SCNN1G - SCNN1G

SCNN1G
tanımlayıcılar
takma adlar SCNN1G , BESC3, ENaCg, ENaCgamma, PHA1, SCNEG, sodyum kanal epitel 1 gama alt birimi, LDLS2, sodyum kanal epitel 1 alt birim gama
Harici kimlikler OMIM : 600761 MGI : 104695 HomoloGene : 20280 GeneCards : SCNN1G
ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrika

6340

20278
Topluluk

ENSG00000166828

ENSMUSG00000000216
UniProt

P51170

Q9WU39
RefSeq (mRNA)

NM_001039

NM_011326
RefSeq (protein)

NP_001030

NP_035456
Konum (UCSC) Chr 16: 23.18 – 23.22 Mb Chr 7: 121.73 – 121.77 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

SCNN1G epitelyal sodyum kanalının γ alt birimi için gen kodlar ENaC omurgalılarda. ENaC, α, β ve γ veya δ, β ve γ olmak üzere üç homolog alt birimden oluşan bir heterotrimer olarak birleştirilir. Diğer ENAC alt birimleri, SCNN1A , SCNN1B ve SCNN1D tarafından kodlanmıştır .

ENaC, epitel hücrelerinde eksprese edilir ve nöronlarda aksiyon potansiyellerinin oluşumunda yer alan voltaj kapılı sodyum kanalından farklıdır. Voltaj kapılı sodyum kanalını kodlayan genlerin kısaltması üç harfle başlar: SCN. Bu sodyum kanallarının aksine, ENaC yapısal olarak aktiftir ve voltaja bağlı değildir. Kısaltmadaki (SCNN1) ikinci N, bunların voltaj kapılı OLMAYAN kanallar olduğunu gösterir.

Çoğu omurgalıda, sodyum iyonları, hücre dışı sıvının ozmolaritesinin ana belirleyicisidir. ENaC, düşük geçirgenliğe sahip "sıkı epitel" olarak adlandırılan epitel hücre zarı boyunca sodyum iyonlarının transferine izin verir. Sodyum iyonlarının epitel boyunca akışı, hücre dışı sıvının ozmolaritesini etkiler. Bu nedenle ENaC, vücut sıvısı ve elektrolit homeostazının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar ve sonuç olarak kan basıncını etkiler.

ENaC, amilorid tarafından güçlü bir şekilde inhibe edildiğinden , "amiloride duyarlı sodyum kanalı" olarak da adlandırılır.

Tarih

ENaC'nin gama alt birimini kodlayan ilk cDNA, Canessa ve diğerleri tarafından klonlandı ve sekanslandı. sıçan mRNA'sından. Bir yıl sonra, iki bağımsız grup, insan ENaC'sinin beta- ve gama-alt birimlerinin cDNA dizilerini bildirdi. Tam kodlama dizisi insan y alt birimi, Saxena ve diğerleri tarafından rapor edilmiştir.

gen yapısı

İnsan geni SCNN1A , 12p kromozomunda yer alırken , SCNN1B ve SCNN1G'yi kodlayan insan genleri, kromozom 16'nın (16p12-p13) kısa kolunda yan yana yer alır. İnsan ve sıçan SCNN1G genlerinin yapıları ilk olarak Thomas ve ark. Daha sonra Saxena ve ark. 13 eksona sahip olduğunu belirleyerek insan SCNN1G geninin tam kodlama dizisini bildirmiştir. İntronların pozisyonları da omurgalılarda yüksek oranda korunmuştur Bakınız: Ensembl GeneTree .

Şekil 1. İnsan SCNN1B'nin ana transkriptinin ekson-intron yapısı. Her bir ekzonun numarası, eksonun üzerinde işaretlenmiştir. Transkriptin seri numarası, transkriptin üzerinde gösterilir. Şekle tıklamak, okuyucuyu Ensembl veritabanındaki transkript listesine yönlendirecektir.

Dokuya özgü ifade

SCNN1A , SCNN1B ve SCNN1G tarafından kodlanan üç ENaC alt birimi , genellikle düşük su geçirgenliğine sahip sıkı epitelde ifade edilir. ENaC'nin eksprese edildiği başlıca organlar arasında böbrek tübüler epitelinin bölümleri, solunum yolu, dişi üreme sistemi, kolon, tükürük ve ter bezleri bulunur.

ENaC, tuz tadı algısı için gerekli olduğu gösterilen dilde de ifade edilir.

ENaC alt birim genlerinin ekspresyonu esas olarak renin-anjiyotensin sistemi tarafından aktive edilen mineralokortikoid hormon aldosteron tarafından düzenlenir.

Protein yapısı

Dört ENaC alt biriminin hepsinin birincil yapıları güçlü benzerlik gösterir. Böylece, bu dört protein, ortak bir atayı paylaşan bir protein ailesini temsil eder. Global hizalamada (dizilerin sadece kısmi bir segment değil tüm uzunlukları boyunca hizalanması anlamına gelir), insan γ alt birimi β alt birimiyle %34 ve α ve δ alt birimleriyle %27 ve 23 özdeşliği paylaşır.

Dört ENaC alt birim dizisinin tümü, TM1 ve TM2 olarak adlandırılan iki transmembran segmenti oluşturan iki hidrofobik uzantıya sahiptir. Membran bağlı formda, TM segmentleri membran çift tabakasına gömülüdür, amino ve karboksi-terminal bölgeleri hücrenin içinde bulunur ve iki TM arasındaki segment, ENaC'nin hücre dışı bölgesi olarak hücrenin dışında kalır. Bu hücre dışı bölge, her bir alt birimin kalıntılarının yaklaşık %70'ini içerir. Böylece, zara bağlı formda, her bir alt birimin büyük kısmı hücrenin dışında bulunur.

ENaC'nin yapısı henüz belirlenmemiştir. Yine de, bir homolog protein ASIC1'in yapısı çözülmüştür. Tavuk ASIC1 yapısı, ASIC1'in üç özdeş alt birimden oluşan bir homotrimer olarak monte edildiğini ortaya çıkardı. Orijinal çalışmanın yazarları, ASIC1 trimerinin bir topu tutan bir ele benzediğini öne sürdü. Bu nedenle ASIC1'in farklı bölgelerine avuç içi, eklem, parmak, başparmak ve β-top olarak atıfta bulunulmuştur.

İnsan y alt biriminin bölgeye yönelik mutajenezi, ENaC alt birimlerinin ASIC1'inkine benzer bir yapıya sahip olduğunu düşündürür. ENaC'nin iyon seçicilik filtresi, ASIC1 yapısına göre modellenmiştir.

ENaC alt birim dizilerinin ASIC1 dizisiyle hizalanması, TM1 ve TM2 bölümlerinin ve avuç içi alanının korunduğunu ve eklem, parmak ve başparmak alanlarının ENaC'de eklemelere sahip olduğunu ortaya koymaktadır. ENaC alt birimleri üzerinde sahaya yönelik mutajenez çalışmaları, ASIC1 yapısal modelinin birçok temel özelliğinin ENaC için de geçerli olduğuna dair kanıt sağlar.

Üç ENaC alt biriminin (α, β ve γ) karboksi terminalinde, PY motifi olarak adlandırılan özel bir korunmuş konsensüs dizisi PPPXYXXL vardır. Bu dizi, Nedd4-2 adlı özel bir E3 ubikuitin-protein ligazında WW alanları olarak adlandırılanlar tarafından tanınır. Nedd4-2, ubikuitini , proteini bozunma için işaretleyen ENaC alt biriminin C-terminaline bağlar.

ilişkili hastalıklar

Şu anda, üç ana kalıtsal bozukluğun SCNN1G genindeki mutasyonlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bunlar: 1. Multisistem psödohipoaldosteronizm, 2. Liddle sendromu ve 3. Kistik fibroz benzeri hastalık.

Tip I psödohipoaldosteronizmin çok sistemli formu (PHA1B)

SCNN1B'deki mutasyonlarla en sık ilişkili hastalık, ilk olarak A. Hanukoğlu tarafından otozomal resesif bir hastalık olarak karakterize edilen tip I psödohipoaldosteronizmin (PHA1B) çok sistemli formudur. Bu, serum aldosteron seviyeleri yüksek olan ancak ciddi tuz kaybı nedeniyle yüksek ölüm riski olan aldosteron eksikliği semptomlarından muzdarip hastalarda aldosterona yanıtsızlık sendromudur. Başlangıçta, bu hastalığın aldosteronu bağlayan mineralokortikoid reseptöründeki (NR3C2) bir mutasyonun sonucu olduğu düşünülüyordu. Ancak etkilenen 11 ailede homozigotluk haritalaması, hastalığın sırasıyla SCNN1A ve SCNN1B ve SCNN1G genlerini içeren 12p13.1-pter kromozomu ve 16p12.2-13 kromozomu üzerindeki iki lokusla ilişkili olduğunu ortaya koydu. ENaC genlerinin sekanslanması, etkilenen hastalarda mutasyonu tanımladı ve mutasyona uğramış cDNA'ların fonksiyonel ifadesi ayrıca tanımlanan mutasyonların ENaC'nin aktivite kaybına yol açtığını doğruladı.

Çoklu sistem PHA1B'li hastaların çoğunda bir homozigot mutasyon veya iki bileşik heterozigot mutasyon tespit edilmiştir.

Liddle sendromu

Liddle sendromuna genellikle PY motifindeki mutasyonlar veya β veya γ ENaC alt birimlerinde PY motifinin kaybı dahil C-terminalinin kesilmesi neden olur. α alt biriminde de bir PY motifi olmasına rağmen, şimdiye kadar α alt biriminde bir mutasyonla ilişkili olarak Liddle hastalığı gözlenmemiştir. Liddle sendromu, erken başlangıçlı hipertansiyon, metabolik alkaloz ve düşük plazma renin aktivitesi ve mineralokortikoid hormon aldosteron içeren bir fenotipe sahip otozomal dominant bir hastalık olarak kalıtılır. Tanınabilir bir PY motifinin yokluğunda, ubikuitin-protein ligaz Nedd4-2, ENaC alt birimine bağlanamaz ve dolayısıyla ona bir ubikuitin ekleyemez. Sonuç olarak, ENaC'nin proteazom tarafından proteolizi inhibe edilir ve ENaC, zarda birikir ve bu, ENaC'nin hipertansiyona neden olan artan aktivitesine yol açar.

Etkileşimler

SCNN1G'nin aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

Ayrıca bakınız

Notlar

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar