Zidovudin - Zidovudine

Zidovudin
Zidovudin.svg
Zidovudin-from-xtal-3D-bs-17.png
Klinik veriler
Ticari isimler Retrovir, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a687007
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
Ağız yoluyla , intravenöz , rektal fitil .
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım İlk geçiş metabolizmasını takiben tam emilim sistemik kullanılabilirlik %75 (aralık %52 ila %75)
Protein bağlama %30 ila %38
Metabolizma Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü 0,5 ila 3 saat
Boşaltım Böbrek ve Safra kanalı
tanımlayıcılar
  • 3'-deoksi-3'-azido-timidin
    1-[( 2R , 4S , 5S )-4-Azido-5-(hidroksimetil)oksolan-2-il]-5-metilpirimidin-2,4-dion
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.152.492 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 10 H 13 N 5 O 4
Molar kütle 267.245  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • O=C1NC(C(C)=CN1[C@H]2O[C@H](CO)[C@H](N=[N+]=[N-])C2)=O
  • InChI=1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17)8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/h3, 6-8,16H,2,4H2,1H3,(H,12,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1 KontrolY
  • Anahtar:HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

Azidotimidin ( AZT ) olarak da bilinen zidovudin ( ZDV ), HIV/AIDS'i önlemek ve tedavi etmek için kullanılan bir antiretroviral ilaçtır . Genellikle diğer antiretrovirallerle birlikte kullanılması önerilir. Doğum sırasında veya iğne batması yaralanması veya diğer olası maruziyetlerden sonra anneden çocuğa yayılmasını önlemek için kullanılabilir . Hem tek başına hem de birlikte lamivudin/zidovudin ve abakavir/lamivudin/zidovudin olarak satılmaktadır . Ağız yoluyla veya damar içine yavaş enjeksiyonla kullanılabilir .

Yaygın yan etkiler baş ağrısı, ateş ve mide bulantısıdır. Ciddi yan etkiler arasında karaciğer sorunları , kas hasarı ve yüksek kan laktat seviyeleri yer alır . Hamilelikte yaygın olarak kullanılır ve bebek için güvenli görünmektedir. ZDV, nükleosid analog ters transkriptaz inhibitörü (NRTI) sınıfındandır. HIV'in DNA yapmak için kullandığı ters transkriptaz enzimini inhibe ederek çalışır ve bu nedenle virüsün replikasyonunu azaltır.

Zidovudin ilk olarak 1964'te tanımlandı. 1987'de Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı ve HIV için ilk tedaviydi. Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List . Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .

Tıbbi kullanımlar

HIV tedavisi

AZT, genellikle diğer antiretroviral tedavilerle kombinasyon halinde günde iki kez dozlanır. Bu yaklaşım, Yüksek Aktif Antiretroviral Terapi ( HAART ) olarak adlandırılır ve HIV direnci olasılığını önlemek için kullanılır.

HIV önleme

AZT, lamivudin adı verilen başka bir antiretroviral ilaçla birlikte maruziyet sonrası profilaksi (PEP) için kullanılmıştır . Birlikte, virüse ilk kez maruz kalmanın ardından HIV enfeksiyonu riskini önemli ölçüde azaltmak için çalışırlar. Daha yakın zamanlarda, AZT'nin yerini, PEP sağlamak için tenofovir gibi diğer antiretroviraller almıştır .

AZT artık hamilelik, doğum ve doğum sırasında HIV'in anneden çocuğa bulaşmasının hem temas öncesi profilaksisi hem de maruziyet sonrası tedavisi için klinik yolun temel bir parçasıdır ve enfekte olmamış kardeşlerin perinatal ve yenidoğan gelişimi. AZT olmadan, HIV ile enfekte anneleri olan fetüslerin %10 ila %15'inin kendisi enfekte olacaktır. AZT'nin gebelik sonrası, doğum ve doğumdan altı hafta sonra üç parçalı bir rejimde verildiğinde bu riski %8'e kadar düşürdüğü gösterilmiştir. Antiretroviral ilaçların titiz kullanımı, sezaryen , yüz maskeleri, ağır hizmet tipi lastik eldivenler, klinik olarak ayrılmış tek kullanımlık çocuk bezleri ve ağız temasından kaçınma gibi tutarlı ve proaktif önlemler, refakatçi HIV bulaşmasını daha da azaltacaktır. %1-2.

1994'ten 1999'a kadar, AZT, anneden çocuğa HIV bulaşmasını önlemenin birincil biçimiydi. AZT profilaksisi, Amerika Birleşik Devletleri'nde AIDS'ten 1000'den fazla ebeveyn ve bebek ölümünü önledi. O zamanlar ABD'de HIV pozitif anneler için kabul edilen bakım standardı 076 rejimi olarak biliniyordu ve ikinci trimesterden itibaren günde beş doz AZT'yi ve doğum sırasında intravenöz olarak uygulanan AZT'yi içeriyordu. Bu tedavi uzun ve pahalı olduğu için, anneden çocuğa bulaşmanın önemli bir sorun olduğu Küresel Güney'de uygulanamaz olarak kabul edildi. 1990'ların sonlarında, 'kaynak açısından fakir' ülkelerde kullanım için daha kısa, daha basit bir rejimin etkinliğini test etmeye çalışan bir dizi çalışma başlatıldı. Bu AZT kısa kursu, daha düşük bir bakım standardıydı ve ABD'de denenirse yanlış uygulama olarak kabul edilecekti; bununla birlikte, yine de, yoksul deneklerin bakımını ve hayatta kalmasını iyileştirecek bir tedaviydi.

antibakteriyel özellikler

Zidovudin, klinik ortamlarda rutin olarak kullanılmasa da antibakteriyel özelliklere de sahiptir. Henüz tam olarak açıklanamayan bir etki mekanizması ile bakteriler üzerinde etki eder. In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen umut verici sonuçlar , AZT'nin, özellikle diğer aktif ajanlarla (örn. fosfomisin, kolistin, tigesiklin).

Yan etkiler

En yaygın yan etkiler mide bulantısı, kusma, asit reflü (mide ekşimesi), baş ağrısı, abdominal vücut yağında kozmetik azalma, hafif uyku ve iştahsızlıktır. Daha az görülen yan etkiler, el ve ayak tırnaklarında hafif renk değişikliği, ruh halinde yükselme, ellerde veya ayaklarda ara sıra karıncalanma veya geçici uyuşukluk ve ciltte hafif renk değişikliğidir. Alerjik reaksiyonlar nadirdir.

AZT ile erken, uzun süreli yüksek doz tedavisi, başlangıçta anemi , nötropeni , hepatotoksisite , kardiyomiyopati ve miyopati dahil olmak üzere bazen tedaviyi sınırlayan yan etkilerle ilişkilendirildi . Bu koşulların tümü, genellikle AZT dozajlarının azaltılması üzerine tersine çevrilebilir bulundu. Bunlar, mitokondriyal DNA'nın geçici olarak tükenmesi, bazı hücre mitokondrilerinde γ-DNA polimeraz duyarlılığı , timidin trifosfatın tükenmesi , oksidatif stres , hücre içi L - karnitin azalması veya kas hücrelerinin apoptozu dahil olmak üzere çeşitli olası nedenlere bağlanmıştır . AZT'ye bağlı anemi, kırmızı kan hücresi üretimini uyarmak için eritropoetin kullanılarak başarıyla tedavi edildi . İndometasin , nordazepam , asetilsalisilik asit (aspirin) ve trimetoprim gibi hepatik glukuronidasyonu inhibe eden ilaçlar , eliminasyon hızını azalttı ve ilacın terapötik gücünü artırdı. Günümüzde, daha düşük dozlarda AZT kullanımı ile yan etkiler çok daha az yaygındır. IARC'ye göre, deney hayvanlarında zidovudinin karsinojenisitesi için yeterli kanıt vardır ; muhtemelen insanlar için kanserojendir ( Grup 2B ).

viral direnç

Hastalarda tolere edilebilecek en yüksek dozlarda bile AZT, tüm HIV replikasyonunu önleyecek kadar güçlü değildir ve sadece virüsün replikasyonunu ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilir. Uzun süreli AZT tedavisi , ters transkriptazının mutasyonu ile HIV'in AZT'ye karşı direnç geliştirmesine yol açabilir . Direnç gelişimini yavaşlatmak için doktorlar genellikle AZT'nin başka bir ters transkriptaz inhibitörü ve bir proteaz inhibitörü , nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü veya integraz inhibitörü gibi başka bir gruptan bir antiretroviral ile kombinasyon halinde verilmesini tavsiye eder ; bu terapi türü HAART (Yüksek Derecede Aktif Anti Retroviral Terapi) olarak bilinir .

Hareket mekanizması

AZT oral, enjekte edilebilir ve fitil formunda

AZT bir timidin analoğudur. AZT seçici HIV'in engelleyerek çalışır ters transkriptaz , enzim virüsü kullanan bir hale getirmek için bu DNA, kendi kopyasını RNA . HIV'in çift sarmallı DNA'sının üretimi için ters transkripsiyon gereklidir ve bu DNA daha sonra enfekte olmuş hücrenin genetik materyaline (burada provirüs olarak adlandırılır ) entegre edilecektir .

Hücresel enzimler, AZT'yi etkili 5'-trifosfat formuna dönüştürür. Çalışmalar, HIV'in DNA zincirlerini oluşturmasının sona ermesinin, inhibitör etkide spesifik faktör olduğunu göstermiştir.

Çok yüksek dozlarda, AZT'nin trifosfat formu, insan hücreleri tarafından hücre bölünmesine girmek için kullanılan DNA polimerazını da inhibe edebilir , ancak dozajdan bağımsız olarak AZT'nin HIV'in ters transkriptazına yaklaşık 100 kat daha fazla afinitesi vardır. Seçicilik, oluşumu sırasında AZT tarafından bozulursa hücrenin kendi DNA zincirini hızla onarma yeteneğinden kaynaklandığı öne sürülmüştür, oysa HIV virüsü bu yetenekten yoksundur. Böylece AZT, enfekte olmamış hücrelerin işlevini etkilemeden HIV replikasyonunu inhibe eder. Yeterince yüksek dozlarda, AZT, mitokondri tarafından replike olmak için kullanılan hücresel DNA polimerazı inhibe etmeye başlar , bu da kalp ve iskelet kasları üzerindeki potansiyel olarak toksik ancak geri dönüşümlü etkilerini hesaba katarak miyozite neden olur .

Kimya

Polarize ışık altında görüntülenen bir AZT tuz kristali

AZT , eşitlenmiş bir hidrojen-azot-oksijen-bağlı baz-çiftli dimerler ağı oluşturarak asimetrik çekirdekli monoklinik tuz yapısında kristalleşir ; çok ölçekli kristalize kafes üst yapısı ve yüzey aktif madde baş grubu elektrostatik bağ polaritesi 1987 ve 1988'de rapor edildi.

Tarih

İlk kanser araştırması

1960'larda, çoğu kanserin çevresel retrovirüslerden kaynaklandığı teorisi klinik destek ve fon kazandı. Nobel ödüllü Howard Temin ve David Baltimore'un çalışmaları sayesinde, neredeyse tüm kuş kanserlerine kuş retrovirüslerinin neden olduğu yakın zamanda biliniyordu, ancak karşılık gelen insan retrovirüsleri henüz bulunamadı.

Paralel çalışmada, nükleik asitlerin sentezini başarılı bir şekilde bloke eden diğer bileşiklerin hem antibakteriyel, hem antiviral hem de antikanser ajanları olduğu kanıtlanmıştır; önde gelen çalışma Nobel ödüllü George Hitchings ve Gertrude Elion'un laboratuvarında yapılmıştır . antitümör ajanı 6-merkaptopurin .

Barbara Ann Karmanos Kanser Enstitüsü ve Wayne State Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Jerome Horwitz , AZT'yi ilk olarak 1964'te ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) hibesi altında sentezledi . Farelerde biyolojik olarak etkisiz olduğu kanıtlandıktan sonra geliştirme rafa kaldırıldı. 1974 yılında Wolfram Ostertag Deneysel Tıp Max Planck Enstitüsü'nde de Göttingen'de , Almanya AZT özellikle hedef olduğunu bildirdi Arkadaş virüsü (suşu fare lösemi virüsü ).

Friend lösemi virüsü bir retrovirüs olduğundan ve o zamanlar retrovirüslerin neden olduğu bilinen hiçbir insan hastalığı olmadığı için bu rapor diğer araştırmacılardan çok az ilgi gördü.

HIV/AIDS araştırması

1983 yılında Paris'teki Institut Pasteur'deki araştırmacılar, insanlarda edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) nedeni olarak şimdi İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) olarak bilinen retrovirüsü tanımladılar. Kısa bir süre sonra, Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kanser Enstitüsü'nden (NCI) Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya ve Robert Yarchoan , HIV/AIDS için tedaviler geliştirmek için bir program başlattı. Yaptıkları bir dizi CD4 + T hücresini kullanarak , ilaçları CD4 + T hücrelerini HIV tarafından öldürülmekten koruma yetenekleri açısından taramak için bir tahlil geliştirdiler . Bir ilacı keşfetme sürecini hızlandırmak için NCI araştırmacıları, potansiyel antiviral aktiviteye sahip bileşik kitaplıklarına erişimi olan ilaç şirketleriyle aktif olarak işbirlikleri aradılar. Bu tahlil, bileşiklerin hem anti-HIV etkisini hem de bunların enfekte T hücrelerine karşı toksisitesini aynı anda test edebilir.

Haziran 1984'te Burroughs-Wellcome virolog Marty St. Clair, HIV replikasyonunu engelleme potansiyeli olan ilaçları keşfetmek için bir program kurdu. Burroughs-Wellcome, George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman ve diğerleri gibi araştırmacılar tarafından yönetilen nükleosit analogları ve viral hastalıklar konusunda uzmanlığa sahipti . Araştırma çabaları kısmen viral enzim ters transkriptazına odaklanmıştı . Ters transkriptaz, HIV de dahil olmak üzere retrovirüslerin kendilerini kopyalamak için kullandıkları bir enzimdir. Wellcome grubunun o sırada yerinde uygun bir kurum içi HIV antiviral tahlili olmadığından ve bu diğer retrovirüslerin makul suretleri temsil ettiğine inanıldığından, retrovirüsler Friend virüsü veya Harvey sarkom virüsü ile enfekte olmuş fare hücrelerinde ikincil testler yapıldı. AZT'nin hem Friend virüsünün hem de Harvey sarkom virüsünün dikkate değer ölçüde güçlü bir inhibitörü olduğu kanıtlandı ve şirketin kayıtlarının araştırılması, uzun yıllar önce sıçanlarda antibakteriyel aktivitesi için test edildiğinde düşük toksisite gösterdiğini gösterdi. Kısmen bu sonuçlara dayanarak, AZT, nükleozid kimyager Janet Rideout tarafından bu organizasyonun HIV antiviral testinde test edilmek üzere NCI'ye gönderilecek 11 bileşikten biri olarak seçildi .

Şubat 1985'te NCI bilim adamları, AZT'nin in vitro olarak güçlü bir etkinliğe sahip olduğunu keşfettiler. Birkaç ay sonra, NCI ve Duke Üniversitesi'nde NCI'de AZT'nin bir faz 1 klinik denemesi başlatıldı. Bu Faz I denemesini yaparken, laboratuvarda etkili anti-HIV aktivitesi gösteren başka bir ilaç olan suramin ile daha önceki bir deneme yapma deneyimlerini temel aldılar. AZT'nin bu ilk denemesi, ilacın HIV'li hastalara güvenli bir şekilde uygulanabileceğini, CD4 sayımlarını artırdığını, deri testiyle ölçüldüğü üzere T hücresi bağışıklığını geri kazandırdığını ve kilo alımını indükleme gibi güçlü klinik etkililik kanıtları gösterdiğini kanıtladı. AIDS hastalarında. Ayrıca, in vitro çalışan AZT seviyelerinin hastalara serum ve fitil formunda enjekte edilebileceğini ve ilacın yalnızca enfekte beyinlere derinlemesine nüfuz ettiğini gösterdi.

Patent başvurusu yapıldı ve FDA onayı

Daha sonra Burroughs-Wellcome tarafından titiz bir çift ​​kör , plasebo kontrollü randomize AZT denemesi yapıldı ve AZT'nin HIV'li kişilerin yaşamlarını güvenli bir şekilde uzattığını kanıtladı. Burroughs-Wellcome, 1985'te AZT için bir patent başvurusunda bulundu. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) Anti-Enfektif Danışma Komitesi , AZT'nin onayını önermek için bire bir oyla. FDA, ilacı HIV, AIDS ve AIDS ile İlgili Komplekse (ARC, AIDS öncesi hastalık için artık kullanılmayan bir tıbbi terim) karşı kullanım için (o zamanlar yeni olan FDA hızlandırılmış onay sistemi aracılığıyla ) 20 Mart 1987'de onayladı. AZT'nin HIV'e karşı aktif olduğunun laboratuvarda ilk kez gösterilmesi ile onaylanması arasında geçen 25 ay, yakın tarihteki en kısa ilaç geliştirme dönemiydi.

AZT daha sonra 1990'da bebekler ve çocuklar için oybirliğiyle onaylandı. AZT başlangıçta günümüzden biraz daha yüksek dozlarda, tipik olarak gece ve gündüz her dört saatte bir 400 mg olarak uygulandı. O zamanlar HIV/AIDS'i tedavi etmek için alternatiflerin azlığı, ilacın geçici anemi ve halsizlik yan etkisinden daha ağır basan HIV'den kaçınılmaz yavaş, şekil bozucu ve acılı ölümle sağlık risk/fayda oranını açık bir şekilde doğruladı .

Toplum ve kültür

1991 yılında, Public Citizen savunuculuk grubu , patentlerin geçersiz olduğunu iddia eden bir dava açtı. Daha sonra, Barr Laboratories ve Novopharm Ltd., kısmen NCI bilim adamları Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya ve Robert Yarchoan'ın mucit olarak adlandırılması gerektiği ve bu iki şirketin AZT'yi satmak için FDA'ya başvurduğu iddiasına dayanarak patente itiraz etti . jenerik bir ilaç. Buna karşılık, Burroughs Wellcome Co. iki şirkete karşı dava açtı. Federal Temyiz Birleşik Devletleri Mahkemesi , HIV için test edilmiştir asla olmasına rağmen onlar NCI bilim adamlarına göndermiş önce, onlar da çalışma tasavvur ettiğini iktidar, Burroughs Wellcome lehine 1992 yılında karar verdi. Bu dava ABD Yüksek Mahkemesine kadar temyiz edildi, ancak 1996'da resmi olarak incelemeyi reddettiler. Dava, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratuvarları , inventorship ABD hukukunda bir dönüm noktasıydı.

2002'de AIDS Sağlık Vakfı tarafından patente itiraz eden bir dava daha açılmış ve bu dava da GSK'ya da antitröst davası açmıştı. Patent davası 2003 yılında reddedildi ve AHF, patente karşı yeni bir dava açtı.

GSK'nın AZT üzerindeki patentlerinin süresi 2005'te sona erdi ve Eylül 2005'te FDA üç jenerik versiyonu onayladı .

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Zidovudin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.