kobisistat - Cobicistat

kobisistat
Kobisistat yapısı.svg
Klinik veriler
Ticari isimler Tybost
Diğer isimler GS-9350
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a616029
Lisans verileri
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
tanımlayıcılar
  • 1,3-tiazol-5-ilmetil [( 2R , 5R )-5-{[( 2S )-2-[(metil{[2-(propan-2-il)-1,3-tiyazol- 4-il]metil}karbamoil)amino]-4-(morfolin-4-il)bütanoil]amino}-1,6-difenilheksan-2-il]karbamat
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 40 H 53 N 7 O 5 S 2
Molar kütle 776.03  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • CC(C)c1nc(cs1)CN(C)C(=O)NC(CCN2CCOCC2)C(=O)NC(CCC(Cc3ccccc3)NC(=O)OCc4cncs4)Cc5ccccc5
  • InChI=1S/C40H53N7O5S2/c1-29(2)38-43-34(27-53-38)25-46(3)39(49)45-36(16-17-47-18-20-51- 21-19-47)37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)14-15-33(23-31-12-8-5-9-13- 31)44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1- 3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1 KontrolY
  • Anahtar:ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

Tybost markası altında satılan Cobicistat , insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun ( HIV/AIDS ) tedavisinde kullanılan bir ilaçtır . Başlıca etki mekanizması, insan CYP3A proteinlerinin inhibisyonu yoluyladır .

Gibi ritonavir (Norvir), kobisistat engelleme karaciğer enzimleri kabiliyeti için ilgi konusu olan metabolize özellikle HIV tedavisinde kullanılan başka ilaçlar elvitegravir , bir HIV inhibitörü integraz . Kobisistat ile elvitegravir birleştirildiğinde, vücutta daha düşük dozlama ile ikincisinin daha yüksek konsantrasyonları elde edilir, teorik olarak elvitegravirin viral baskılanmasını arttırırken olumsuz yan etkilerini azaltır. HAART'ın bir parçası olarak kullanım için onaylanmış diğer tek güçlendirici olan ritonavir'in aksine , kobicistat'ın kendi anti-HIV aktivitesi yoktur.

Kobisistat, üç dört ilaçlı, sabit doz kombinasyonlu HIV tedavisinin bir bileşenidir. İlki, elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproksil , Stribild olarak pazarlanmaktadır ve Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanılmak üzere Ağustos 2012'de FDA tarafından onaylanmıştır. İkincisi, elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamid, Genvoya olarak pazarlanmaktadır ve ABD'de kullanım için Kasım 2015'te FDA tarafından onaylanmıştır. Hem Stribild hem de Genvoya, Gilead Sciences'a aittir . Üçüncüsü, kobicistat, darunavir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid, Symtuza olarak pazarlanmaktadır ve FDA tarafından 17 Temmuz 2018'de onaylanmıştır ve Janssen Pharmaceuticals'a aittir .

Ek olarak, kobisistat ve proteaz inhibitörü darunavir'in sabit dozlu bir kombinasyonu ( darunavir/ cobicistat ; Janssen Therapeutics tarafından Prezcobix olarak pazarlanmaktadır ) ve kobisistat ve proteaz inhibitörü atazanavir'in sabit dozlu bir kombinasyonu ( atazanavir/ cobicistat ; tarafından Evotaz olarak pazarlanmaktadır) mevcuttur . Bristol-Myers Squibb ). Hem Prezcobix hem de Evotaz, Ocak 2015'te FDA tarafından onaylandı.

Kobisistat, önemli CYP3A4 alt tipi de dahil olmak üzere sitokrom P450 3A enzimlerinin güçlü bir inhibitörüdür . Aynı zamanda , atazanavir , darunavir ve tenofovir alafenamid dahil olmak üzere çeşitli HIV ilaçlarının genel emilimini artırarak bağırsak taşıma proteinlerini de inhibe eder .

Kimya

Kobisistat bir ilaç analogudur ritonavir ki burada, valin kısmı, bir ile değiştirilir 2-morfolinoetil grubu, ve omurga hidroksil grubu çıkarılır. Bu değişiklikler, ritonavirin CYP3A izozim protein ailesi üzerindeki inhibitör etkilerini korurken, ritonavirin anti-HIV aktivitesini etkili bir şekilde ortadan kaldırır . Bu nedenle kobisistat , HIV virüsünde kobisistat dirençli mutasyonlara neden olma riski olmaksızın birlikte uygulanan diğer anti-HIV ilaçlarının plazma konsantrasyonunu artırabilir .

sentez

Kobisistat, ticari olarak temin edilebilen herhangi bir sayıda başlangıç ​​materyalinden sentezlenebilir. Aşağıda gösterilen sentez , başlangıç ​​malzemeleri olarak L-metionin ve bromoasetik asit kullanır .

Keşif ve geliştirme

Kobisistat, öncü bileşikler olarak ritonavir ve desoksiritonavir kullanılarak yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları yoluyla geliştirilmiştir . Bu çalışmalar Gilead Sciences'taki bilim adamları tarafından yürütüldü ve ritonavir, anti-HIV aktivitesi olmayan güçlü bir CYP3A inhibitörü haline başarıyla optimize edildi. Kuvvetli kobisistat Şekil, CYP3A izozim ailesinin selektif inhibisyonu ( IC 50 0.15 uM) bazılarına göre CYP1A ve CYP2C izozimleri. Kobisistat, yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları kullanılarak keşfedildiği için, onun CYP3A bağlanması hala tam olarak anlaşılamamıştır; bununla birlikte, CYP3A4 ve ritonavir analogları arasındaki protein-ligand etkileşimleri üzerine araştırmalar, CYP 3A4 kalıntılarının Ile369 , Ala370 , Met371'in yanı sıra Arg105 ve Ser119'un CYP3A4'ün ritonavir analogu inhibisyonunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Kobisistat" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.