amilorid - Amiloride

amilorid
Amilorid - Amiloride.svg
Klinik veriler
Ticari isimler Midamo, diğerleri
Diğer isimler MK-870
AHFS / Drugs.com Monografi
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları		 Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım Kolayca emilir, %15-25
Protein bağlama ~%23
Metabolizma sıfır
Etki başlangıcı 2 saat (6–10 saatte pik, süre ~24 saat)
Eliminasyon yarı ömrü 6 ila 9 saat
Boşaltım idrar (%20-50), dışkı (%40)
tanımlayıcılar
  • 3,5-diamino-6-kloro- N- (diaminometilen)pirazin-2-karboksamid
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.018.205 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül Cı 6 H 8 Cı K 7 Ç
Molar kütle 229.63  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası 240,5 ila 241,5 °C (464.9 ila 466.7 °F)
  • Clc1nc(C(=O)\N=C(/N)N)c(nc1N)N
  • InChI=1S/C6H8ClN7O/c7-2-4(9)13-3(8)1(12-2)5(15)14-6(10)11/h(H4,8,9,13)(H4 ,10,11,14,15) KontrolY
  • Anahtar:XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Diğerleri arasında Midamor ticari adı altında satılan Amilorid , kalp yetmezliği veya karaciğer sirozu nedeniyle yüksek tansiyon veya şişmeyi tedavi etmek için tipik olarak diğer ilaçlarla birlikte kullanılan bir ilaçtır . Amilorid, potasyum tutucu bir diüretik olarak sınıflandırılır . Amilorid genellikle tiyazid veya loop diüretik gibi başka bir diüretik ile birlikte kullanılır . Ağızdan alınır . Etki başlangıcı yaklaşık iki saattir ve yaklaşık bir gün sürer.

Yaygın yan etkiler arasında yüksek kan potasyumu , kusma , iştahsızlık, döküntü ve baş ağrısı bulunur. Yüksek kan potasyumu riski, böbrek sorunları olanlarda , diyabetlilerde ve daha yaşlılarda daha fazladır . Amilorid blok epitelyal sodyum kanal geç distal tübül içinde (ENaC), tübül bağlama, ve toplama kanalında nefron hem sodyum iyonu emilimini azaltan, lümen nefronun ve lümene doğru potasyum iyonunun boşaltımını azaltır.

Amiloride 1967 yılında geliştirilmiştir . Bir sağlık sisteminde ihtiyaç duyulan en güvenli ve en etkili ilaçlar olan Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır .

Tıbbi kullanımlar

Amilorid, yüksek kan basıncının tedavisi için bir tiyazid diüretiği ile kombinasyon halinde veya (daha az yaygın olarak) kalp yetmezliğinin tedavisi için bir loop diüretiği ile kombinasyon halinde kullanılabilir . Amilorid'in potasyum tutucu etkileri , genellikle tiyazidler veya döngü diüretikleri tarafından indüklenen düşük kan potasyumunu (hipokalemi) dengeler; bu, normal bir potasyum seviyesinin korunmasının kritik derecede önemli olduğu kişilerde özellikle önemlidir. Örneğin, Digitalis (yani digoksin ) alan kişilerde potasyum seviyeleri çok yükselirse kalp ritminde değişiklik riski daha yüksektir. Amerikan Kardiyoloji Koleji / Amerikan Kalp Derneği Klinik Uygulama Kılavuzları Görev Gücü'nün 2017 klinik uygulama kılavuzları, amilorid'i minimum etkinliğe sahip "ikincil" bir oral antihipertansif olarak listeler. Halihazırda bir tiyazid diüretik, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE-i) veya bir anjiyotensin II reseptör blokeri (ARB) ve bir kalsiyum kanal blokörü alan dirençli hipertansiyonu olan kişiler için, amilorid (veya spironolakton ) ilavesi azaltmada daha iyiydi. bir beta bloker ( bisoprolol ) veya bir alfa-1 bloker ( doksazosin ) eklemekten daha fazla kan basıncı Hidroklorotiyazid ile kombine edildiğinde, amilorid ilavesinin kan basıncı ve kan şekeri toleransı üzerinde olumlu etkileri oldu. Bu nedenle amilorid, tiyazid diüretiklerinin metabolik yan etkilerini önlemek için yararlı olabilir ve daha yüksek tiyazid dozlarının kullanılmasına izin verir (başlangıçta nasıl çalışıldıklarına uygun olarak).

Amilorid, düşük plazma renin aktivitesi ve düşük aldosteron ile birlikte yüksek tansiyon, düşük kan potasyumu ve metabolik alkaloz ile karakterize edilen Liddle fenotipi için tercih edilen tedavidir . Liddle fenotipine sahip bazı kişilerde , geç distal tübüldeki polarize epitel hücrelerinin apikal zarında ve böbreğin toplama kanalında yer alan epitelyal sodyum kanalının (ENaC) yukarı regülasyonu ile sonuçlanan bir genetik mutasyonu içeren Liddle sendromu vardır . Liddle fenotipi genellikle, sodyum ve suyun tutulmasına ve hipokalemiye yol açan ENaC kanallarının yukarı regülasyonunu içerdiğinden, amilorid, sodyum atılımını teşvik etmesi ve potasyum tutucu etkileri nedeniyle potasyumu normal seviyelere geri getirmesi nedeniyle bir ENaC kanal inhibitörü olarak yararlıdır .

Amilorid , karaciğer sirozuna bağlı asit ve ödem (şişme) tedavisinde monoterapi (tek ilaç tedavisi) veya diğer diüretiklerle (örn. hidroklorotiyazid , furosemid ) birlikte ek tedavi olarak kullanılabilir . Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışmaları Derneği (AASLD) tarafından 2012 klinik uygulama kılavuzları , tolere edilmediği takdirde (örneğin jinekomastinin yan etkisi nedeniyle ) amilorid'in spironolakton yerine asit tedavisinde kullanılabileceğini belirtir. maliyet ve etkinlik eksikliği nedeniyle tercih edilen bir ilaç değildir.

Belirli popülasyonlar

şeker hastaları

Diyabetli kişiler böbrek problemleri açısından daha yüksek risk altındadır , bu da hiperkalemi (yüksek kan potasyumu) ​​riskini artırır. Amilorid'in diyabetli kişilerde kullanımı, toksisiteyi önlemek için dikkatli potasyum ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesini gerektirir. Amilorid, ölümcül hiperkalemi riskinden dolayı glukoz tolerans testinden en az 3 gün önce kesilmelidir.

Kötü böbrek fonksiyonu

Kötü böbrek fonksiyonu olan kişiler (örneğin kan üre nitrojeni >30 mg/dL veya serum kreatinin >1.5 mg/dL) hiperkalemi açısından yüksek risk altındadır.

emzirme

Emziren kadınlarda amilorid kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Diüretikler laktasyonu zorlaştırabilirken, diğer diüretiklerin yokluğunda amiloridin bu etkiyi indüklemesi olası değildir.

Gebelik

Hayvanlarda amilorid kullanımından elde edilen veriler, gelişmekte olan fetüs için bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, organ oluşumu sürecinde asetazolamid ilacı ile birlikte kullanıldığında , amilorid böbrek ve üreter anormallikleri riskini artırır. Hamilelik sırasında kullanımdan elde edilen sınırlı insan verileri , ilk trimesterde alındığında spesifik bir konjenital penis anormalliği ile bir ilişkinin yanı sıra hamilelik boyunca alındığında hafif intrauterin büyüme kısıtlaması riski olduğunu düşündürmektedir .

Kontrendikasyonlar

Amilorid, böbrek problemleri (örneğin, anüri, akut veya kronik böbrek hastalığı veya diyabetik nefropati ), yüksek kan potasyumu (≥5.5 mEq/L) veya amiloride veya spesifik formülasyondaki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Halihazırda potasyum tutucu ilaçlar (örn. spironolakton ve triamteren ) alan veya çoğu durumda potasyum takviyesi (örn. potasyum klorür) alan kişilerde kullanım da kontrendikedir .

Yan etkiler

Amilorid genellikle iyi tolere edilir. Amilorid kullanımının yaygın yan etkileri arasında yüksek kan potasyumu, hafif deri döküntüleri, baş ağrıları ve gastrointestinal yan etkiler (mide bulantısı, kusma, ishal, iştah azalması , gaz ve karın ağrısı) yer alır. Yüksek kan potasyum konsantrasyonlarının hafif semptomları arasında olağandışı cilt hissi , kas zayıflığı veya yorgunluk yer alır, ancak uzuvlarda sarkık felç , yavaş kalp hızı ve hatta şok gibi daha ciddi semptomlar meydana gelebilir.

aşırı doz

İnsanlarda amilorid ile ilgili herhangi bir doz aşımı verisi mevcut değildir, ancak aşırı dozun terapötik etkileriyle tutarlı etkiler üretmesi beklenir; örneğin aşırı diüreze bağlı dehidrasyon ve hiperkalemiye bağlı elektrolit bozuklukları. Amilorid'in diyaliz yoluyla atılıp atılamayacağı bilinmiyor ve buna karşı spesifik bir panzehir mevcut değil. Tedavi genellikle destekleyicidir, ancak hiperkalemi tedavi edilebilir.

Etkileşimler

Amilorid , kandaki potasyum düzeylerini artıran ve hiperkalemiye yol açan diğer ilaçlarla birleştirildiğinde önemli ilaç-ilaç etkileşimlerine sahip olabilir . Örneğin, amiloridin lisinopril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya losartan gibi anjiyotensin II reseptör tip 1 (AT 1 ) antagonistleri ile kombinasyonu , kanda yüksek potasyum seviyelerine yol açabilir ve bu da sık izlemeyi gerektirir.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

diürez

Amilorid ile doğrudan bloke ederek epitelyal sodyum kanal , bir ile (ENaC) IC 50 yaklaşık 0.1 uM kuvvetli blokajını gösterir. ENaC antagonizmi ve böylece inhibe sodyum geç geri emiliminin distal kıvrımlı tübülleri içinde, tübül bağlama ve toplama kanallarına nefron . Bu, vücuttan sodyum ve su kaybını teşvik eder ve potasyum atılımını azaltır . İlaç, potasyum kaybı etkisine karşı koymak için sıklıkla bir tiyazid diüretik ile birlikte kullanılır . Potasyum tutma kapasiteleri nedeniyle hiperkalemi (kanda yüksek potasyum konsantrasyonu) oluşabilir. ACE inhibitörleri , anjiyotensin II reseptör antagonistleri , diğer potasyum tutucu diüretikler veya potasyum içeren takviyeleri de alan hastalarda hiperkalemi gelişme riski artar .

Çeşitli

Amilorid'in etkilerinin bir kısmı , iç medüller toplama kanalındaki siklik GMP kapılı katyon kanallarının inhibisyonudur .

Amilorid, Na + /H + değiştiricileri sodyum-hidrojen antiporter 1 veya NHE-1'i bloke ederek kalp üzerinde ikinci bir etkiye sahiptir .

Amilorid ayrıca nefrondaki proksimal tübül hücrelerinin apikal yüzeyindeki Na + /H + antiporterini bloke ederek , anjiyotensin II'nin proksimal tübül hücrelerinde hidrojen iyonlarının salgılanması üzerindeki etkisinin %80'den fazlasını ortadan kaldırır. Amilorid'in bir anjiyotensin II reseptör blokeri olmadığına dikkat edin (örneğin losartan gibi ). Na-H taşıyıcısı ayrıca ince bağırsağın Jejunum'unda bulunur, sonuç olarak amilorid ayrıca Na'nın yeniden emilimini ve dolayısıyla bağırsaklardaki suyu bloke eder.

Amilorid, iyonların geçici akışını önleyen ancak sürekli iyon akışını engellemeyen, tersine çevrilebilir, panaside duyarlı bir iyon kanalı (ASIC) inhibitörü olarak kabul edilir. ASIC'ler, ENaC protein kanalları ailesinin üyeleridir ve sinir sisteminde , kardiyovasküler sistemde , gastrointestinal sistemde ve deride bulunur . Genel olarak, ASIC'ler zarar tespiti , kemosensasyon (özellikle pH değişiklikleri) ve dokunma ile ilgilidir .

farmakokinetik

absorpsiyon

Amilorid'in oral biyoyararlanımı %50'dir, yani oral dozun yaklaşık %50'si kan dolaşımına emilir. Gıda ile birlikte uygulama, vücut tarafından emilen amilorid miktarını yaklaşık %30 oranında azaltır, ancak emilim oranını etkilemez. Bununla birlikte, amilorid'i yemekle birlikte almak, mide-bağırsak yan etkilerinin görülme sıklığını azaltmaya yardımcı olur. Alındıktan sonra, amilorid'in diüretik etkisi 2 saat içinde, diürez doruk noktası 6-10 saat içinde ortaya çıkar. Amilorid'in diüretik etkileri, uygulamadan sonra yaklaşık 24 saat devam eder.

Dağıtım

Amilorid plasentayı geçer ve in vivo olarak anne sütüne geçer .

Metabolizma

Amilorid karaciğer tarafından metabolize edilmez . Karşılaştırıldığında, ENaC inhibitörü triamteren karaciğer tarafından metabolize edilir.

Boşaltım

Amilorid'in yaklaşık %50'si böbrekler tarafından değişmeden atılırken, yaklaşık %40'ı dışkıyla atılır (muhtemelen emilmeyen ilaç). Yarı-ömrü , insanlarda amilorid zayıf böbrek fonksiyonu olan insanlarda uzun süreli olabilir, 6 ila 9 saat, olup.

farmakogenomik

Bir tek nükleotid polimorfizm proteini (SNP), NEDD4L amilorit olan kişilerde, bir kişinin kan basıncı etki şeklini etkileyebilir; yüksek tansiyon .

Kimya

Saf amilorid HCl tozunun bir fotoğrafı.

Amilorid, bir karbonilguanidinyum ikame edicisi ile ikame edilmiş bir pirazin halka yapısından oluşan bir pirazinoilguanidindir . Amiloride'nin pKa'sı, guanidinyum grubundan kaynaklanan 8.67'dir . Yüksek pH'lı (alkali, düşük hidrojen konsantrasyonu) ortamlarda, guanidinyum grubu deprotone edilir ve bileşik, sodyum kanallarındaki aktivitesini tüketerek nötr hale getirilir. Amilorid, saf madde olarak, yüksek bir floresan ile ikaz dalga uzunlukları , 215, 288, 360 nm ışık yayan 420 nm'de.

420nm dalga boyunda ışık. Bu, amilorid floresansından kaynaklanan ışık için emisyon dalga boyudur.

Tarih

Amilorid ilk olarak 1960'ların sonlarında Merck Sharp ve Dohme Araştırma Laboratuvarları tarafından sentezlendi ve keşfedildi. İlaç, in vivo olarak mineralokortikoidlerin etkilerini tersine çeviren kimyasalların tarama sürecinin bir parçası olarak keşfedildi . Amilorid, ekranda eş zamanlı üriner potasyum atılımı (kaliürez) olmaksızın sodyum atılımına (natriürez) neden olabilen tek ilaçtı. Sodyum taşıyıcılarının etkilerini incelemek için kullanılan ilk keşfinden bu yana binlerce amilorid analogu incelenmiştir.

Amilorid, 5 Ekim 1981'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı.

Toplum ve kültür

Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List .

Amiloride, bir maskeleme maddesi olarak kabul edildiğinden , Dünya Dopingle Mücadele Ajansı'nın yasaklı maddeler listesinde yer almaktadır . Amilorid gibi diüretikler, diürezi teşvik ederek diğer doping ajanlarının konsantrasyonunu azaltarak ve toplam idrar hacmini artırarak maskeleme ajanları olarak işlev görür. Liste, triamteren ve spironolakton gibi diğer potasyum tutucu diüretikleri içerir . 2008'de, pozitif diüretik doping numunelerinin % 3'ünde amilorid ve potasyum tutucu diüretik triamteren bulundu.

Formülasyonlar ve ticari isimler

Araştırma

Amilorid, hücrelerde normal pH'ın korunmasına yardımcı olan bir NHE-1 inhibitörüdür. Bir kan kanseri türü olan lösemideki kanser hücreleri, normal hücrelere göre daha yüksek pH'a sahiptir. Amilorid , pH üzerindeki etkileriyle doğrudan ilişkili görünmese de, kansere dahil olan çoklu genlerin eklenmesini ve düzenlenmesini etkiler. Amilorid, sinerjik bir etki gösterdiği görülen antikanser ilacı imatinib'e ek olarak in vitro olarak test edilmiştir . 5'-(N,N-dimetil)-amilorid (DMA), 5-N-etil-N-izopropil amilorid (EIPA) ve 5-(N,N-heksametilen)-amilorid olarak bilinen modifiye edilmiş amilorid versiyonları ( HMA), lösemi tedavisi için çalışılmaktadır .

Amilorid ve analogları 5'-(N,N-dimetil)-amilorid (DMA), 5-N-etil-N-izopropil amilorid (EIPA) ve 5-(N,N-heksametilen)-amilorid (HMA).

Kistik fibroz , CFTR klorür kanalını kodlayan CFTR genindeki bir mutasyona bağlı genetik bir bozukluktur . Amilorid'in moleküler hedefi olan ENaC'nin akciğerlerdeki mukus üzerindeki etkilerinden dolayı kistik fibrozda da rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Aerosol haline getirilmiş amilorid formülasyonları, klinik deneylerde test edilmiştir, ancak uzun süreli klinik deneyler çok fazla fayda göstermemiştir. Kısa etki süresi nedeniyle, daha uzun etkili ENaC inhibitörlerinin daha etkili olabileceği düşünülmüştür. Bununla birlikte, daha uzun etkili ENaC inhibitörleri (yani benzamil ), ilaçların hem çözünürlüğünde hem de potensinde bir iyileşme olmasına rağmen, klinik deneylerde de başarısız olmuştur. Üçüncü nesil bir amilorid analoğu (N-(3,5-diamino-6-kloropirazin-2-karbonil)-N'-4-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil]bütil-guanidin metansülfonat, araştırma adı "552 -02"), daha iyi farmakokinetik özelliklere sahip olarak incelenmektedir.

Amilorid ve analoglarından birinin kimyasal yapılarının yan yana karşılaştırılması, araştırma adı 552-02 (N-(3,5-diamino-6-kloropirazin-2-karbonil)-N'-4-[4- (2,3-dihidroksipropoksi)fenil]bütil-guanidin metansülfonat).

Asite maruz kalmanın neden olduğu ağrı, insan deneylerinde amilorid tarafından hafifletilir; bu, gelecekte ağrı tedavisinde amiloridin rolünü gösterebilir.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Amilorid" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.