Kemoreseptör tetikleme bölgesi - Chemoreceptor trigger zone
Kemoreseptör tetikleme bölgesi ( CTZ ) bir alan medulla oblongata gelen girişleri alan kan -borne ilaçlar ya da hormonlar diğer yapılarla, komünikasyon kurmakta kusma merkezi başlatmak için kusma . CTZ , dördüncü ventrikülün tabanında bulunan ve kan-beyin bariyerinin dışında olan postrema alanı içinde yer alır . Aynı zamanda kusma merkezinin de bir parçasıdır. Nörotransmitter kontrolünde rol bulantı ve kusma dahil asetilkolin , dopamin , histamin (H1 reseptör), P maddesi (NK-1 alıcı) ve serotonin (5-HT3 reseptör). Orada da opioid reseptörleri hangi mekanizma ile ilgili olabilecek mevcut uyutucu neden mide bulantısı ve kusma. Kan-beyin bariyeri burada açısından zayıf olmasına; bu nedenle, normalde CNS'ye giremeyen dopamin gibi ilaçlar yine de CTZ'yi uyarabilir.
evrimsel önemi
CTZ, filogenetik olarak merkezi sinir sisteminin en eski kısmı olan medulla oblongata'dadır . Erken yaşam formları bir beyin sapı veya iç beyin geliştirdi ve daha fazlasını değil. Beynin bu kısmı, temel hayatta kalma içgüdülerinden ve tepkilerinden sorumludur, örneğin bir organizmanın kafasını çevirip işitsel bir uyaranın duyulduğu yere bakmasını sağlamak. Beyin sapı medullanın ve dolayısıyla postrema ve CTZ'nin bulunduğu yerdir. Daha sonra yaşam formları, beynin limbik sistemi içeren başka bir bölümünü geliştirdi . Beynin bu alanı, dış uyaranlara duygu ve duygusal tepkiler üretmekten sorumludur ve ayrıca hafıza ve ödül sistemlerinde önemli ölçüde yer alır. Evrimsel olarak, serebral korteks en son gelişmedir. Beynin bu alanı eleştirel düşünme ve akıl yürütmeden sorumludur ve karar vermede aktif olarak yer alır. İnsanlar da dahil olmak üzere türlerde artan zekanın önemli bir nedeninin beyindeki kortikal nöronlardaki artış olduğu keşfedilmiştir. Emetik tepki, koruyucu amaçlar için seçilmiştir ve vücudun zehirlenmesine karşı bir koruma görevi görür. Bu tepki , midedeki içeriği dışarı atmak için göğüs ve göğüs diyaframındaki kasları uyaran motor nöronlar üzerindeki kontrolü çağırarak toksinleri ve ilaçları vücuttan atar .
kemoresepsiyon
CTZ duyusal sirkumventriküler bir organ olan postrema bölgesinde yer aldığından kan-beyin bariyeri yoktur . Bu, emetik toksinler gibi büyük polar moleküllerin CTZ'ye kolayca yayılabileceği ve CTZ'ye kolayca ulaşabileceği anlamına gelir. Bunun nedeni, medulla oblongata'nın, sağlam ve oldukça gelişmiş bir kan-beyin bariyerine sahip olmayan, en alt kısım olan beynin bölgesinde yer almasıdır. Bu bariyer olmadan, kusturucu ilaçlar ve toksinler, bir reseptör (biyokimya) veya CTZ'de bulunan çoklu reseptörler ile etkileşime girmekte serbesttir. CTZ'deki bu reseptörler , genellikle nörotransmiterler olarak adlandırılan farklı kimyasal türleri ile etkileşime girdiklerinden kemoreseptörler olarak adlandırılır . Bu nörotransmitterler, aksiyon potansiyeli üreten bir olaylar zincirini başlatan CTZ reseptörlerine bağlanarak etkilerini uygularlar . Çalışmalar, CTZ'deki nöronların, emetik maddelere maruz kaldıklarında ateşleme hızlarını artırdığını göstermiştir.
CTZ, kan dolaşımında bulunabilecek ve dolayısıyla CTZ'yi etkileyebilecek farklı toksin veya ilaç türlerine özgü birçok farklı tipte reseptöre sahiptir. CTZ reseptörlerinin türleri arasında dopamin , serotonin , histamin , P maddesi , opioid ve asetilkolin reseptörleri bulunur. Kolinerjik nöronların aslında nikotinik olduğu keşfedilmiştir. Bu reseptörler, kandaki bu reseptörlerin ilişkili nörotransmitter miktarını izlemek içindir. Örneğin, CTZ kandaki opioid seviyesini izleyen opioid reseptörlerine sahiptir ve kandaki opioid miktarı belirli bir seviyeye ulaştığında, CTZ'deki opioid reseptörleri kusma merkezinin geri kalanına kusmayı başlatmak için sinyal verecektir. . Bunun nedeni, CTZ'nin aksiyon potansiyelleri aracılığıyla "kusmuk" komutunu göndermesidir ve kusmayı tetikleyen bu spesifik aksiyon potansiyelleri, yalnızca belirli bir miktarda opioid, CTZ'deki belirli bir miktarda opioid reseptörüne bağlandığında üretilir. CTZ'deki nöronlar ve genel olarak alan postrema, aslında iki tip reseptöre sahiptir: nöronun yüzeyinde olanlar ve dendritlerde daha derinlerde bulunanlar .
Nöronun yüzeyindeki reseptörler, kandaki kusturucu maddelerin doğrudan temasıyla aktive olan kemoreseptörler iken, dendritlerin daha derinlerinde bulunan reseptörler, yüzeydeki aktive edilmiş kemoreseptörlere tepki olarak aktive olan reseptörlerdir.
İletişim
Beynin kusma merkezi, postrema bölgesindeki CTZ ve nükleus traktus solitarii'yi içeren medullada gevşek biçimde organize olmuş nöron gruplarını ifade eder . Kemoreseptör tetikleme bölgesinin kusma merkezi üzerindeki etkilerini uygulama yollarından biri, opioid mu reseptörlerinin ve delta reseptörlerinin aktivasyonudur . CTZ'deki bu opioid reseptörlerinin aktivasyonu, düzenli olarak opioid bazlı ağrı kesici ilaçlar alan hastalar için özellikle önemlidir. Ancak opioidler beynin kusma merkezi ile iletişimde rol oynamazlar, sadece iletişimi sağlarlar. Dopamin ve serotoninin, CTZ'den kusma merkezinin geri kalanına ve ayrıca histamin arasındaki iletişimde en büyük rolü oynadığı bulunmuştur. CTZ'deki kemoreseptörler, kandaki emetik ajanların varlığı hakkında bilgiyi bitişik nükleus traktus solitarii'ye (NTS) iletir . Aktarma, kemoreseptörün neden olduğu, içine gömülü olduğu nörondaki elektrik potansiyelinde bir değişikliğe neden olan ve daha sonra bir aksiyon potansiyeline neden olan bir aksiyon potansiyelinin başlatılmasıyla gerçekleşir. Bu sürekli olur, bu nedenle CTZ'deki kemoreseptörler, kusma sinyali verilmese bile kanda ne kadar emetik ajan olduğu hakkında sürekli bilgi gönderir. NTS, yutma, gastrik duyu, gırtlak ve faringeal duyu, baroreseptör işlevi ve solunumla ilgili birçok farklı işlevi yöneten alt çekirdekler halinde düzenlenmiştir . NTS, bu işlevler hakkındaki sinyalleri bir merkezi model oluşturucuya (CPG) yönlendirir. Bu CPG aslında kusma sırasındaki fiziksel hareket dizilerini koordine eder. CTZ ile kalan kusma merkezi arasındaki iletişimde yer alan ana nörotransmiterler, serotonin, dopamin, histamin ve endorfinler , enkefalinler , dinorfin içeren endojen opioidlerdir .
İçeren nöronlar aracılığıyla kusma merkezi diğer parçaları ile CTZ iletişim kurduğu 5-HT 3 , D 2 , H 1 ve H 2 reseptör. Köpeklerde intraventriküler histamin uygulamasının emetik yanıta neden olduğu görülmüştür. Bu, histaminin CTZ'de emetik eylem için sinyal vermede önemli bir rol oynadığını gösterir. Histamine, bu şunlardır bağlı moleküllerin bazı sınıfları kusturucu yanıtını inhibe ettiği gösterilmiştir mepiramin , burimamit ve metiamit yer .
fosfodiesterazlar
Son araştırmalar, Rolipram gibi fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörlerinin yan etkilerinden biri olarak kusmaya neden olduğunu bulmuştur . Bu PDE4 izoformlarının CTZ'de ve genel olarak beyin sapında ifade edildiği bulunmuştur. MRNA, genlerinden ürünleri bu PDE4 izoformlan için kod CTZ bol ve sadece CTZ bulunan olmadıklarını nöronların , aynı zamanda olarak glial hücreler CTZ nöronlarla ilgili ve kan damarlarının. PDE4 mRNA'ları, beyin sapının herhangi bir yerinde olduğundan daha fazla postrema ve CTZ alanında kopyalanır. PDE4 , beynin bilgi aktarma yollarından biri olan ikinci haberci molekül siklik adenosin monofosfattaki (cAMP) fosfodiester bağlarını bozar . CTZ'deki cAMP sinyalini değiştirerek, bunun CTZ'deki PDE4 inhibitörlerinin emetik etkilerine aracılık edebileceği düşünülmektedir.
H-kanalları
CTZ'de bulunan nöronların çoğu, hiperpolarizasyonla aktive olan katyon kanallarını (H-kanalları) ifade eder. CTZ'deki nöronlar kusma merkezinin diğer bölümlerine kusma ile ilgili bilgileri ilettiğinden, bu H kanallarının bulantı ve emetik yanıtta rol oynayabileceği düşünülmüştür. Son zamanlarda, CTZ nöronlarındaki H-kanallarının kusmada rol oynadığına dair bu fikrin kanıtı gün ışığına çıktı. Bir H-kanalı inhibitörü olan ZD7288'in, sıçanlarda koşullu tattan kaçınma (CTA) edinimini engellediği ve CTZ'nin bulunduğu postrema alanında apomorfin ile indüklenen c-Fos ekspresyonunu azalttığı bulunmuştur. Bu, CTZ ve alan postremada H-kanallarını ifade eden nöronların mide bulantısı ve emetik yanıtta rol oynadığını göstermektedir.
Beynin kusma merkezi
Bu, emetik yanıtı bütünleştirir. Bu, kusturucu bir tepki uyandırıp uyandırmama konusunda "nihai bir kararın verildiği" alandır. Bu karar, ağırlıklı olarak CTZ'nin kusma merkezinin geri kalanına ilettiği bilgilere, aynı zamanda GI yolundaki kemoreseptörlere , vestibüler sistem tarafından kusma merkezine gönderilen bilgilere ve kortekste bulunan daha yüksek dereceli merkezlere dayanmaktadır. Kusma merkezi, beyinde ayrı veya belirli bir yer değil, birlikte kusmaya neden olmak için gerekli fiziksel değişikliklere neden olan birçok çekirdek, akson ve reseptörden oluşan bir alandır. Ayrıca kusma merkezinin doğrudan sinirsel uyarımı ile kusma meydana gelebilir.
CTZ'de hasar
CTZ'deki hasar, felç , fiziksel yaralanma veya nöron ölümüyle sonuçlanan aşırı uyarılma yoluyla gelebilir . Hasar meydana geldikten sonra, etkiler, emetik tepkinin kaybolmasına veya kusma tepkisinin artmasına neden olabilir, bazı durumlarda hastaları şiddetli sıkıntı içinde bırakan inatçı kusmaya neden olabilir. Bu gibi durumlarda, hasar yeterince şiddetliyse, inatçı bir kusma tepkisini engellemek için çok az şey yapılabilir, çünkü CTZ'deki kemoreseptörler fiziksel olarak hasar görür veya bir şekilde engellenir. Son zamanlarda, postrema ve CTZ alanındaki fiziksel değişikliklerin kusmaya neden olduğu veya bunu engellediği keşfedilmiştir. Spesifik olarak, fiziksel olarak CTZ'nin içinde veya çevresinde bulunan ve bir bütün olarak postrema bölgesinin fiziksel olarak sıkışmasına neden olan kan damarlarının sıkışmasının, tıbbi olarak tedavi edilemeyen kronik kusma ve kilo kaybının nedeni olduğu bulunmuştur. Cerrahi mikrovasküler dekompresyon, kusmanın postoperatif ve uzun süreli çözülmesiyle sonuçlandı.
antiemetik ilaçlar
Antiemetik ilaçlar genellikle kusmayı tamamen engellemek veya büyük ölçüde azaltmak için CTZ'yi hedefler. Bunların çoğu, belirli kan yoluyla bulaşan ilaçların (genellikle ağrı kesiciler veya uyarıcılar ) CTZ'de bulunan ilgili reseptörlerine bağlanmasına izin vermeyerek çalışır. Antiemetik ilaçlar, CTZ'deki bir kemoreseptör üzerindeki bağlanma bölgesini bloke edebilir, böylece kusturucu ajan, emetik etkilerine neden olmak için ona bağlanamaz. Antiemetik ilaçların çalışabilmesinin bir başka yolu, CTZ'deki bir kemoreseptöre bağlanmaktır, ancak ilaç, kusmayı başlatmak yerine, reseptörlerin kusmayı engelleyen kusma merkezinin diğer bölümlerine sinyaller göndermesine neden olabilir. Ayrıca, bazı anti-emetik ilaçlar beyindeki dopamin seviyelerini düşürerek çalışır ve bu da CTZ'deki dopamin reseptörleri ile ne kadar dopaminin temas ettiğini etkiler. Diğer antiemetik ilaçlar, beyinde, CTZ'de kusmaya neden olan kemoreseptörlerle etkileşime girdiği bilinen farklı bir maddeyi düşürerek benzer şekilde çalışır.
Ağrı kesici ilaçlarla birlikte antiemetik ilaçlar
Çoğu zaman doktorlar, reçete ettikleri ilaçlar nedeniyle emetik tepkiler gösterebilecek hastaları "önceden tedavi edecek". Genellikle opioidler gibi ağrı giderici ilaçlar, ağrı kesiciye bağlı kusturucu yanıtı CTZ üzerindeki etkilerine aracılık etmeden önce durdurmak için anti-emetik ilaçlarla birlikte reçete edilir. Bu sayede hasta, kusma yoluyla ciddi rahatsızlıklara neden olan ağrılarını tedavi etmek için doktor reçetesi hakkında endişelenmek zorunda kalmaz.
Kemoterapi
Kemoterapi , kusmanın önemli bir nedenidir ve sıklıkla şiddetli ve sık kusma tepkilerine neden olabilir. Bunun nedeni, kanda dolaşan kemoterapi ajanlarının CTZ'yi kusmaya neden olacak şekilde aktive etmesidir. Kemoterapi alan hastalara genellikle antiemetik ilaçlar reçete edilir.