Epitelyal sodyum kanalı - Epithelial sodium channel
| Amiloride duyarlı sodyum kanalı | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 İnsan ENaC'nin yapısı.
| |||||||||||
| tanımlayıcılar | |||||||||||
| Sembol | ASC | ||||||||||
| Pfam | PF00858 | ||||||||||
| InterPro | IPR001873 | ||||||||||
| PROZİT | PDOC00926 | ||||||||||
| SCOP2 | 6BQN / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||||
| TCDB | 1.A.6 | ||||||||||
| OPM süper ailesi | 181 | ||||||||||
| OPM proteini | 4fz1 | ||||||||||
| |||||||||||
Epitelyal sodyum kanal (kısa: ENaC , ayrıca: Amilorid duyarlı sodyum kanalı ), bir zara bağlı olan iyon kanalı için, seçici olarak geçirgendir iyonları arasında sodyum ( Na+
) ve üç homolog alt birimden α veya δ, β ve γ oluşan bir heterotrimer olarak monte edilir, Bu alt birimler dört gen tarafından kodlanır: SCNN1A , SCNN1B , SCNN1G ve SCNN1D . Bu öncelikle sodyum iyonlarının geri emiliminin katılır toplama kanallarına ait böbrek sitesindeki nefron . Pulmoner ödem, kistik fibroz, KOAH ve COVID-19 dahil olmak üzere epitelyal membranlar boyunca sıvı dengesinin bozulduğu hastalıklarda yer almaya ek olarak, proteolize ENaC formları insan tuzu tat reseptörü olarak işlev görür.
Pek çok sıkı epitelin apikal membranları, öncelikle diüretik bloker amiloride yüksek afiniteleriyle karakterize edilen sodyum kanalları içerir . Bu kanallar, vücut tuzu ve su homeostazının korunması için gerekli olan aktif sodyum yeniden emiliminin ilk adımına aracılık eder. Gelen omurgalılar , kanallar, böbrek, kolon, akciğer ve ter bezleri sodyum yeniden emilimini kontrol; tat algısında da rol oynarlar.
Epitelyal sodyum kanalları, ATP'yi tespit ettiklerinde aktive olan ağrı reseptörleri olan P2X purinoreseptörleri ile yapısal ve muhtemelen evrimsel olarak ilişkilidir .
Konum ve işlev
ENaC, özellikle böbrekte (esas olarak toplayıcı tübülde), akciğerde , deride, erkek ve dişi üreme yollarında ve kolonda polarize epitel hücrelerinin apikal membranında bulunur . Epitelyal sodyum kanalları, distal nefronda , solunum ve üreme yollarında ve ekzokrin bezlerinde epitelin apikal zarları boyunca Na⁺ geri emilimini kolaylaştırır . Na⁺ iyon konsantrasyonu, hücre dışı sıvı ozmolaritesinin ana belirleyicisi olduğundan , Na⁺ konsantrasyonundaki değişiklikler sıvıların hareketini ve dolayısıyla sıvı hacmini ve kan basıncını etkiler. ENaC'nin kolon ve böbrekteki aktivitesi mineralkortikoid aldosteron tarafından modüle edilir . Tıbbi olarak diüretik olarak kullanılan triamteren veya amilorid tarafından bloke edilebilir . Böbrekte atriyal natriüretik peptit tarafından inhibe edilerek natriürez ve diüreze neden olur.
Beyindeki epitelyal Na+ kanalları (ENaC'ler) kan basıncının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Vazopressin (VP) nöronları, kardiyovasküler homeostazı sürdürmek için nöroendokrin ve otonomik tepkileri koordine etmede çok önemli bir rol oynar. Yüksek diyet tuzu alımı, VP nöronlarının kararlı durum depolarizasyonu ile sonuçlanan ENaC'nin ekspresyonu ve aktivitesinde bir artışa neden olur. Bu, diyet tuzu alımının ENaC aktivitesi yoluyla VP nöronlarının aktivitesini nasıl etkilediğinin altında yatan mekanizmalardan biridir. Beyindeki ENaC kanalları, diyet sodyumuna kan basıncı tepkisinde yer alır.
Yüksek çözünürlüklü immünofloresan çalışmaları, solunum yolunda ve dişi üreme sisteminde ENaC'nin çok kirpikli hücrelerin yüzeyini kaplayan tüm kirpikler boyunca yer aldığını ortaya koydu . Bu nedenle, hareketli kirpiklere sahip bu epitellerde ENaC, perisiliyer sıvının ozmolaritesinin düzenleyicisi olarak işlev görür ve işlevi, sıvı hacmini kirpiklerin hareketliliği için gerekli bir derinlikte tutmak için esastır. Solunum yollarında bu hareket mukozal yüzeyin temizlenmesi için gereklidir ve dişi üreme sisteminde oositlerin hareketi için kirpiklerin hareketliliği esastır.
ENaC'nin aksine, klorür iyonu taşınımını düzenleyen CFTR silyalarda bulunmaz. Bu bulgular, ENaC'nin CFTR ile doğrudan etkileşim yoluyla aşağı regüle edildiğine dair önceki bir hipotezle çelişmektedir. Kistik fibrozlu (CF) hastalarda , CFTR ENaC'yi aşağı regüle edemez, bu da akciğerlerde hiper-absorpsiyona ve tekrarlayan akciğer enfeksiyonlarına neden olur. Ligand kapılı bir iyon kanalı olabileceği öne sürülmüştür .
Cildin epidermal katmanlarında, ENaC keratinositlerde, yağ bezlerinde ve düz kas hücrelerinde eksprese edilir. Bu hücrelerde ENaC çoğunlukla sitoplazmada bulunur. Ekrin ter bezlerinde ENaC ağırlıklı olarak ter kanallarının lümenine bakan apikal zarda bulunur. ENaC'nin bu kanallardaki ana işlevi, terle atılan Na⁺ iyonlarının geri alınmasıdır. Sistemik psödohipoaldosteronizm tip I'e neden olan ENaC mutasyonları olan hastalarda, özellikle sıcak iklimlerde hastalar önemli miktarda Na⁺ iyonu kaybedebilir.
ENaC, tuzluluk algısında önemli bir rol oynadığı tat reseptörlerinde de bulunur . Kemirgenlerde, tuzun neredeyse tamamına ENaC aracılık ederken, insanlarda daha az önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir: Yaklaşık yüzde 20'si epitelyal sodyum kanalına akredite edilebilir.
ENaC'nin protoelize edilmiş varyantları ayrıca insan tuzu tat alıcıları olarak işlev görür. Bu rol ilk olarak, 4-propilfenil 2-furoatın sofra tuzu, sodyum klorürün (NaCl) tuzlu tadı algısı üzerindeki etkisini değerlendirmek için insan duyusal çalışmaları kullanılarak doğrulandı. 4-propilfenil 2-furoat, proteolize edilmiş ENaC'yi aktive ettiği keşfedilen bir bileşiktir.
iyon seçiciliği
Çalışmalar ENaC kanal geçirgen olduğunu göstermektedir Na+
ve Li+
iyonlar, ancak çok az K geçirgenliğine sahiptir+
, C'ler+
veya Rb+
iyonlar.
taşıma reaksiyonu
Na için genelleştirilmiş taşıma reaksiyonu+
kanallar:
-
Na+
(dışarı) → Na+
(içinde)
Dejenerinler için bu:
- Katyon (dışarı) → katyon (içeri)
Yapı
ENaC üç farklı alt birimden oluşur: α, β, γ. Üç alt birimin tümü, zar üzerindeki fonksiyonel kanalların zar düzeneğine taşınması için gereklidir. Her ENaC alt biriminin C-terminali, β- veya γ-ENaC alt biriminde mutasyona uğradığında veya silindiğinde, insan otozomal dominant bir hipertansiyon şekli olan Liddle sendromuna yol açan bir PPXY motifi içerir. CryoEM ENaC yapısı kanalının bir olduğunu gösterir heterotrimer proteini gibi asit algılama iyon kanalı 1 (ASIC1) aynı aileye aittir. Alt birimlerin her biri, iki transmembran sarmaldan ve bir hücre dışı halkadan oluşur. Her üç polipeptidin amino ve karboksi terminalleri sitozolde bulunur .
ASIC1'in kristal yapısı ve bölgeye yönelik mutajenez çalışmaları, ENaC'nin üç alt birim arasında merkezi simetri ekseni boyunca yer alan bir merkezi iyon kanalına sahip olduğunu göstermektedir.
Yapı olarak, bu aileye ait proteinler yaklaşık 510 ila 920 amino asit kalıntısından oluşur. Hücre içi bir N-terminal bölgesinden, ardından bir zar-ötesi alandan, büyük bir hücre dışı halkadan, ikinci bir zar-ötesi parçadan ve bir C-terminali hücre içi kuyruğundan yapılırlar.
δ-alt birimi
Ek olarak, α-altbirimi olarak adlandırılan, α-altbirimi ile önemli bir dizi benzerliği paylaşan ve β- ve y-altbirimleri ile birlikte işlevsel bir iyon-kanalı oluşturabilen bir dördüncü alt birim vardır. Bu tür δ-, β-, γ-ENaC pankreas , testis , akciğer ve yumurtalıklarda görülür . İşlevleri henüz bilinmiyor.
Aileler
Epitelyal Na üyeleri+
kanal (ENaC) ailesi, alfa, beta, gama ve delta olarak adlandırılan dört alt aileye ayrılır. Proteinler, her biri büyük bir hücre dışı döngü ile ayrılmış iki transmembran (TM)-kapsayan segmente (TMS) sahip olan aynı görünür topolojiyi sergiler. Bugüne kadar incelenen çoğu ENaC proteininde, hücre dışı alanlar yüksek oranda korunmuştur ve çok sayıda sistein kalıntısı içerir, bunun yanında C-terminali amfipatik TM bölgelerinin oligomerik kanal protein komplekslerinin hidrofilik gözeneklerinin oluşumuna katkıda bulunduğu varsayılır. İyi korunmuş hücre dışı alanların, kanalların aktivitelerini kontrol etmek için reseptörler olarak hizmet ettiği düşünülmektedir.
Epitel hücrelerinden gelen omurgalı ENaC proteinleri, filogenetik ağaç üzerinde sıkı bir şekilde bir araya toplanır; voltaja duyarsız ENaC homologları da beyinde bulunur. Solucan dejenerinleri de dahil olmak üzere birçok dizili C. elegans proteini, omurgalı proteinleriyle olduğu kadar birbirleriyle de uzaktan ilişkilidir. Omurgalı ENaC proteinleri, Caenorhabditis elegans'ın dejenerinlerine benzer : deg-1, del-1, mec-4, mec-10 ve unc-8. Bu proteinler, nöronal bozulmaya neden olacak şekilde mutasyona uğrayabilir ve ayrıca sodyum kanalları oluşturduğu düşünülmektedir.
süper aile
Epitelyal sodyum ( Na+
) kanal (ENaC) ailesi, ENaC/P2X üst ailesine aittir. ENaC ve P2X reseptörleri benzer 3 boyutlu yapılara sahiptir ve homologdur.
genler
ENaC'nin üç alt birimini kodlayan üç genin ekson-intron mimarisi, dizilerinin farklılığına rağmen yüksek oranda korunmuştur.
Dört ilgili amiloride duyarlı sodyum kanalı vardır:
Kararlı ENaC Hücre Hattı
ENaC'nin memeli hücre kültürlerinde ekspresyonu sitotoksiktir, sodyum alımı, hücre şişmesi ve hücre ölümü ile sonuçlanır ve ENaC'yi incelemek için stabil hücre hatlarının üretimini zorlaştırır. Chromovert teknolojisi, ENaC'nin fonksiyonel, kararlı ve canlı ekspresyonunu yapabilen nadir klonları izole etmek için çok sayıda hücreyi taramak için florojenik sinyal probları ve akış sitometrisi kullanılarak stabil bir ENaC hücre hattının üretilmesini sağladı.
Klinik önemi
CFTR ile ENaC etkileşimi , kistik fibrozda önemli patofizyolojik alaka düzeyine sahiptir . CFTR, klorür taşınmasından sorumlu bir transmembran kanalıdır ve bu proteindeki kusurlar, kısmen fonksiyonel CFTR yokluğunda ENaC kanalının yukarı regülasyonu yoluyla kistik fibrozise neden olur.
Hava yollarında CFTR , klorür salgılanmasına izin verir ve sodyum iyonları ve su pasif olarak takip eder. Bununla birlikte, fonksiyonel CFTR'nin yokluğunda, ENaC kanalı yukarı doğru düzenlenir ve sodyum iyonlarını yeniden emerek tuz ve su salgısını daha da azaltır. Bu nedenle, kistik fibrozdaki solunum komplikasyonları, yalnızca klorür sekresyonunun eksikliğinden değil, bunun yerine sodyum ve su geri emilimindeki artıştan kaynaklanır. Bu, solunum yolunda toplanan, gaz alışverişini engelleyen ve bakteri toplanmasına izin veren kalın, susuz mukusun birikmesine neden olur. Bununla birlikte, CFTR'nin bir upregülasyonu, yüksek aktiviteli ENaC'nin etkisini düzeltmez. Potasyum kanalları, aquaporinler veya Na/K-ATPase gibi akciğerin epitel dokusunda fonksiyonel bir iyon homeostazını sürdürmek için muhtemelen başka etkileşimli proteinler gereklidir.
Ter bezlerinde CFTR, ter kanalında klorürün yeniden emilmesinden sorumludur . Sodyum iyonları, klorür akışının neden olduğu elektrokimyasal gradyanın bir sonucu olarak ENaC'yi pasif olarak takip eder. Bu tuz ve su kaybını azaltır. Kistik fibrozda klorür akışının yokluğunda, sodyum iyonları ENaC'den akmaz, bu da daha fazla tuz ve su kaybına neden olur. (Bu, ENaC kanalının yukarı regülasyonu olmasına rağmen doğrudur, çünkü ter kanallarındaki akış, CFTR'den geçen klorür akışının oluşturduğu elektrokimyasal gradyan ile sınırlıdır.) Bu nedenle, hastaların cildinin tadı tuzludur ve bu yaygın olarak hastalığın teşhisine yardımcı olmak için kullanılır. Modern elektrik testleri ile hem geçmişte hem de günümüzde hastalık.
β ve γ alt birimlerine fonksiyon mutasyonlarının kazanımı, Liddle sendromu ile ilişkilidir .
Amilorid ve triamteren , epitelyal sodyum kanal blokerleri olarak işlev gören potasyum tutucu diüretiklerdir .
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Epitelyal+sodyum+kanal