Titin - Titin
Titin / t aɪ t ɪ n / , olarak da bilinen connectin , a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını TTN geni . Titin, kasın pasif elastikiyetinden sorumlu moleküler bir yay olarak işlev gören, 1 µm'den uzun dev bir proteindir . Yapılandırılmamış peptit dizileri ile birbirine bağlanan 244 ayrı ayrı katlanmış protein alanını içerir . Bu etki açılmak proteini gerilir ve zaman yeniden katlama gerilimi kaldırılır.
Titin, çizgili kas dokularının kasılmasında önemlidir . Bu bağlar , Z çizgisi için M hattı içinde sarkomerinde . Protein, Z çizgisinde kuvvet iletimine ve I bandı bölgesinde dinlenme gerilimine katkıda bulunur . Gerginlikte sarkomerin hareket aralığını sınırlar, böylece kasın pasif sertliğine katkıda bulunur. Farklı kas tipleri (örneğin, kalp veya iskelet) arasındaki titin dizisindeki varyasyonlar, bu kasların mekanik özelliklerindeki farklılıklar ile ilişkilendirilmiştir.
Titin sonra (kas üçüncü en yaygın proteindir; miyozin ve aktin ) ve yetişkin bir insan titin yaklaşık 0.5 kg içerir. ~27.000 ila ~35.000 amino asitlik uzunluğuyla ( ek izoformuna bağlı olarak ), titin bilinen en büyük proteindir . Ayrıca, titin geni, herhangi bir tek gende keşfedilen en fazla sayıda ekzon (363) ve en uzun tek ekson (17,106 bp) içerir.
keşif
1954'te Reiji Natori , kaslar gerildiğinde ve sonra serbest bırakıldığında dinlenme durumuna geri dönüşü hesaba katmak için kas lifinde elastik bir yapı öneren ilk kişiydi . 1977'de Koscak Maruyama ve arkadaşları, kas lifinden connectin adını verdikleri elastik bir proteini izole ettiler. İki yıl sonra, Kuan Wang ve çalışma arkadaşları, elektroforez jeli üzerinde , titin adını verdikleri yüksek moleküler ağırlıklı, elastik bir proteine karşılık gelen bir çift bant tanımladılar.
1990'da Siegfried Labeit , titinin kısmi bir cDNA klonunu izole etti. 1995 yılında Labeit ve Bernhard Kolmerer , insan kardiyak titinin cDNA dizisini belirledi. Labeit ve arkadaşları 2001 yılında insan titin geninin tam dizisini belirlediler.
Genetik
Titin için kodlayan insan geni, kromozom 2'nin uzun kolunda bulunur ve birlikte 38.138 tortu (4200 kDa) kodlayan 363 ekzon içerir. Gen içinde çok sayıda PEVK (prolin-glutamat-valin-lizin - bol yapısal motifler ) bulunur ve titin PEVK'nın yapısal birimlerini temsil edebilen korunmuş 28-33 kalıntı motiflerini kodlayan 84 ila 99 nükleotid uzunluğunda ekson bulunur. Bahar. Titin genindeki PEVK motiflerinin sayısı, görünüşe göre titin'in yay özelliklerinden sorumlu genomik bölgeyi değiştirerek evrim sırasında artmış gibi görünmektedir.
izoformlar
Titin bir dizi izoformlarının bir sonucu olarak farklı çizgili kas dokulannda üretilen, alternatif bölünme . Bu izoformlardan biri hariç tümü, uzunluk olarak ~27.000 ila ~36.000 amino asit kalıntısı aralığındadır. Bunun istisnası, yalnızca 5,604 amino asit kalıntısı uzunluğundaki küçük kardiyak novex-3 izoformudur. Aşağıdaki tablo bilinen titin izoformlarını listeler:
| izoform | takma ad/açıklama | uzunluk | MW |
|---|---|---|---|
| Q8WZ42-1 | "Kanonik" dizi | 34.350 | 3.816.030 |
| Q8WZ42-2 | 34.258 | 3.805.708 | |
| Q8WZ42-3 | Küçük kardiyak N2-B | 26.926 | 2.992.939 |
| Q8WZ42-4 | Soleus | 33.445 | 3.716.027 |
| Q8WZ42-5 | 32.900 | 3.653.085 | |
| Q8WZ42-6 | Küçük kardiyak novex-3 | 5.604 | 631.567 |
| Q8WZ42-7 | Kardiyak novex-2 | 33.615 | 3.734.648 |
| Q8WZ42-8 | Kardiyak novex-1 | 34.475 | 3.829.846 |
| Q8WZ42-9 | 27,118 | 3.013.957 | |
| Q8WZ42-10 | 27.051 | 3,006,755 | |
| Q8WZ42-11 | 33.423 | 3.713.600 | |
| Q8WZ42-12 | 35.991 | 3.994.625 | |
| Q8WZ42-13 | 34.484 | 3.831.069 |
Yapı
Titin bilinen en büyük proteindir; insan değişken 34,350 oluşur amino asitler ile, molekül ağırlığı yaklaşık 3,816,030.05 olan proteinin olgun "kanonik" izoformu Da . Fare homologu daha da büyüktür ve MW'si 3,906,487.6 Da olan 35.213 amino asit içerir . 6.02 teorik izoelektrik noktasına sahiptir. Proteinin ampirik kimyasal formülü C 169.719 H 270.466 N 45.688 O 52.238 S 911 . Proteini kararsız olarak sınıflandıran 42.38'lik bir teorik kararsızlık indeksine (II) sahiptir. Proteinin in vivo yarılanma ömrü , hücrede sentezlendikten sonra hücredeki protein miktarının yarısının parçalanması için geçen sürenin ( memeli retikülositlerinde ) yaklaşık 30 saat olduğu tahmin edilmektedir .
Titin proteini, miyozin kalın filamenti ile Z diski arasında bulunur. Titin, esas olarak, protein alanları (toplamda 244 kopya) olarak da adlandırılan iki tip modülden oluşan doğrusal bir diziden oluşur : tip I fibronektin tip III alanı (132 kopya) ve tip II immünoglobulin alanı (112 kopya). Ancak, bu alanların tam sayısı farklı türlerde farklıdır. Bu doğrusal dizi ayrıca iki bölgeye ayrılmıştır:
- N-terminal I-bandı: molekülün elastik kısmı gibi davranır ve esas olarak tip II modüllerden oluşur. Daha spesifik olarak, I-bandı, prolin (P), glutamat (E), valin (V) ve lisin (K) bakımından zengin olan bir PEVK bölgesinin her iki tarafında tandem tip II immünoglobulin alanlarının iki bölgesini içerir .
- C-terminali A-bandı: Bir protein cetveli olarak hareket ettiği düşünülür ve süper tekrar bölümlerine sahip alternatif tip I (Fn3) ve II (Ig) modüllerinden oluşur. Bunların, miyozin kronlarıyla ilişkili immünoglobulin alanları ile miyozin kalın filamentlerinin 43 nm eksenel tekrarlarına hizalandığı gösterilmiştir.
C-terminal bölgesi ayrıca öncelikle kası mekanik zorlanmaya adapte ettiği bilinen bir serin kinaz alanı içerir . "Gerilmeye duyarlıdır" ve sarkomerin aşırı gerilmesini onarmaya yardımcı olur. N-terminali (Z-disk ucu), Actinin alpha 2'yi tanıyan bir "Z tekrarı" içerir .
PEVK bölgenin esnekliği hem de sahiptir entropik ve Entalpik katkıları ve bir polimer ile karakterize edilir kalıcılık uzunluğu ve bir germe modülü . Düşük ila orta uzantılarda PEVK esnekliği, standart bir solucan benzeri zincir (WLC) entropik elastikiyet modeliyle modellenebilir . Yüksek uzantılarda PEVK gerilmesi, entalpik elastikliği içeren değiştirilmiş bir WLC modeli ile modellenebilir. Düşük ve yüksek esneme elastikiyeti arasındaki fark, elektrostatik sertleşme ve hidrofobik etkilerden kaynaklanmaktadır .
Evrim
Titin alanları, birçok gen çoğaltma olayı yoluyla ortak bir atadan evrimleşmiştir. Çoğu alanın tek ekzonlar tarafından kodlanması, alan çoğaltmasını kolaylaştırdı. Fn3/Ig tekrarlarından yapılan diğer dev sarkomerik proteinler arasında obscurin ve myomesin bulunur . Evrim boyunca, organizma ağırlaştıkça disülfid bağlarının kaybı yoluyla titin mekanik kuvvetinin azaldığı görülmektedir.
Titin A-bandı, omurgasızlarda twitchin (unc-22) ve projetin gibi homologlara sahiptir ve bunlar ayrıca Ig ve FNIII tekrarları ve bir protein kinaz alanı içerir. Gen çoğaltma olayları bağımsız olarak gerçekleşti, ancak aynı atadan Ig ve FNIII alanlarındandı. Aileden ilk ayrılan protein titin olduğu söylenir. Resmen bükülmüş ( bt ) olarak bilinen Drosophila projectin, kanat açılarındaki baskın değişikliklerin yanı sıra bazı mutasyonlarda yumurtadan kaçamayarak öldürücülük ile ilişkilendirilir.
| Titin tekrarı | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | Titin_Ig-rpts | ||||||||
| Pfam | PF06582 | ||||||||
| InterPro | IPR010939 | ||||||||
| |||||||||
Kettin veya sallimus ( sls ) olarak da bilinen Drosophila Titin, kinaz içermez. Hem kas hem de kromozomların esnekliğinde rolleri vardır. Omurgalı titin I-bandına homologtur ve Ig PEVK alanlarını içerir, birçok tekrar ekleme için sıcak bir hedeftir. Ayrıca Titin homologu duyulmaktadır Ilm-1 de, C. elegans . Bir kinaz alanına, bazı Ig/Fn3 tekrarlarına ve benzer şekilde elastik olan PEVT tekrarlarına sahiptir.
İşlev
Titin, bol miktarda çizgili kas proteinidir. Titin'in başlıca işlevleri, kalın filamenti stabilize etmek, ince filamentler arasında ortalamak, sarkomerin aşırı gerilmesini önlemek ve gerildikten sonra sarkomeri bir yay gibi geri tepmektir. Bir N-terminal Z-disk bölgesi ve bir C-terminal M-çizgisi bölgesi , sırasıyla sarkomerin Z-çizgisine ve M-çizgisine bağlanır , böylece tek bir titin molekülü, bir sarkomerin uzunluğunun yarısını kaplar. Titin ayrıca kasla ilişkili proteinler için bağlanma bölgeleri içerir, bu nedenle kas hücrelerinde kasılma makinelerinin montajı için bir yapışma şablonu görevi görür. Ayrıca kromozomlar için yapısal bir protein olarak tanımlanmıştır . Titin'in I-bandı, M-çizgisi ve Z-disk bölgelerinde önemli değişkenlik mevcuttur. I-bandı bölgesindeki değişkenlik, farklı titin izoformlarının elastikiyetindeki farklılıklara ve dolayısıyla farklı kas tiplerinin elastikiyetindeki farklılıklara katkıda bulunur. Tanımlanan birçok titin varyantından beşi, mevcut eksiksiz transkript bilgileriyle açıklanmıştır.
TTN'de baskın mutasyon fıtıklara yatkınlığa neden olur .
Titin, aşağıdakiler dahil birçok sarkomerik protein ile etkileşime girer :
- Z çizgisi bölgesi: teletonin ve alfa-aktinin
- I bant bölgesi: kalpain-3 ve obscurin
- M hattı bölgesi: miyozin bağlayıcı protein C , kalmodulin 1 , CAPN3 ve MURF1
Klinik anlamı
Bu genin olağandışı uzun dizisi içindeki herhangi bir yerde meydana gelen mutasyonlar , erken durdurma kodonlarına veya diğer kusurlara neden olabilir . Titin mutasyonları, erken solunum yetmezliği olan kalıtsal miyopati , ölümcül kardiyomiyopati ile erken başlangıçlı miyopati , kalp hastalığı olan çekirdek miyopati, merkez nükleer miyopati , tip 2J ekstremite kuşak kas distrofisi , ailesel dilate kardiyomiyopati 9, hipertrofik kardiyomiyopati ve tibial kas distrofisi ile ilişkilidir . Daha fazla araştırma ayrıca, herhangi bir distrofi veya miyopatinin genetik olarak bağlantılı hiçbir formunun , TTN genindeki bir mutasyonun neden olmasının güvenli bir şekilde dışlanamayacağını da göstermektedir . Dilate kardiyomiyopati hastalarında kesik mutasyonlar en yaygın olarak A bölgesinde bulunur; yukarı akış I bölgesindeki kesmelerin A bölgesinin translasyonunu tamamen engellemesi beklenebilirse de, alternatif ekleme , erken durdurma kodonuyla karşılaşmayan ve etkisini iyileştiren bazı transkriptler oluşturur. RBM20 ve SLM2 ( KHDRBS3 ) gibi mRNA birleştirme faktörlerinin , kardiyomiyopatilere bağlı kalp yetmezliği gelişimine katkıda bulunan titin mRNA'nın alternatif mRNA eklenmesine aracılık ettiği gösterilmiştir .
Titine karşı otoantikorlar, otoimmün hastalığı Myastenia gravis olan hastalarda üretilir .
Etkileşimler
Titin'in aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
dilsel önemi
Titin adı, Yunan Titan'dan (dev bir tanrı, büyük boyuttaki herhangi bir şey) türetilmiştir .
Bilinen en büyük protein olan titin ayrıca bir proteinin en uzun IUPAC adına sahiptir. Tam kimyasal adı başlar titin insan kanonik formunun metionil ... ve biter ... izolösin , 189.819 harfleri içeren ve bazen olduğu belirtiliyor uzun İngilizce dilinde sözcük veya herhangi bir dilin . Bununla birlikte, sözlükbilimciler , kimyasal bileşiklerin jenerik isimlerini İngilizce kelimelerden ziyade sözlü formüller olarak görürler .
Referanslar
daha fazla okuma
- Tskhovrebova L, Trinick J (Eylül 2003). "Titin: özellikleri ve aile ilişkileri". Doğa İncelemeleri Moleküler Hücre Biyolojisi . 4 (9): 679-89. doi : 10.1038/nrm1198 . PMID 14506471 . S2CID 12293932 .
- Kinbara K, Sorimachi H, Ishiura S, Suzuki K (Ağustos 1998). "İskelet kasına özgü kalpain, p49: yapı ve fizyolojik işlev". Biyokimyasal Farmakoloji . 56 (4): 415–20. doi : 10.1016/S0006-2952(98)00095-1 . PMID 9763216 .
- Kolmerer B, Witt CC, Freiburg A, Millevoi S, Stier G, Sorimachi H, Pelin K, Carrier L, Schwartz K, Labeit D, Gregorio CC, Linke WA, Labeit S (1999). "Titin cDNA dizisi ve kısmi genomik diziler: titin filament sisteminin moleküler genetiği, hücre biyolojisi ve fizyolojisine bakış". Fizyoloji, Biyokimya ve Farmakoloji İncelemeleri . 138 : 19-55. doi : 10.1007/BF02346659 . PMID 10396137 .
- Trinick J, Tskhovrebova L (Ekim 1999). "Titin: moleküler kontrol manyağı". Hücre Biyolojisindeki Eğilimler . 9 (10): 377-80. doi : 10.1016/S0962-8924(99)01641-4 . PMID 10481174 .
- Sorimachi H, Ono Y, Suzuki K (2000). "İskelet kasına özgü kalpain, p94 ve connectin/titin: fizyolojik işlevleri ve uzuv-kuşak kas distrofisi tip 2A ile ilişkisi". Hücrenin Elastik Filamentleri . Deneysel Tıp ve Biyolojideki Gelişmeler . 481 . s. 383–95, tartışma 395–7. doi : 10.1007/978-1-4615-4267-4_23 . ISBN'si 978-1-4613-6916-5. PMID 10987085 .
- Tskhovrebova L, Trinick J (Şubat 2002). "Omurgalı çizgili kasta titinin rolü" . Londra Kraliyet Cemiyeti'nin Felsefi İşlemleri. B Serisi, Biyolojik Bilimler . 357 (1418): 199-206. doi : 10.1098/rstb.2001.1028 . PMC 1692937 . PMID 11911777 .
- Sela BA (Temmuz 2002). "[Titin: vücuttaki en büyük proteinin bazı yönleri]". Harefuah . 141 (7): 631–5, 665. PMID 12187564 .
- Tskhovrebova L, Trinick J (Kasım 2004). "Titin immünoglobulin ve fibronektin-3 alanlarının özellikleri" . Biyolojik Kimya Dergisi . 279 (45): 46351-4. doi : 10.1074/jbc.R400023200 . PMID 15322090 .
- Wu Y, Labeit S, Lewinter MM, Granzier H (Aralık 2002). "Titin: DCM'de miyokardiyal sertliği modüle eden bir endosarkomerik protein". Kalp Yetmezliği Dergisi . 8 (6 Ek): S276–86. doi : 10.1054/jcaf.2002.129278 . PMID 12555133 .
Dış bağlantılar
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW girişinde Ailesel Hipertrofik Kardiyomiyopatiye Genel Bakış
- Udd Distal Miyopati, Tibial Müsküler Distrofi, Udd Miyopati üzerine GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- Salih Miyopati veya Ölümcül Kardiyomiyopati ile Erken Başlangıçlı Miyopati üzerine GeneReviews/NIH/NCBI/UW girişi
- titin'in InterPro etki alanı organizasyonu
Bu makale , kamuya açık olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .