indinavir - Indinavir

Hindistan
Indinavir yapısı.svg
Indinavir top-and-stick.png
Klinik veriler
Ticari isimler Crixivan
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a696028
Lisans verileri

Yönetim yolları		 Oral
ATC kodu
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım ~%65
Protein bağlama %60
Metabolizma CYP3A4 yoluyla karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü 1.8 ± 0.4 saat
tanımlayıcılar
  • (2 S ) -1 - [(2 S , 4 R ) -4-benzil-2-hidroksi-4 - {[(1 S , 2 R ) -2-hidroksi-2,3-dihidro-1 H -inden -1-il]karbamoil}bütil] -N-tert -bütil-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-2-karboksamid
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 36 H 47 N 5 O 4
Molar kütle 613.803  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • CC(C)(C)NC(=O)[C@H]1CN(CCN1C[C@H](C[C@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@H]3c4ccccc4C[ C@H]3O)O)Cc5cccnc5
  • InChI=1S/C36H47N5O4/c1-36(2,3)39-35(45)31-24-40(22-26-12-9-15-37-21-26)16-17-41(31) 23-29(42)19-28(18-25-10-5-4-6-11-25)34(44)38-33-30-14-8-7-13-27(30)20- 32(33)43/h4-15,21,28-29,31-33,42-43H,16-20,22-24H2,1-3H3,(H,38,44)(H,39,45) /t28-,29+,31+,32-,33+/m1/s1 KontrolY
  • Anahtar:CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

İndinavir ( IDV ; ticari ismi Crixivan tarafından yapılan, Merck ) a, proteaz inhibitörü bir bileşeni olarak kullanılan yüksek ölçüde aktif antiretroviral tedavi tedavi etmek için , HIV / AIDS . Diğer antiviral ilaçlarla kombinasyon halinde oral yoldan uygulanan çözünür beyaz tozdur. İlaç, proteazın normal şekilde çalışmasını engeller. Sonuç olarak, HIV virüsleri çoğalamaz ve viral yükte bir azalmaya neden olur. Ticari olarak satılan indinavir, hidroksietilen omurgasında ek bir amin ile indinavir olan indinavir susuzdur. Bu, çözünürlüğünü ve oral biyoyararlanımını artırarak, kullanıcıların alımını kolaylaştırır. HIV virüsündeki proteazı inhibe etmek amacıyla sentetik olarak üretilmiştir.

Şu anda yan etkilerinden dolayı HIV/AIDS tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Ayrıca, gelişiminden kullanımına kadar birçok nedenden dolayı tartışmalıdır.

1991 yılında patenti alınmış ve 1996 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır.

Tıbbi kullanımlar

Indinavir HIV/AIDS'i tedavi etmez, ancak hastalığın ilerlemesini yavaşlatarak bir kişinin ömrünü birkaç yıl uzatabilir. Merck tarafından yaygın olarak kullanılan ve oluşturulan tip indinavir sülfattır. Haplar sülfat tuzlarından üretilir ve 100, 200, 333 ve 400 mg indinavir dozlarında satılır. Normalde HIV virüsü için üçlü kombinasyon terapisinde üç ilaçtan biri olarak kullanılır.

Ticari olarak temin edilebilen kapsüller 15 - 30 °C'de saklanmalıdır. Nemden uzak durması için sıkı bir kapta muhafaza edilmelidir. Bu nedenle, kullanıcıların hapları üretici tarafından sağlanan şişede tutmaları ve kurutucuyu çıkarmamaları önerilir.

İndinavir ile kompleks halinde HIV-1 proteaz. PDB girişi 2avo

Indinavir, dozlamadan sonra hızla geçer. Güçlendirilmemiş indinavir, HIV'in diğer proteaz inhibitörlerine karşı dirençler de dahil olmak üzere ilaca dirençli mutasyonlar oluşturmasını önlemek için her sekiz saatte bir 400 mg'lık çok hassas bir dozlama gerektirir. Güçlendirilmiş indinavir, günde iki kez 1 ila 2 100 mg ritonavir kapsülü ile iki adet 400 mg'lık indinavir kapsülü gerektirir. Her iki durumda da ilaçlar yemekten bir veya iki saat sonra bol su ile alınmalıdır. Kullanıcıların ilacı alırken günde en az 1,5 litre içmeleri önerilir. Uyuşturucu kullanıcıları, indinavirin kristalleşmesine neden olabilecek düşük çözünürlüğü nedeniyle su alımlarını önemli ölçüde artırmalıdır. Güçlendirilmemiş indinavir tedavisi ile aynı anda ne tür yiyeceklerin yenebileceği konusunda kısıtlamalar vardır. Ayrıca, hap yükü ve böbrek taşı riski nedeniyle Amerika Birleşik Devletleri'nde başlangıç ​​tedavilerinde kullanılması artık önerilmemektedir.

viral direnç

AZT ile daha önce meydana gelen olaylar nedeniyle pek çok kişi indinavir'den çok umutlu olduğuna şüpheyle bakıyordu . İlaca karşı viral direnç, virüs, proteaz inhibitörüne direnebilen hücrelere sahip olacak şekilde evrimleştiğinden, ilacın işe yaramaz hale gelmesine yol açar. Bunu mümkün olduğunca önlemek için, kullanıcıların ilacın tam miktarını tahsis edilen zamanlarda tutarlı bir şekilde almaları önemlidir. Bu viral direnç korkusu, birçok kullanıcının ilaca karşı dikkatli olmasına neden oldu.

Yan etkiler

İndinavir'in en yaygın yan etkileri şunlardır:

Kimyasal özellikler

Proteaz ve indinavirin yapısı

Indinavir beyaz kristal bir tozdur. Suda ve metanolde çok çözünür. Her kapsül, susuz laktoz ve magnezyum stearat'a ek olarak sülfat tuzu içerir. Kapsül kabuğu jelatin ve titanyum dioksitten yapılmıştır. Erime noktası veya bozunma sıcaklığı, azot oksitler ve kükürt oksitler gibi toksik buharlar çıkarmaya başladığı 150 - 153 °C'dir.

İlaç, proteazın içine yerleşerek normal çalışmasını engeller. Sonuç olarak, gag ve gag-pol genlerinin polipeptit ürünlerinden oluşan, HIV viryonları için gerekli olan yapısal proteinler oluşamaz. Sonunda, üreme olmaması nedeniyle viral yük azalır.

Tarih

Geliştirmeye resmi başlangıç, Aralık 1986'da Merck'in başkanı Edward Scolnick'in kapsamlı bir AIDS araştırma programı başlatacaklarını duyurmasıyla başladı. West Point, Pensilvanya'da AIDS araştırmalarına adanmış bir laboratuvar kurdular ve laboratuvardan sorumlu Emilio Emini'yi atadılar. Birkaç ay sonra, Ocak 1987'de, Emilio Emini, Joel Huff ve Irving Sigal'den oluşan bir araştırma ekibi, projelerini proteaz enzimi, renin üzerine daha önceki araştırmalara dayandırarak çalışmalarına başladı . Proteaz inhibitörleri ve virüsle ilişkisi konusunda araştırma ve geliştirme sürecini başlatanlar onlardı. Bir yıldan fazla bir süre sonra, Temmuz 1988'de Nancy Kohl, Emilio Emini ve diğerleri, Proceedings of the National Academy of the Science'da proteazı inhibe etme fikri hakkında yayınladılar. Şubat 1989'da Manuela Navia, Paula Fitzgerald ve diğerleri, HIV'in proteaz enziminin üç boyutlu yapısını gösteren bir makale yayınladılar. Diğer araştırmacılar, bu çalışmanın inhibitörün gelişiminin gelecekteki yörüngesini belirlemeye yardımcı olduğunu iddia ediyor. Birçok araştırmadan sonra, Mart 1990'da Reider altındaki araştırmacılar, L-689, 502 bileşiğinin bir kısmını sentezlemek için bir patent aldı. Bunlar mevcut inhibitörlere benzerdi. Ancak, toksisitesi nedeniyle güvenlik değerlendirmelerinde başarısız oldu.

İlaçlarıyla ilgili araştırmaların sonunda onu piyasaya sürme yönünde ilerlediğini gören Merck, Mart 1991'de ilacın geliştirilmesine yardımcı olacak AIDS aktivistlerinden oluşan bir topluluk danışma kurulu oluşturmaya karar verdi. Merck, ilacın fiyatlandırılmasını ve dağıtımını sevmeyen topluluk üyelerinden ciddi tepkilerle karşılaştı.

Ocak 1992'de araştırmacılar, bileşik numarası L-735.524 olan indinavir sülfatı (Crixivan) sentezlediler. Birkaç ay sonra L-735.524'ü hayvanlar üzerinde test etmeye başladılar ve bunun hayvanlar için güvenli olduğunu buldular. Sonuç olarak şirket, aynı yılın Eylül ayında insan denemelerine başlamanın güvenli olduğuna karar verdi.

Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) bu sekizinci hale Mart 1996 tarihinde indinavir'den onaylı antiretroviral onaylı ilaç. İlk olarak FDA tarafından 1 Mart'ta onaylandı ve şirketin ilacı FDA'ya sunmasından sadece 42 gün sonra onaylandı. Bu hızlı onayın önemli bir nedeni, Merck'in Çalışma 035'ten elde edilen sonuçlarla komiteye sunduğu sunumdu (aşağıya bakınız). Hızlı onay almaları , hızlandırılmış ilaç onayının HIV/AIDS bulaşmış kişiler için yararlı olmadığını düşünen Tedavi Eylem Grubu gibi gruplarla sorun yaşadı .

O andan itibaren, ikili NRTI'lerle birlikte kullanılan indinavir , HIV/AIDS tedavisi için yeni bir standart belirledi. Proteaz inhibitörleri, AIDS'in doğasını ölümcül bir hastalıktan biraz yönetilebilir bir hastalığa dönüştürdü. Virüsten dolayı zayıflamış bir bağışıklık sisteminin sonucu olan bulaşıcı hastalıklardan beklenen yaşam süresini önemli ölçüde artırdı ve gözle görülür semptomları azalttı. Şu anda, darunavir veya atazanavir gibi alınması daha kolay, virüs direncini artırma olasılığı daha düşük ve daha az toksik olan daha yeni ilaçlarla değiştiriliyor .

Klinik denemeler

Ocak 1996'da Merck & Co., insan denemelerinden elde edilen verilere dayanarak indinavir'in klinik olarak etkili bir ilaç olduğunu kanıtladı. İndinavir'in diğer iki anti-HIV ilacıyla birlikte kullanıldığında HIV viral yükünü önemli ölçüde azaltabileceğini gösterebildiler.

035 çalışma

Çalışmanın amacı, farklı antiviral tedavilerin farklı etkilerini göstermekti. 97 hasta rastgele üç gruptan birine atandı: indinavir monoterapisi, AZT ve lamivudin veya her üç ajan. Uygun hastalar, en az 6 ay boyunca AZT alan ve 50 ila 400 arasında CD4 hücre sayımı, en az 200.000 kopya/mL viral yüke sahip olan ve daha önce proteaz inhibitörü veya lamivudin ile antiretroviral tedavi almamış hastalardı.

Çalışmanın sonuçları, en etkili tedavinin üç ilaç tedavisi olduğunu gösterdi. 24 haftalık tedaviden sonra, üç ilaçla tedavi edilen 28 hastanın 24'ü, 500 kopya/ml'den daha az viral yük seviyelerine sahip olabilmiştir. İndinavir monoterapisi altındaki 28 hastadan 12'si 500 kopya/ml'ye ulaştı ve AZT ve lamivudin grubundaki otuz hastanın hiçbiri 500 kopyanın altına düşmedi.

ACTG 320

Bu çalışma, farklı tedavilerin klinik verimliliğine bir göz attı. Deneylerden önce hastaların CD4 hücre sayımlarının 200'ün altında olması ve en az 3 ay AZT tedavisi görmüş olması gerekiyordu. Ortalama 87 CD4 hücre sayısı ve ortalama 100.000 kopya/ml viral yükü olan 1156 hasta, iki gruptan birine randomize edildi: AZT artı lamivudin veya AZT artı lamivudin artı indinavir. Çalışma 035'te olduğu gibi, hastalar önceden proteaz inhibitörü tedavisi veya lamivudin tedavisi görmüşlerse, bir haftadan uzun süre bu çalışmaya dahil olamazlar. Çalışmanın son noktası, fırsatçı enfeksiyonların ölümü veya gelişmesiydi.

38 hafta sonra, üç ilaçlı gruptaki kişilerin %6'sı, iki ilaçlı grupta ise %11'i öldü. Üç ilaçlı gruba atanan hastalarda daha yüksek CD4 hücre sayısı ve daha az viral yük vardı, bu da üç ilaçlı bir tedavinin iki ilaca göre daha etkili olduğunu kanıtladı.

tartışma

Tedarik

Merck, enfekte olan herkese dağıtmak için yeterli ilacı hazırlamak için yeterli zamana sahip değildi. 650.000 ila 900.000 kişiye virüs bulaştı ve Merck yalnızca yaklaşık 25.000 ila 30.000 kişiye ilaç sağlayabildi. Ayrıca, ilacın sürekli olarak alınması gerekir, aksi takdirde kullanıcılar tehlikelerle karşı karşıya kalır, bu da şirketin uyuşturucu kullanan kullanıcılar için yeniden doldurmaları hesaba katması gerektiği anlamına gelir. Bu sınırlı arz durumu, birçok aktivistin bu kadar sınırlı miktarlarda satış yapmasına kızmasına neden oldu.

Dağıtım

Sınırlı tedariki nedeniyle Merck, indinavir'i yalnızca tek bir ilaç perakende şirketine gönderecekleri tek bir distribütör sistemini benimsemeye karar verdi. Onu Stadtalnder Eczanesi'ne ve sınırlı miktarlarda Veteran Administration hastanelerine ve bazı yönetilen bakım kuruluşlarına sattılar. Bu, fiyatların yükselmesine ve muhtemelen hayat kurtaran bu ilaca erişebilecek insan sayısını sınırlandırmasına neden oldu.

Fiyat

Indinavir'in günlük dozu yaklaşık 12 $'dır; bu, Invirase'den %24 ve Norvir'den %33 daha düşüktür. Şirket, ilaçlarını satmak için tek bir dağıtım sistemi kullandığından, perakende satış fiyatı, ilacı satan eczane tarafından %37 oranında arttı. Bu yüksek fiyata cevaben Merck, ilacı araştırma ve geliştirmenin çok maliyetli olduğunu ve normal bir distribütör sistemi aracılığıyla satmak için yeterli erzaklarının olmadığını belirtti. Eylemciler, insanların ilaca erişimini zorlaştırdığı için bu fiyatı protesto etti.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "İndinavir" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.