Down sendromunun genetiği - Genetics of Down syndrome

İnsan Genom Programından Kromozom 21
Normal insan Karyotipi .

Down sendromu , kromozom 21 üzerinde genetik materyalin fazladan bir kopyasının ya bir bütün olarak ( trizomi 21 ) ya da bir kısmı ( translokasyonlara bağlı gibi) varlığı ile karakterize edilen bir kromozomal anormalliktir . Ekstra kopyanın etkileri, ekstra kopyanın kapsamına, genetik arka plana, çevresel faktörlere ve rastgele şansa bağlı olarak kişiden kişiye büyük ölçüde değişir. Down sendromu tüm insan popülasyonlarında ortaya çıkabilir ve şempanzeler ve fareler gibi diğer türlerde de benzer etkiler bulunmuştur. 2005 yılında araştırmacılar , insan kromozomu 21'in çoğuyla (normal kromozomlarına ek olarak) transgenik fareler yaratabildiler .

Burada tipik bir insan karyotipi gösterilmektedir. Her kromozomun iki kopyası vardır. Sağ altta, erkekler (XY) ve dişiler (XX) arasında bizi ilgilendirmeyen kromozomal farklılıklar var. Tipik bir insan karyotipi, 46, XX veya 46, XY olarak belirtilir; bu, dişiler için bir XX düzenlemesine sahip 46 kromozomu ve erkekler için bir XY düzenlemesine sahip 46 kromozomu belirtir. Bu makale için, karyotip tayini için dişileri kullanacağız (46, XX).

Trizomi 21

Karyotip Trizomi Down sendromu için. Kromozom 21'in üç kopyasına dikkat edin.

Trizomi 21 (47, XY, + 21), mayotik bir ayrılmama olayından kaynaklanır. Tipik bir gamet (yumurta veya sperm) her kromozomun bir kopyasına sahiptir (toplam 23). Gebe kalma sırasında diğer ebeveynden bir gamet ile birleştirildiğinde, çocuğun 46 kromozomu vardır. Bununla birlikte, ayrılmama durumunda, kromozom 21'in ekstra bir kopyasıyla bir gamet üretilir (gamet 24 kromozoma sahiptir). Diğer ebeveynden tipik bir gamet ile birleştirildiğinde, çocuk artık üç kromozom 21 kopyası olan 47 kromozoma sahiptir. Trizomi 21 karyotip şekli, belirgin ekstra kromozom 21 ile kromozomal düzenlemeyi gösterir.

Trizomi 21, gözlenen Down sendromunun yaklaşık% 95'inin nedenidir,% 88'i maternal gametteki ayrılmadan ve% 8'i baba gametindeki ayrılmadan gelir. Gebe kaldıktan sonra mitotik ayrılmama, mozaiğe yol açacak ve daha sonra tartışılacaktır.

Down sendromlu kişilerde trizomi 21'li çocukları olan bazı vakalar bildirilmiştir. Bu vakalarda (tümü annelerden) yumurtalıklar, gametogenez sırasında ikincil bir ayrılmama ve ekstra kromozomlu bir gamete yol açan trizomi 21 idi. Bu tür Down sendromu trizomiler, miyotik ayrılmama yoluyla oluşturulan Down sendromu trizomisinden ayırt edilemez.

Translokasyon

Kromozom 14 ve 21q ile dengeli translokasyon.
14/21 Robertsonian translokasyonlu Down sendromu için translokasyon karyotipi . 21q'nin üç kopyasına dikkat edin (iki kromozom 21 ve bir kromozom 14'ün kısa koluna kaynaşmış 21. kromozomun uzun kolu).

Down sendromuna neden olan ekstra kromozom 21 materyali, Robertsonian translokasyonundan kaynaklanıyor olabilir . Uzun kolu kromozom 21 bir kromozomunun uzun kolu üzerinde, genellikle bağlı olduğu kromozom 14 [46, XX, t (14; 21)] veya kendisi [adlı bir izokromozom , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] translokasyon karyotip şeklinde görüldüğü gibi.

Translokasyon Down sendromu de novo olabilir ; yani kalıtsal değildir, ancak bir bireyin gebe kaldığı sırada meydana gelir veya dengeli bir translokasyon ile bir ebeveynden miras alınabilir. Dengeli translokasyon şekli, diğer kromozomların gösterilmediği 14 ve 21 numaralı kromozomların uzun kolları arasında 14/21 translokasyonu gösterir. Birey, kromozom 14'teki her şeyin iki kopyasına ve kromozom 21'in (21q) uzun kolundaki tüm materyalin iki kopyasına sahiptir. Yalnızca heterokromatin içeren türev kromozom 21 kaybolur; bu nedenle birey, kromozom 21 (21p) 'nin kısa kolundaki materyalin yalnızca bir kopyasına sahiptir, ancak bunun farkedilebilir bir etkisi yok gibi görünmektedir. Bu kromozomal düzenlemeye sahip bireyler 45 kromozoma sahiptir ve fenotipik olarak normaldir. Mayoz sırasında , kromozomal düzenleme, kromozomların normal ayrılmasına engel olur . Olası gametik düzenlemeler şunlardır (translokasyon karyotip şekline bakın):

Dengeli bir translokasyona sahip bir ebeveynden ve normal kromozomlara sahip diğer ebeveynden yavrular.
1. yeri değiştirilmiş 14/21 ve normal 14;
2. normal 14 ve normal 21;
3. yeri değiştirilmiş 14/21 ve normal 21;
4. yalnızca normal 21;
5. yalnızca normal 14;
6. Yalnızca 14/21 yer değiştirmiştir.

Diğer ebeveynden normal bir gamet ile birleştirildiğinde, birinci, dördüncü ve beşinci ölümcüldür ve kendiliğinden düşükle sonuçlanır . İkincisi, diğer ebeveynden gelen normal bir gamet ile birleştirildiğinde, tipik bir çocuğa yol açar. Üçüncüsü, translokasyon Down sendromlu bir çocuğa yol açar. Sonuncusu, ebeveyn gibi bir translokasyon taşıyıcısı olur.

Translokasyon Down sendromu genellikle ailesel Down sendromu olarak adlandırılır . Gözlemlenen Down sendromlarının yaklaşık% 4,5'inin sebebidir. Anne yaşı etkisini göstermez ve anneler kadar babalardan gelme olasılığı yüksektir.

Mosaicism

Mozaik Down sendromu, vücuttaki bazı hücrelerin normal olması ve bazı hücrelerin mozaik adı verilen bir düzenleme olan trizomi 21'e sahip olmasıdır (46, XX / 47, XX, + 21). Bu, iki yoldan biriyle gerçekleşebilir:

  • Bir nondisjunction trisomi 21 sahip hücre fraksiyonuna erken hücre bölünmesi potansiyel sırasında etkinlik;
  • Bir anafaz gecikme öploid hücreleri (2n hücre) bir kısmına bir Down sendromu embriyo potansiyel bir kromozom 21, bir olgu "olarak tanımlanan aneuploidi kurtarma ".

Trizomi 21'li hücrelerin fraksiyonunda hem bir bütün olarak hem de doku bazında önemli değişkenlik vardır. Bu, gözlemlenen Down sendromlarının% 1-2'sinin nedenidir. Mozaik Down sendromunun, tam trizomi 21'den ortalama olarak daha az gelişimsel gecikme yarattığına dair kanıtlar vardır.

Aşağıdaki diyagram mozaik trizomi 21'e yol açan iki olası mekanizmayı göstermektedir. 

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    

          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Mitozda ayrılmama şeması.

Diploid somatik hücrede kromozomlar (2n). Ayrılmama, süpernümerik kromozomlu (2n + 1) bir yavru hücreye ve bir kromozomu (2n-1) eksik olan başka bir hücreye yol açar.

Mitozdaki anafaz gecikmesinin şematik.

Trizomi somatik hücrede kromozomlar (2n + 1). Kız hücrelerinden biri trizomiktir. Diğer kız, anafaz gecikmesine maruz kalır: süpernümerik kromozom, anafaz sırasında gecikmiş bir harekete sahiptir ve nükleusise dahil edilmez. Bu mitotik ayrılma hatası, normal kromozom tamamlayıcısını (2n) geri yükler.

21. kromozomun bir kısmının kopyalanması

Nadiren, kromozom 21'in bir bölgesi bir kopyalama olayına maruz kalacaktır. Bu, kromozom 21 (46, XX, dup (21q)) üzerindeki genlerin tamamının olmasa da bazılarının fazladan kopyalarına yol açacaktır. Kopyalanan bölgede Down sendromunun fiziksel ve zihinsel özelliklerinden sorumlu genler varsa, bu tür kişiler bu özellikleri gösterecektir. Bu neden çok nadirdir ve oran tahmini mümkün değildir.

Ayrıca bakınız

Referanslar