli, kendi kendini inaktive eden lentivirüsler, istenen bir transgenin hedef hücreye stabil yerleştirilmesi için etkili bir yöntemdir. Diğer yöntemler arasında elektroporasyon ve transfeksiyon yer alır , ancak bunlar, transgen ekspresyonu zamanla azaldığından etkinlikleri sınırlıdır.

Geni değiştirilmiş efektör hücreler daha sonra kişiye geri nakledilir. Tipik olarak bu işlem, infüze edilen T hücrelerinin etkilerini güçlendirdiği gösterilen siklofosfamid gibi bir şartlandırma rejimi ile birlikte yapılır . Bu etki, hücrelerin içinde yer aldığı immünolojik bir boşluk oluşturmaya atfedilmiştir. Bir bütün olarak süreç , bir tümör hücresi antijenini , ana histo-uyumluluk kompleksinden bağımsız bir şekilde tanıyabilen ve sitotoksik bir tepki başlatabilen bir efektör hücre , tipik olarak bir T-hücresi ile sonuçlanır.

2017 yılında, tisagenlecleucel , diğer tedavilere yeterince yanıt vermeyen veya nüksetmiş akut B hücreli lenfoblastik lösemili kişiler için bir CAR-T tedavisi olarak FDA tarafından onaylandı . 22 günlük bir süreçte "ilaç" kişiye özel hale getiriliyor. Her kişiden saflaştırılan T hücreleri, lösemi hücrelerini tanıyan bir kimerik antijen reseptörünü DNA'larına ekleyen bir virüs tarafından değiştirilir.

TÜMÜ tekrarlandı

Tipik olarak, ilk tedaviden sonra ALL'lerinde nüks yaşayan kişiler, indüksiyon tedavisinden sonra tam remisyonda kalanlara göre daha kötü prognoza sahiptir. Nükseden löseminin başlangıçta uygulanan standart kemoterapi rejimine olumlu yanıt vermesi olası değildir ve bunun yerine bu kişiler reindüksiyon kemoterapisi ve ardından allojenik kemik iliği transplantasyonu ile denenmelidir . Nüksetmedeki bu insanlar, toksik etkilerde artış olmaksızın remisyon oranlarını ve genel sağkalım oranlarını arttırdığını gösterdiği için blinatumomab da alabilir .

Düşük doz palyatif radyasyon ayrıca merkezi sinir sistemi içindeki veya dışındaki tümörün yükünü azaltmaya ve bazı semptomları hafifletmeye yardımcı olabilir.

Son zamanlarda, bir tirozin kinaz inhibitörü olan dasatinib için kullanım kanıtı ve onayı da olmuştur . Ph1-pozitif ve imatinib- dirençli ALL'li kişilerde etkinlik göstermiştir , ancak uzun süreli sağkalım ve nüksetme süresi konusunda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Yan etkiler

Kemoterapiler veya kök hücre nakilleri, kanamayı önlemek için trombosit transfüzyonu gerektirebilir. Ayrıca, kök hücre nakli yapılan hastalarda graft-versus-host hastalığı (GvHD) gelişebilir . Bir GvHD'yi önlemek için mezenkimal stromal hücrelerin kullanılıp kullanılamayacağı değerlendirildi. Kök hücre transplantasyonundan sonra graft-versus-host hastalıklarını tedavi etmek için mezenkimal stromal hücrelerin tüm nedenlere bağlı mortalite ve kronik akut graft-versus-host hastalıklarının tamamen ortadan kalkması üzerindeki terapötik etkisi hakkında kanıtlar çok belirsizdir. Mezenkimal stromal hücreler, profilaktik amaçla kullanıldıklarında, tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarında, habis hastalığın nüksetmesinde ve akut ve kronik graft-versus-host hastalıklarının insidansında çok az veya hiç fark yaratmayabilir.

destekleyici terapi

ALL gibi hematolojik maligniteleri olan yetişkin hastalarda standart tedaviye fiziksel egzersizlerin eklenmesi, mortalite, yaşam kalitesi ve fiziksel işlevde çok az veya hiç fark yaratmayabilir. Bu egzersizler depresyonda hafif bir azalmaya neden olabilir. Ayrıca, aerobik fiziksel egzersizler muhtemelen yorgunluğu azaltır. Kanıtlar, kaygı ve ciddi yan etkiler üzerindeki etki konusunda çok belirsizdir.   

Gen tedavisi

Brexucabtagene autoleucel (Tecartus), Ekim 2021'de nükseden veya refrakter B hücre öncüsü akut lenfoblastik lösemili yetişkinlerin tedavisi için onaylandı.

Brexucabtagene autoleucel'in her dozu, lenfoma ile savaşmaya yardımcı olmak için alıcının kendi bağışıklık sistemi kullanılarak oluşturulan özelleştirilmiş bir tedavidir. Bir tür beyaz kan hücresi olan alıcının T hücreleri toplanır ve lenfoma hücrelerinin hedeflenmesini ve öldürülmesini kolaylaştıran yeni bir geni içerecek şekilde genetik olarak değiştirilir. Bu modifiye edilmiş T hücreleri daha sonra alıcıya geri verilir.

prognoz

Kemoterapi rejimlerinin ve hematopoietik kök hücre naklinin geliştirilmesinden önce, çocuklar büyük ölçüde enfeksiyon veya kanama nedeniyle medyan 3 ay hayatta kalıyordu. Kemoterapinin ortaya çıkmasından bu yana, çocukluk çağı lösemisinin prognozu büyük ölçüde iyileşmiştir ve ALL'li çocukların tedaviye başladıktan 4 hafta sonra başarılı bir remisyon elde etme olasılığının %95 olduğu tahmin edilmektedir. Gelişmiş ülkelerde ALL'li pediatrik bakımdaki kişilerin beş yıllık sağkalım oranı %80'den fazladır. İndüksiyon kemoterapisi uygulanan yetişkinlerin %60-80'inin 4 hafta sonra tam remisyona ulaştığı ve 70 yaşın üzerindekilerin %5'lik bir iyileşme oranına sahip olduğu tahmin edilmektedir. Hutter JJ (Haziran 2010). "Çocukluk lösemi". Pediatri İncelemede . 31 (6): 234–41. doi : 10.1542/pir.31-6-234 . PMID  20516235 .</ref>

Pediatrik bakımdaki kişilerde ve ALL'li erişkinlerde 5 yıl ve 10 yıldaki genel sağkalım oranlarının grafikleri

Bununla birlikte, çeşitli faktörlere bağlı olarak bireyler arasında ALL için farklı prognozlar vardır:

  • Cinsiyet: Dişiler erkeklerden daha iyi ücret alma eğilimindedir.
  • Etnik köken: Kafkasyalıların , Afrikalı-Amerikalılara , Asyalılara veya Hispaniklere göre akut lösemi geliştirme olasılığı daha yüksektir . Bununla birlikte, Kafkasyalı olmayanlardan daha iyi bir prognoza sahip olma eğilimindedirler.
  • Tanı anındaki yaş: 1-10 yaş arası çocukların ALL geliştirmesi ve ondan kurtulması daha olasıdır. Yaşlı insanlardaki vakaların, tedaviyi zorlaştıran ve prognozu daha kötü hale getiren kromozomal anormalliklerden (örneğin, Philadelphia kromozomu) kaynaklanma olasılığı daha yüksektir. Yaşlı insanların ayrıca TÜM tedaviyi tolere etmeyi daha da zorlaştıran eşlik eden tıbbi durumları olması muhtemeldir.
  • 30.000'den (B-ALL) veya 100.000'den (T-ALL) fazla olan beyaz kan hücresi sayısı, daha kötü sonuçlarla ilişkilidir.
  • Merkezi sinir sistemine ( beyin veya omurilik ) yayılan kanser daha kötü sonuçlara sahiptir.
  • Morfolojik, immünolojik ve genetik alt tipler
  • Kişinin ilk tedaviye yanıtı ve tam remisyona ulaşmak için gereken daha uzun (4 haftadan fazla) süre
  • ALL'nin erken relapsı
  • Minimal kalıntı hastalık
  • Down sendromu gibi genetik bozukluklar ve diğer kromozomal anormallikler (aneoploidi ve translokasyonlar)
Çocuklarda
faktör olumsuz uygun
Yaş <2 veya >10 yıl 3-5 yıl
Seks Erkek Dişi
Yarış Siyah Kafkas
organomegali Sunmak Mevcut olmayan
mediastinal kitle Sunmak Mevcut olmayan
CVS katılımı Sunmak Mevcut olmayan
lökosit sayısı B-TÜMÜ >30.000mm 3 T-TÜMÜ >100.000mm 3 Düşük
hemoglobin konsantrasyonu >10g/dl <10g/dl
hücre tipi Lenfoid olmayan lenfoid
hücre soyu Ön B hücresi +

T-ALL (çocuklar)

Erken Pre B hücresi
karyotip yer değiştirme hiperdiploidi
Tedaviye yanıt Yavaş

> Kandaki patlamaları temizlemek için 1 hafta

Ani

Kandaki patlamaları temizlemek için <1 hafta

remisyon zamanı >4 hafta <4 hafta
Minimal kalıntı hastalık 3 – 6 ayda pozitif 1 ayda (çocuklarda) veya 3 ayda (yetişkinlerde) negatif

Sitogenetik, karakteristik büyük değişikliklere çalışma kromozom bölgesinin kanser hücrelerinin , sonucun önemli bir belirleyicisidir. Bazı sitogenetik alt tipler diğerlerinden daha kötü prognoza sahiptir. Bunlar şunları içerir:

  • t(9,22) pozitif ALL (yetişkin ALL vakalarının %30'u) ve diğer Bcr-abl- yeniden düzenlenmiş lösemileri olan kişilerin kötü prognoza sahip olma olasılığı daha yüksektir, ancak kemoterapi ve Bcr-abl'den oluşan tedavi ile hayatta kalma oranları artabilir. tirozin kinaz inhibitörleri.
  • 4. ve 11. kromozomlar arasında bir translokasyon vakaların yaklaşık %4'ünde meydana gelir ve en çok 12 ayın altındaki bebeklerde görülür.
sitogenetik değişim Risk kategorisi
Philadelphia kromozomu Kötü prognoz
t(4;11)(q21;q23) Kötü prognoz
t(8;14)(q24.1;q32) Kötü prognoz
Kompleks karyotip (dörtten fazla anormallik) Kötü prognoz
Düşük hipodiploidi veya yakın triploidi Kötü prognoz
7. kromozomun silinmesi Kötü prognoz
trizomi 8 Kötü prognoz
Yüksek hiperdiploidi (trizomi 4, 10, 17) İyi prognoz
del(9p) İyi prognoz
  • Hiperdiploidi (>50 kromozom) ve t(12;21) iyi prognostik faktörlerdir ve ayrıca pediatrik ALL vakalarının %50'sini oluşturur.
Kemik iliği sitogenetiğine dayalı
prognoz sitogenetik bulgular
uygun Hiperdiploidi > 50; t (12;21)
Orta düzey Hiperdiploidi 47-50; Normal(diploidi); del (6q); 8q24'ün yeniden düzenlenmesi
olumsuz Hipodiploidi-yakın haploidi; Yakın tetraploidi; del (17p); t (9;22); t (11q23)

Sınıflandırılmamış ALL'nin, iyi ve kötü risk kategorileri arasında bir yerde, orta düzeyde bir prognoz riskine sahip olduğu kabul edilir.

epidemiyoloji

ALL 2015 yılında yaklaşık 876.000 kişiyi etkiledi ve dünya genelinde 111.000 ölümle sonuçlandı. En yüksek oranları üç ila yedi yaş arasında görülen hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülüyor. Vakaların yaklaşık %75'i 6 yaşından önce ortaya çıkar ve 40 yaşından sonra ikincil bir artış meydana gelir. 1500 çocuktan 1'ini etkilediği tahmin edilmektedir.

Etkilenenlerin geniş yaş profillerini hesaba katarak, TÜM yeni yılda 100.000 kişide yaklaşık 1.7'de ortaya çıkıyor. ALL, yetişkinlerin yaklaşık %20'sini ve çocukluk çağı lösemilerinin %80'ini temsil eder ve bu da onu en yaygın çocukluk kanseri yapar. Çocukların %80-90'ı tedaviye uzun süreli tam yanıt verecek olsa da, çocuklar arasında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir. Vakaların %85'i B hücre soyundandır ve hem erkek hem de kadınlarda eşit sayıda vakaya sahiptir. T hücre soyunun geri kalan %15'i erkek baskınlığına sahiptir.

Küresel olarak, ALL tipik olarak Kafkasyalılarda, Hispaniklerde ve Latin Amerikalılarda Afrikalılardan daha sık görülür. ABD'de ALL, Kafkas (36 vaka/milyon) ve Hispanik (41 vaka/milyon) kökenli çocuklarda Afrika kökenli (15 vaka/milyon) çocuklara göre daha yaygındır.

Gebelik

Lösemi nadiren hamilelikle ilişkilidir ve 10.000 hamile kadından sadece 1'ini etkiler. Gebe bir kişide lösemi tedavisi öncelikle löseminin tipine bağlıdır. Akut lösemiler , özellikle gelişimsel olarak hassas ilk trimesterde kemoterapi veriliyorsa, önemli gebelik kaybı ve doğum kusurları risklerine rağmen, normalde hızlı ve agresif tedavi gerektirir .

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar