Ayrışmama - Nondisjunction
2. Mayoz II
3. Döllenme
4. Zigot
Mavi oktaki soldaki görüntü mayoz II sırasında meydana gelen ayrılmamadır. Yeşil oktaki sağdaki görüntü, mayoz I sırasında meydana gelen ayrılmamadır. Ayrışmama, kromozomların normal olarak ayrılamadığı ve kromozom kazancı veya kaybına neden olduğu zamandır.
Ayrılmama , hücre bölünmesi sırasında homolog kromozomların veya kardeş kromatitlerin düzgün bir şekilde ayrılmamasıdır . Ayrılmamanın üç şekli vardır: mayoz I'de bir çift homolog kromozomun ayrılamaması, mayoz II sırasında kardeş kromatitlerin ayrılamaması ve mitoz sırasında kardeş kromatitlerin ayrılamaması . Ayrılmama, anormal kromozom sayılarına ( anöploidi ) sahip yavru hücrelerle sonuçlanır .
Calvin Bridges ve Thomas Hunt Morgan , Columbia Üniversitesi Zooloji Laboratuvarı'nda çalışırken, 1910 baharında Drosophila melanogaster cinsiyet kromozomlarında ayrılmama olduğunu keşfettiler .
Türler
Genel olarak, ayrılmama, kromozomal materyalin düzenli dağılımını içeren herhangi bir hücre bölünmesi biçiminde meydana gelebilir. Daha yüksek hayvanlar, bu tür hücre bölünmelerinin üç farklı biçimine sahiptir: Mayoz I ve mayoz II , cinsel üreme için gametlerin (yumurta ve sperm) oluşumu sırasında meydana gelen özel hücre bölünmesi biçimleridir; mitoz , diğer tüm hücreler tarafından kullanılan hücre bölünmesi şeklidir. vücut.
mayoz II
Yumurtlanmış yumurtalar, döllenme ikinci mayotik bölünmeyi tetikleyene kadar metafaz II'de tutuklanır . Mitoz bölünme olaylarına benzer şekilde, mayoz I'de bivalentlerin ayrılmasından kaynaklanan kardeş kromatit çiftleri , mayoz II'nin anafazında daha da ayrılır . Oositlerde, bir kardeş kromatit ikinci kutup gövdesine ayrılır, diğeri ise yumurtanın içinde kalır. Spermatogenez sırasında , her bir mayoz bölünme simetriktir, öyle ki her birincil spermatosit , mayoz I'den sonra 2 ikincil spermatosit ve sonunda mayoz II'den sonra 4 spermatite yol açar . Meiosis II-nondisjunction da anöploidi sendromlarına neden olabilir , ancak bu sadece mayoz I'deki ayrışma başarısızlıklarından çok daha küçük bir ölçüdedir.
Sol: Mitozun metafazı. Kromozom orta düzlemde sıralanır, mitotik iğ formları ve kardeş kromatitlerin kinetokorları mikrotübüllere bağlanır.
Sağda: Kardeş kromatitlerin ayrıldığı ve mikrotübüllerin onları zıt yönlere çektiği mitoz anafazı. Kırmızı ile
gösterilen kromozom düzgün bir şekilde ayrılamaz, kardeş kromatidleri birbirine yapışır ve aynı tarafa çekilir ve bu kromozomun mitotik ayrılmamasına neden olur.
mitoz
Bölünmesi somatik mitoz yoluyla hücrelerdeki genetik malzemenin çoğaltma öncesinde S fazı . Sonuç olarak, her kromozom , sentromerde bir arada tutulan iki kardeş kromatitten oluşur . In anafaz ait mitoz bölünme , kardeş kromatidler hücrenin bölünmesinden önce ters hücre kutuplara ayırmak ve göç ederler. Mitoz sırasında ayrılmama , bir kız çocuğunun etkilenen kromozomun her iki kardeş kromatidini almasına , diğerinin ise hiçbirini almamasına neden olur. Bu, bir kromatin köprüsü veya bir anafaz köprüsü olarak bilinir . Mitotik ayrılmama somatik mozaiklik ile sonuçlanır , çünkü sadece ayrılmama olayının meydana geldiği hücreden kaynaklanan yavru hücreler anormal sayıda kromozoma sahip olacaktır . Mitoz sırasında ayrılmama , örneğin retinoblastom gibi bazı kanser türlerinin gelişimine katkıda bulunabilir (aşağıya bakınız). Mitozda kromozom nondisjunction inaktivasyonu atfedilebilir topoizomeraz II , kondensin veya separase . Mayotik ayrılmama, Saccharomyces cerevisiae'de iyi çalışılmıştır . Bu maya, diğer ökaryotlara benzer şekilde mitoz geçirir . Kromozom köprüleri, kardeş kromatitler, DNA-DNA topolojik dolaşıklığı ve kohezyon kompleksi tarafından replikasyon sonrası bir arada tutulduğunda meydana gelir . Anafazı sırasında kohezinin separase tarafından parçalanır. Topoizomeraz II ve kondensin, katenasyonların giderilmesinden sorumludur .
moleküler mekanizmalar
Mil tertibatı kontrol noktasının merkezi rolü
Mil düzeneği kontrol noktası (SAC) doğru düzenleyen bir moleküler güvenli koruma mekanizması , kromozom segregasyonu ökaryotik hücrelerde. SAC, tüm homolog kromozomlar (bivalentler veya tetradlar) iş mili aparatına uygun şekilde hizalanana kadar anafaza ilerlemeyi engeller . Ancak o zaman SAC, anafaz ilerletici kompleksin (APC) inhibisyonunu serbest bırakır ve bu da anafaz boyunca ilerlemeyi geri dönüşümsüz olarak tetikler.
Mayoz bölünmede cinsiyete özgü farklılıklar
İnsan anöploidi sendromları vakalarının araştırmaları, bunların çoğunun anne kaynaklı olduğunu göstermiştir. Bu şu soruyu gündeme getiriyor: Neden dişi mayoz bölünme daha fazla hataya meyilli? Dişi oogenezis ve erkek spermatogenez arasındaki en belirgin fark, oositlerin profaz I'in geç evrelerinde uzun yıllar boyunca birkaç on yıla kadar uzun süre tutulmasıdır. Erkek gametler ise mayoz I ve II'nin tüm aşamalarından hızla geçer. Erkek ve dişi mayoz arasındaki bir diğer önemli fark, homolog kromozomlar arasındaki rekombinasyon sıklığı ile ilgilidir: Erkekte, hemen hemen tüm kromozom çiftleri en az bir çaprazlama ile birleştirilirken , insan oositlerinin %10'undan fazlası herhangi bir çaprazlama olayı olmaksızın en az bir bivalent içerir. . Rekombinasyon başarısızlıkları veya uygun olmayan şekilde yerleştirilmiş çapraz geçişler, insanlarda ayrılmama oluşumuna katkıda bulunanlar olarak iyi belgelenmiştir.
İnsan oositlerinin uzun süreli tutuklanması nedeniyle, kromozomları bir arada tutan kohezif bağların zayıflaması ve SAC'nin azaltılmış aktivitesi, segregasyon kontrolünde annenin yaşa bağlı hatalarına katkıda bulunabilir . Kohezinin kompleksi tutma birlikte kardeş kromozomlardalerde sorumludur ve iğ eki için bağlayıcı siteleri sağlar. Cohesin içinde yeni çoğaltılmış kromozomların üzerine yüklenir oogonia cenin gelişimi sırasında. Olgun oositler , S fazının tamamlanmasından sonra kohezin yeniden yükleme için yalnızca sınırlı kapasiteye sahiptir . Mayoz I'in tamamlanmasından önce insan oositlerinin uzun süreli tutuklanması bu nedenle zaman içinde önemli ölçüde kohezin kaybına neden olabilir. Kohesin kaybının, mayotik bölünmeler sırasında yanlış mikrotübül - kinetokor bağlanmasına ve kromozom ayrışma hatalarına katkıda bulunduğu varsayılmaktadır .
Sonuçlar
Bu hatanın sonucu, kromozom dengesizliği olan bir hücredir. Böyle bir hücrenin anöploid olduğu söylenir . Kusurlu yavru hücrenin/hücrelerin çiftlerinden birinde eksik bir kromozoma sahip olacağı tek bir kromozomun (2n-1) kaybı, monozomi olarak adlandırılır . Kusurlu yavru hücrenin/hücrelerin çiftlerine ek olarak bir kromozoma sahip olacağı tek bir kromozom kazanmasına trizomi denir . Anöploidik bir gametin döllenmesi durumunda bir takım sendromlar ortaya çıkabilir.
monozomi
İnsanlarda hayatta kalabilen tek monozomi , etkilenen bireyin X kromozomu için monozomik olduğu Turner sendromudur (aşağıya bakınız). Diğer monozomiler genellikle erken fetal gelişim sırasında öldürücüdür ve hayatta kalma, ancak bir mozaiklik durumunda vücudun tüm hücreleri etkilenmezse (aşağıya bakınız) veya normal kromozom sayısı tek monozomik kopya yoluyla geri yüklenirse mümkündür. kromozom ("kromozom kurtarma").
Turner sendromu (X monozomi) (45, X0)
Tüm X kromozomunun tamamen kaybı, Turner sendromu vakalarının yaklaşık yarısını oluşturur . Embriyonik gelişim sırasında her iki X kromozomunun da önemi, yalnızca bir X kromozomu ( karyotip 45, X0) olan fetüslerin ezici çoğunluğunun (>%99 ) kendiliğinden düşük olduğu gözlemiyle vurgulanır .
otozomal trizomi
Otozomal trizomi terimi, X ve Y cinsiyet kromozomları dışındaki bir kromozomun, diploid hücrelerde normal sayı olan 2 yerine 3 kopya halinde bulunması anlamına gelir.
Down sendromu (trizomi 21)
Down sendromu , 21. kromozomun bir trizomisi, insanlarda kromozom sayısının en sık görülen anomalisidir. Vakaların çoğu, maternal mayoz I sırasındaki ayrılmadan kaynaklanır. Trizomi, yenidoğanların en az %0.3'ünde ve spontan düşüklerin yaklaşık %25'inde görülür . Gebelik israfının önde gelen nedenidir ve zeka geriliğinin bilinen en yaygın nedenidir . İleri anne yaşının Down sendromuna yol açan daha büyük mayotik ayrılmama riski ile ilişkili olduğu iyi belgelenmiştir . Bu, potansiyel olarak kırk yıldan fazla süren insan oositlerinin uzun süreli mayotik durması ile ilişkili olabilir.
Edwards sendromu (trizomi 18) ve Patau sendromu (trizomi 13)
Down sendromu (trizomi 21) dışındaki canlı doğumla uyumlu insan trizomileri Edwards sendromu (trizomi 18) ve Patau sendromudur (trizomi 13). Diğer kromozomların tam trizomileri genellikle uygun değildir ve nispeten sık görülen bir düşük nedenidir. Sadece nadir görülen mozaikizm vakalarında , trizomik hücre hattına ek olarak normal bir hücre hattının varlığı, diğer kromozomların canlı bir trizomisinin gelişimini destekleyebilir.
Cinsiyet kromozomu anöploidi
Cinsiyet kromozomu anöploidi terimi , anormal sayıda cinsiyet kromozomu, yani XX (dişi) veya XY (erkek) dışındaki durumları özetler. Resmi olarak, X kromozomu monozomisi ( Turner sendromu , yukarıya bakın) ayrıca bir cinsiyet kromozomu anöploidi şekli olarak sınıflandırılabilir.
Klinefelter sendromu (47, XXY)
Klinefelter sendromu insanlarda en sık görülen seks kromozomu anöploidisidir. Erkeklerde hipogonadizm ve kısırlığın en sık nedenidir . Çoğu vaka, baba mayozu I'deki ayrılmama hatalarından kaynaklanır. Bu sendromlu bireylerin yaklaşık yüzde sekseni, karyotip XXY ile sonuçlanan fazladan bir X kromozomuna sahiptir . Kalan vakalarda ya birden fazla ek cinsiyet kromozomu (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), mozaisizm (46,XY/47,XXY) veya yapısal kromozom anormallikleri vardır.
XYY Erkek (47, XYY)
XYY sendromunun görülme sıklığı 800-1000 erkek doğumda yaklaşık 1'dir. Pek çok vaka normal görünümleri ve doğurganlıkları nedeniyle ve ciddi semptomların olmaması nedeniyle teşhis edilmemektedir. Ekstra Y kromozomu, genellikle baba mayoz II sırasında ayrılmamanın bir sonucudur.
Trizomi X (47,XXX)
Trizomi X , dişilerin iki yerine üç X kromozomuna sahip olduğu bir cinsiyet kromozomu anöploidi şeklidir. Çoğu hasta, nöropsikolojik ve fiziksel semptomlardan sadece hafifçe etkilenir. Ekstra X kromozomunun kökenini inceleyen araştırmalar, vakaların yaklaşık %58-63'ünün maternal mayoz I'de ayrılmama, maternal mayoz II'de ayrılmama %16-18 ve kalan vakaların post-zigotik, yani mitotik, ayrılmama.
tek ebeveynli dizomi
Uniparental dizomi , bir kromozom çiftinin her iki kromozomunun da aynı ebeveynden kalıtıldığı ve bu nedenle özdeş olduğu durumu belirtir. Bu fenomen büyük olasılıkla ayrılmama nedeniyle trizomi olarak başlayan bir hamileliğin sonucudur. Çoğu trizomi öldürücü olduğundan, fetüs yalnızca üç kromozomdan birini kaybettiği ve dizomik hale geldiği için hayatta kalır. Örneğin, 15. kromozomun uniparental dizomisi bazı Prader-Willi sendromu ve Angelman sendromu vakalarında görülür .
Mozaik sendromları
Mozaisizm sendromları, erken fetal gelişimde mitotik ayrılmama nedeniyle olabilir. Sonuç olarak, organizma, farklı ploidiye (kromozom sayısı) sahip hücre hatlarının bir karışımı olarak gelişir . Mozaizm bazı dokularda bulunurken bazılarında bulunmayabilir. Etkilenen bireyler yamalı veya asimetrik bir görünüme sahip olabilir. Mozaisizm sendromlarının örnekleri arasında Pallister-Killian sendromu ve Ito Hipomelanozu sayılabilir .
Malign dönüşümde mozaiklik
İlk vuruşta, iki kromozomdan biri üzerindeki tümör baskılayıcı gen, gen ürününü işlevsiz hale getiren bir mutasyondan etkilenir. Bu mutasyon, bir DNA replikasyon hatası olarak kendiliğinden ortaya çıkabilir veya bir DNA'ya zarar veren ajan tarafından indüklenebilir. İkinci vuruş, örneğin bir mitotik ayrılmama olayı yoluyla, kalan vahşi tip kromozomu ortadan kaldırır . İki adımın her biri için birkaç başka potansiyel mekanizma vardır, örneğin ek bir mutasyon, dengesiz bir translokasyon veya rekombinasyon yoluyla bir gen silinmesi. Çift lezyonun bir sonucu olarak, hücre artık tümör baskılayıcı proteini ifade edemediği için habis hale gelebilir.
Kanser gelişimi genellikle hücresel genomun çoklu değişikliklerini içerir ( Knudson hipotezi ). İnsan retinoblastomu , mitotik ayrılmamanın malign dönüşüme katkıda bulunabileceği bir kanser türünün iyi çalışılmış bir örneğidir: Kromozom 13'te bulunan ve tümör baskılayıcı retinoblastom proteinini kodlayan RB1 geninin mutasyonları, birçok vakada sitogenetik analiz ile tespit edilebilir. retinoblastom. Kromozom 13'ün bir kopyasındaki RB1 lokusunun mutasyonlarına bazen diğer vahşi tip kromozom 13'ün mitotik ayrılmama yoluyla kaybı eşlik eder. Bu lezyon kombinasyonu ile, etkilenen hücreler, işlev gören tümör baskılayıcı protein ekspresyonunu tamamen kaybeder.
Teşhis
Preimplantasyon genetik tanı
Preimplantasyon genetik tanı (PGD veya PIGD) , genetik olarak normal embriyoları tanımlamak için kullanılan bir tekniktir ve ailesinde genetik bozukluk öyküsü olan çiftler için yararlıdır. Bu, IVF yoluyla üremeyi seçen insanlar için bir seçenektir . PGD, hem zaman alıcı olması hem de sadece rutin IVF ile karşılaştırılabilir başarı oranlarına sahip olması nedeniyle zor kabul edilir.
karyotipleme
Karyotipleme , metafaz 1 sırasında doğmamış bir fetüsün hücrelerini incelemek için bir amniyosentez yapılmasını içerir . Anöploidi olup olmadığını görsel olarak belirlemek için ışık mikroskobu kullanılabilir.
Polar cisim teşhisi
Polar cisim teşhisi (PBD), oositlerdeki translokasyonların yanı sıra maternal kaynaklı kromozomal anöploidileri tespit etmek için kullanılabilir. PBD'nin PGD'ye göre avantajı, kısa sürede gerçekleştirilebilmesidir. Bu, zona delme veya lazer delme yoluyla gerçekleştirilir.
Blastomer biyopsisi
Blastomer biyopsisi, zona pellucidadan blastomerlerin çıkarıldığı bir tekniktir . Genellikle anöploidi tespit etmek için kullanılır. İşlem tamamlandıktan sonra genetik analiz yapılır. Prosedürle ilişkili riski değerlendirmek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.
Yaşam tarzı/çevresel tehlikeler
Spermatozoanın yaşam tarzına, çevresel ve/veya mesleki tehlikelere maruz kalması anöploidi riskini artırabilir. Sigara dumanı bilinen bir anöjendir ( anöploidi indükleyici ajan). 1.5 ila 3.0 kat arasında değişen anöploidi artışları ile ilişkilidir. Diğer çalışmalar, alkol tüketimi, benzene mesleki maruziyet ve fenvalerat ve karbaril insektisitlerine maruz kalma gibi faktörlerin de anöploidiyi arttırdığını göstermektedir.