Başak-dalga - Spike-and-wave
Spike-and-wave , tipik olarak epileptik nöbetler sırasında gözlenen elektroensefalogramın (EEG) bir modelidir . Bir diken-dalga deşarjı, özellikle absans epilepsisi sırasında görülen , 'petit mal' epilepsi olarak da bilinen düzenli, simetrik, genelleştirilmiş bir EEG modelidir . Bu modellerin altında yatan temel mekanizmalar karmaşıktır ve serebral korteksin , talamokortikal ağın ve içsel nöronal mekanizmaların bir kısmını içerir .
İlk diken-dalga paterni yirminci yüzyılın başlarında Hans Berger tarafından kaydedildi . Modelin birçok yönü hala araştırılmakta ve keşfedilmektedir ve hala birçok yönü belirsizdir. Ani dalga paterni en yaygın olarak yokluk epilepsisinde araştırılır, ancak Lennox-Gastaut sendromu (LGS) ve Ohtahara sendromu gibi birkaç epilepside yaygındır . Antiepileptik ilaçlar (AED'ler) genellikle epileptik nöbetleri tedavi etmek için reçete edilir ve daha az yan etki ile yenileri keşfedilmektedir. Bugün, araştırmaların çoğu, genelleştirilmiş iki taraflı diken-dalga deşarjının kökenine odaklanmıştır. Bir öneri, bir talamokortikal (TC) döngüsünün, başlama ani ve dalga salınımlarında yer aldığını öne sürüyor. Birkaç teori olmasına rağmen, hayvan modellerinin kullanımı, insanlarda diken-dalga deşarjı hakkında yeni bilgiler sağlamıştır.
Tarih
Absans nöbetlerle birlikte jeneralize epilepsinin tarihi on sekizinci yüzyıla tarihlenir, ancak elektroensefalogramın (EEG) mucidi Hans Berger , 1920'lerde absans nöbetin ilk EEG'sini kaydetti ve bu da genel spike- ve dalga elektrofizyolojisi. Bir insan EEG'sinin ilk kaydı 1924'te bir galvanometre kullanılarak yapıldı, ancak sonuçları çok kabaydı ve küçük, tanımsız salınımlar gösterdi. Tekniğini geliştirmeye ve beyin arızası veya bozukluğu olan ve olmayan birçok kişinin EEG'sini biriktirdiği galvanometreye duyarlılığı artırmaya devam etti. Test edilenler arasında epilepsi, demans ve beyin tümörleri olan hastalar vardı. Hans Berger bulgularını 1933'te yayınladı, ancak sonuçları epileptik nöbet sırasında görülen genel EEG paterninin kesin bir karakterizasyonunu vermedi. 1935'te FA Gibbs, H. Davis ve WG Lennox, bir petit mal epileptik nöbet sırasında EEG'nin ani ve dalga paternlerinin net bir tanımını yaptı. 1964'te DA Pollen tarafından gerçekleştirilen hücre içi bir kayıt, fenomenin "spike" yönünün nöronal ateşleme ile ve "dalga" yönünün hiperpolarizasyon ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.
patofizyoloji
Bir absans nöbeti sırasında görülen diken-dalga paterni , talamokortikal ağ boyunca neokorteksten ( serebral korteksin bir parçası ) talamusa kadar uzanan nöronların iki taraflı senkronize ateşlenmesinin sonucudur . Spike-and-wave kompleksinin EEG “spike”si, paroksismal depolarizan kayma (PDS) olarak da adlandırılan nöronal membran potansiyelinin depolarizasyonuna karşılık gelir . PDS mekanizmasının arkasındaki ilk anlayış , voltaj kapılı kanalların aktivasyonunu tetikleyerek nöronlardaki aksiyon potansiyellerini ileten sinaptik inhibisyonun yokluğunda çok büyük bir EPSP'nin ( uyarıcı postsinaptik potansiyel ) neden olduğuydu. Voltaj-geçişli sodyum kanallarını oluşturur, hücrenin içine geçici sodyum akımına neden aksiyon potansiyeli . Voltaj geçitli kalsiyum kanalı aynı zamanda hücre depolarizasyonu üzerinde bir etkisi vardır, ancak bu etki, sodyum kanalları ile karşılaştırıldığında minimaldir. Bununla birlikte, artan hücre içi kalsiyum konsantrasyonu, kalsiyum ile aktive olan potasyum kanallarının daha fazla aktivasyonuna yol açar . Kalsiyumla aktive olan bu potasyum kanalları, voltaj kapılı potasyum kanalları ile birlikte , zarın repolarizasyonuna ve hiperpolarizasyonuna katkıda bulunur. Bir epileptik nöbette, bir repolarizasyon ve hiperpolarizasyon fazının izlediği bir dizi aksiyon potansiyeline neden olan sürekli bir depolarizasyon dönemleri vardır. Aksiyon potansiyelleri dizisi “spike” fazını, repolarizasyon ve hiperpolarizasyon ise “dalga” fazını oluşturur.
Büyük bir EPSP oluşumuna dair kanıtlar olmasına rağmen, birçok çalışma, bu tip paroksismal depolarizan kaymaların oluşumu sırasında sinaptik inhibisyonun işlevsel kaldığını göstermiştir. Ayrıca, inhibitör aktivitedeki bir azalmanın neokortikal çıralamayı etkilemediği gösterilmiştir. Bu nedenle, IPSP'lerin ( inhibitör postsinaptik potansiyeller ) azalması veya yokluğu nedeniyle dev bir EPSP'nin spike-and-wave aktivitesinin neden olduğu teorisi, epileptik aktivite için genel bir mekanizma olarak kabul edilmez. Birçok çalışma, bu epileptik ataklar sırasında inhibitör postsinaptik sinyallemenin arttığını göstermiştir. Postsinaptik GABA A reseptörlerinin aktivasyonu, epileptik olmayan durumlarda bir IPSP'ye yol açacak olan hücre içi klorür konsantrasyonunda bir artışa yol açar. Bununla birlikte, nöbetle ilişkili depolarizan kaymalarda, postsinaptik GABA A reseptörlerinin önemli bir aktivasyonu vardır , bu da hücre içi klorür konsantrasyonunun daha da yüksek konsantrasyonuna yol açar. İyon konsantrasyonu gradyanındaki bu değişiklik, GABA A inhibitör akımının ters potansiyeli aşmasına neden olarak klorür iyonlarının dışarı akışına yol açar. Bu, IPSP'lerin genliğinin azalmasına ve hatta ters polaritesine yol açar.
Talamokortikal ağdaki metabotropik glutamat reseptörlerinin ( mGluR'ler ), yokluk epilepsisi ile ilişkili diken ve dalga deşarjlarının (SWD'ler) oluşumunda bir miktar rol sergiledikleri de gösterilmiştir. mGlu reseptörlerinin farklı alt tipleri, uyarıcı veya engelleyici sinaptik aktarım üzerinde modülatör bir role sahiptir. Epileptik nöbetlerle ilgili olarak birçok mGlu reseptörünün işlevi için çelişkili hipotezler vardır, ancak mGlu4 reseptörünün rolü, hayvan modellerinde gösterildiği gibi, SWD'lerin oluşumunda tartışmasızdır. Bir çalışmada, mGlu4 reseptörlerine sahip olmayan nakavt fareler, talamokortikal ağda glutamat ve GABA salınımında bir bozulma gösterdi ve düşük dozlarda pentilentetrazolün neden olduğu absans nöbetlerine dirençliydi . Başka bir çalışma , normal farelerin nRT'sine ( talamik retiküler çekirdek ) bir mGlu4 reseptör antagonistinin iki taraflı enjeksiyonunun pentilentetrazolün neden olduğu nöbetlere karşı korunduğunu gösterdi. Ayrıca, WAG/Rij sıçanları, normal sıçanlardan oluşan bir kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, nRT'de mGlu4 reseptörlerinin ekspresyonunun arttığını gösterir. Bu çalışmalar, mGlu4 reseptörlerinin ekspresyonundaki ve/veya aktivitesindeki bir artışın, absans nöbetlerinde görülen diken-dalga deşarjları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. mGlur4 reseptörleri ve SWD'ler arasındaki bu bağlantı , absans epilepsi tedavisi için potansiyel yeni bir ilaç olarak seçici bir mGlu4 reseptör antagonistinin (bu reseptörleri bloke edecek) araştırılmasına yol açmıştır .
başlatma faktörleri
Ani dalga deşarjlarını incelemek için kediler gibi hayvan modellerinin kullanımı, insanlarda epilepsiyi incelemek için faydalı veriler sağlamıştır. Bir kedide nöbet oluşturmanın bir yöntemi, beynin kortikal bölgesine penisilin enjekte etmektir. Kedi jeneralize penisilin epilepsisinde (FGPE) görülen diken-dalga deşarjları, insan absans nöbetinin diken-dalga deşarjlarına çok benzer. Sıçanların kullanımı, başak ve dalga fenomenini incelemek için yaygın bir yöntem olmuştur. Strasbourg'dan Genetik Yokluk Epilepsi Sıçanları (GAERS) ve Rijswijk'ten (WAG/Rij) kendi içinde yetiştirilmiş Wistar Albino Glaxo sıçanları, çalışmalarda kullanılan iki ana sıçan suşudur. Bu iki türden sıçanlar, bir EEG'de görülen tipik diken-dalga aktivitesinden oluşan, kendiliğinden meydana gelen yokluk nöbetleri gösterir. Sıçan genetik modelleri, absans nöbetlerinin ifadesinin hem talamik hem de kortikal ağları içerdiğini gösteren veriler vermiştir. Her iki modelde de elektrofizyolojik veriler, somatosensoriyel kortekste ani ve dalgaların başlatıldığını ve daha sonra motor korteks ve talamik çekirdeklere hızla yayıldığını gösterdi. İn vivo hücre içi kayıtlar kullanılarak, GAERS'de somatosensoriyel korteksin 5/6 tabakasındaki nöronlarda başak ve dalganın başlatıldığı bulundu. Bu nöronlar, bir zar depolarizasyonu ile ilişkili belirgin bir hiperaktivite gösterirler. Epileptik deşarj sırasında uzak kortikal hücrelerin ateşlenmesine öncülük etmeleri önerilir.
Sıçanlarda test edilen bir başka olası başlatma modeli, talamokortikal (TC) döngünün, belirli koşullar altında diken ve dalga salınımlarının başlatılmasında rol oynadığını öne sürdü. Bu çalışmada, epileptik ve epileptik olmayan sıçanların röle ve retiküler talamik nöronları ikili hücre dışı olarak kaydedildi ve yan yana etiketlendi. Her iki sıçan türünde de orta salınımların (5-9 Hz), röle ve retiküler nöronlarda senkronize olmayan bir düzende rastgele meydana geldiği kaydedildi. Bununla birlikte, orta salınımlar senkronize hale geldiğinde epileptik sıçanlarda spontan diken-dalga deşarjları gözlendi ve bu ikisinin bir bağımlılığı olduğunu düşündürdü. Bununla birlikte, orta menzilli salınımlar yalnızca kendiliğinden ani ve dalgalı deşarjlara dönüştüğünden, genetik faktörlerin de senkronize salınımların başlamasına katkıda bulunduğu görülmektedir. Bu genetik faktörler, retiküler hücrelerde aksiyon potansiyeli eşiğini azaltarak, onları daha uyarılabilir hale getirerek ve senkronize ateşlemeyi başlatmayı potansiyel olarak daha kolay hale getirerek ani dalga salınımlarına katkıda bulunabilir. Başka bir çalışma, bu orta salınımların ani ve dalgalı deşarjlara yol açtığını göstermiştir. Primer ve sekonder kortikal bölgelerin yanı sıra bitişik insular korteksin aktivitesi , bir EEG kullanılarak ve elektrik stimülasyonu ile uygulandığı yerde kaydedildi. Buradaki bulgular, sivri ve dalgalı deşarjın başlamasını, bu kortikal bölgelerde de 5-9 Hz salınımların izlediğini gösterdi.
Genetik/gelişimsel faktörler
Uzatıcı Protein Kompleksi 4 ( ELP4 ), aktin hücre iskeletini , hücre hareketliliğini ve nöronların göçünü düzenlediği bilinen genlerin transkripsiyonunda anahtar bir bileşen olarak tanımlanmıştır . ELP4 üzerine yapılan araştırmalar , geni bir centrotemporal keskin sivri fenotipe bağladı . ELP4 geninin kodlanmayan bölgesindeki bir mutasyonun , özellikle kortikal bölgenin gelişim evreleri sırasında, uzama aracılı gen etkileşimine müdahale edebileceğine dair hipotezler yapılmıştır. Bu mutasyon, diğer nörogelişimsel bozuklukların yanı sıra ani dalga deşarjlarına yatkınlıktan sorumlu olabilir.
Başka bir çalışma, glukozun, nedenselliğe dahil olan genetik bir faktör olduğu bilinen insan GABA(A) γ2(R43Q) mutasyonunun bir knock-in'ini içeren farelerde ani ve dalga oluşumuyla da ilgili olabileceğini ortaya koydu. yokluk epilepsisi. Bu yokluk nöbeti eğilimli farelere, kan glikoz seviyelerini %40 düşürmek için insülin enjekte edildi . Kan şekerindeki bu azalma, başak ve dalga aktivitesinin oluşumunu iki katına çıkardı. İnsülin etkisine benzer şekilde, kan şekeri seviyelerinin %35 oranında düştüğü gece açlığı da bu iki katın meydana geldiğini gösterdi. Bu model, düşük glikoz seviyelerinin yokluk nöbetleri için potansiyel bir tetikleyici olabileceği ve insanlar için çevresel bir risk faktörü olabileceği sonucuna varıyor.
Epilepside diken-dalga
yokluk epilepsisi
İki saniye veya daha uzun süren jeneralize diken-dalga deşarjlarının patlamaları, absans nöbeti olarak kabul edilir . Absans nöbetler tipik ve atipik olmak üzere iki tipe ayrılabilen jeneralize epileptik nöbetlerdir. Tipik ve atipik absans nöbetleri, iki farklı türde diken-dalga paterni sergiler. Tipik absans nöbetleri, 2.5 Hz veya daha yüksek deşarjlı bir EEG'de genelleştirilmiş ani ve dalga paternleri ile tanımlanır. Talamokortikal devredeki deşarjların senkronizasyonunda bir artış ile karakterize edilebilirler. Ayrıca nöbetin akut başlangıcı ve sona ermesi ile de karakterize edilebilirler. Atipik devamsızlık nöbetleri, birden fazla nöbet tipinden muzdarip şiddetli epilepsili çocuklarda daha yüksek bir sıklığa sahiptir. Burada görülen başak-dalga modeli, genelleştirilmiş modelden daha düzensiz ve aynı zamanda daha yavaş görünüyor. Bu düzensiz patern, talamokortikal devrelerin senkronize olmayan deşarjlarından kaynaklanmaktadır. Bu atipik absans nöbetlerinde başlangıç ve bitiş, tipik absans nöbetlerinden daha az akut görünmektedir.
Lennox-Gastaut sendromu
Epileptik ensefalopatiler, tutarlı epileptik aktivite nedeniyle duyusal, bilişsel ve motor fonksiyonların bozulmasına neden olan bir grup durumdur. Lennox-Gastaut sendromu (LGS), jeneralize nöbetler ve uyanıkken yavaş diken dalga aktivitesi ile karakterize bir çocukluk çağı epileptik ensefalopatisidir. LGS, EEG'de atonik yokluklar, tonik nöbetler, bilişsel bozulma ve yavaş diken dalga aktivitesinin bir kombinasyonudur. Bu sendrom genellikle fokal, multifokal veya yaygın beyin hasarından kaynaklanır ve semptomatik ve kriptojenik tiplere ayrılabilir. Yüksek frekanslı sivri dalga aktivitesi ile bilişsel bozulma, jeneralize nöbetleri olan 2-9 yaş arasındaki çoğu hastayı etkiler. LGS başlangıç yaşı 1 ile 10, semptomatik vakalar için 2 ile 6 ve kriptojenik vakalar için 5 ile 8 yıldır. Bölümler, genellikle benzodiazepinleri içeren tedavi modifikasyonları veya yaşam koşullarındaki değişiklikler tarafından tetiklenebilir.
Ohtahara sendromu
Supresyon patlamalı (SB) erken infantil epileptik ensefalopati (EIEE) olarak da bilinen Ohtahara sendromu (OS), çocuklarda en şiddetli ve en erken gelişen epileptik ensefalopatidir. Bu sendrom, bir EEG'de yüksek voltaj patlamaları ve neredeyse düz bastırma fazları ile değişen çok odaklı sivri uçlarla karıştırılmış yavaş dalgalarla karakterize edilir. SB, 3 ayda kademeli olarak azalmaya başlayacak ve 6 ayda kaybolacaktır. OS, yaşla birlikte West sendromuna veya LGS'ye geçecektir. Tonik spazmlar OS'de gözlenen ana nöbetlerdir. LGS'den farklı olarak, ani dalga modeli hem uyanık hem de uyku halindeyken tutarlıdır. OS belirtileri şunları içerir:
- Genetik kusurlar
- mitokondriyal hastalık
- Mitokondriyal solunum zinciri kusurları
- Doğuştan metabolizma hataları
- glisin ensefalopatisi
- kortikal malformasyonlar
- serebral asimetri
- Arka fossa anomalileri
- Memeli cisimlerin agenezi
- Sık minör jeneralize nöbetler
- Şiddetli ve sürekli epileptik EEG anormalliği
- Şiddetli psikomotor prognoz
Uyku sırasında diken-dalga paterni
Yaşa bağlı epilepsinin nadir bir formu olan sürekli diken-dalga sendromunda (CSWS), üç ila yedi yaş arasındaki çocuklar yavaş uyku sırasında sürekli diken-dalga deşarjları sergiler. Bu bozukluk, tüm çocuk epilepsi vakalarının %0.2-0.5'inde bulunur. Bu bozukluğun deşarjları nadiren absans nöbetleriyle sonuçlanır, ancak CSWS'de motor bozukluk ve nörofizyolojik gerileme bulunmuştur. Spike-and-wave aktivitesi, hızlı olmayan göz hareketi uykusunun yaklaşık %85'ini kaplar . Uyku sırasındaki bu sürekli örüntü, ani dalga aktivitesinin diğer yönleri gibi, tam olarak anlaşılmamıştır. Bununla birlikte, salınan uyku düzenlerinde yer alan kortikotalamik nöronal ağın patolojik bir deşarj kaynağı olarak işlev görmeye başlayabileceği varsayılmaktadır.
Klinik anlamı
Çocuklarda provoke edilmemiş soliter nöbet sonrası tekrarlama yaklaşık %50'dir, bu nedenle anti-epileptik ilaçların (AED'ler) kullanımı çok yaygındır. AED'ler, nöbetlerin başlangıcında ani ve dalgalı deşarjlarla ilişkili aşırı ateşlemeyi yavaşlatmayı amaçlar. Ciddi advers ilaç reaksiyonlarına neden olabilirler, bu nedenle doktorların her ilacın güvenliği ve kabul edilebilirliği konusunda bilgi sahibi olmaları gerekir. Bu olumsuz etkiler önemli bir sakatlık, morbidite ve mortalite kaynağıdır. Ciddi kutanöz, hematolojik ve hepatik olaylar gibi bazı yan etkiler genellikle çocuklarda geri çekilmeyi gerektirir ve sağlık hizmetleri maliyetlerine ağır bir yük getirir.
Bromür , 150 yıl önce ilk anti-epileptik ilaç olarak tanıtıldı. Yukarıda bahsedilen yan etkilerden dolayı bromür şu anda AED olarak kullanılmamaktadır. Tedavinin erken kesilmesi çok sık meydana geliyordu ve sonunda birkaç hasta üzerinde olumsuz etkilerle sonuçlandı. Mevcut tedavi seçenekleri arasında fenitoin , valproik asit , etosuksimid ve yeni anti-epileptik ilaçlar yer almaktadır. Son 20 yılda, olumlu sonuçları olan 15 yeni anti-epileptik ilaç halka tanıtıldı. Bu yeni AED'ler, AED tedavisinde maliyet-fayda dengesini iyileştirmeyi, tolere edilebilirlik profillerini iyileştirmeyi ve ilaç etkileşimi potansiyelini azaltmayı amaçlıyor. Bu büyük ilerlemelere rağmen, özellikle daha eski AED'lerden olumsuz etkilenmiş bireylerin özel tedavileriyle ilgili olarak, her zaman iyileştirmeye yer vardır.